文|峰瑞資本
萬物生而有靈，生命的復雜與奧妙常常超乎我們的想象。生物中一些看似微小的異常與變化，或許就能被人們延展出一門枝葉繁茂的前沿學科。下面這幾個生活中的現(xiàn)象，也許會引起你的興趣：
三花貓攜帶黃色和黑色的毛色基因。根據(jù)中心法則，雌貓的兩條X染色體分別攜帶黃色和黑色基因時，毛發(fā)應該呈現(xiàn)黑色和黃色的混合色，即棕色。為什么最終三花貓是黃黑相間，而不是棕色？
在蜂群中，工蜂和蜂王都是由雌性幼蜂發(fā)育而來。但蜂王只負責產(chǎn)卵繁衍后代，工蜂則只負責勞作。蜂王壽命有幾年，而工蜂只能存活幾個月。究竟是什么“神秘力量”，決定了它們截然不同的發(fā)育結果？
二戰(zhàn)后期，荷蘭人經(jīng)歷了一段“饑餓的冬天”（The Hunger Winter）。饑荒似乎被記錄在了遺傳物質當中。大饑荒時期懷孕的人生下的子女，往往體型更小。難道饑荒對人們的影響會遺傳嗎？
這些問題都可以用一個有些冷門的學科——表觀遺傳學的知識來解釋，我們會在文中逐一展開分析。
提到“遺傳”“基因”，也許多數(shù)人的第一反應，就是雙螺旋結構的DNA長鏈，上面的堿基排列組合，承載著我們生命的“密碼”。但是，在DNA序列之上，還有另外一套機制在發(fā)揮作用。它就像一個信息的篩選器，控制著DNA序列中的哪些部分可以得到表達，哪些部分則會變成沉默的“無效信息”。
在生物醫(yī)藥領域，表觀遺傳學研究有重要意義。它可以幫助我們攻破腫瘤治療的難題，比如延緩腫瘤耐藥性的形成，提升腫瘤對于藥物的敏感性。它還有助于我們研究紅斑狼瘡、阿爾茲海默癥、帕金森癥等由表觀修飾異常引發(fā)的復雜病種，理解它們的致病機制，尋找新的治療藥物。
目前，與基因組學相比，表觀遺傳學的整體發(fā)展還處在早期階段，進展主要集中在學術界，臨床檢測和藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)轉化較少。但是我們相信，隨著技術進步，表觀遺傳學的研究方法將迭代和普及，未來這一領域會有更多科研突破。同時，人類對復雜疑難疾病的治療需求，也將推動生物醫(yī)藥工作者們在相關方向持續(xù)探索。
你將在本文讀到：
- 為什么DNA序列不能完全決定生物的表型特征？
- “同種不同命”，為什么飲食也會影響基因的表達調控？
- 表觀遺傳學如何幫助我們攻克惡性腫瘤、阿爾茲海默等復雜疾病？
- 表觀遺傳學領域，會出現(xiàn)下一個“華大基因”嗎？
- 表觀遺傳學在學術和產(chǎn)業(yè)領域的發(fā)展前景如何？
- 在表觀遺傳學領域，有哪些創(chuàng)業(yè)和投資機會？
01 我們?yōu)槭裁匆P注表觀遺傳學？
提到“表觀遺傳學”，許多人會感到十分陌生。但下面這幾個生活中的現(xiàn)象，也許會引起你的興趣。
第一個現(xiàn)象是三花貓。三花貓都是雌貓，身上有白、黃、黑三種顏色。有意思的是，造成黑色和黃色毛發(fā)的基因，是雌性貓X染色體上均為顯性的等位基因。根據(jù)中心法則，雌貓的兩條X染色體分別攜帶黃色和黑色基因時，毛發(fā)應該呈現(xiàn)黑色和黃色的混合色，即棕色。但我們看到的三花貓卻是黃黑相間，也就是說毛發(fā)選擇性地表達一種顏色。三花貓的特殊毛色是怎么形成的？
圖片來源：Unsplash
第二個現(xiàn)象是蜜蜂。在一個蜂群中，工蜂和蜂王都是雌性，但它們差異非常大。蜂王只負責產(chǎn)卵繁衍后代，而工蜂則喪失生育能力，負責采集食物、修筑蜂巢、哺育幼蟲等蜂群內外的勞作。蜂王壽命有幾年，而工蜂只能存活幾個月。決定雌性蜂幼蟲發(fā)育為工蜂還是蜂王的主要因素在于飲食：雌幼蟲連續(xù)食用蜂王漿，就會發(fā)育成為蜂王；而如果前三天被喂食蜂王漿，之后被喂食蜂蜜和花粉，則會發(fā)育成為工蜂。為什么蜂王漿可以決定幼蜂的發(fā)育“命運”呢？
忙碌的工蜂。圖片來源：Unsplash
上面幾個例子，都可以用表觀遺傳學的知識來解釋。
表觀遺傳學是指基因組之上、之外的調控機制，英文名稱為Epigenetics，其中epi-有“之上，之外”的意思。顧名思義，表觀遺傳學既研究“表觀”的調控規(guī)律，又研究這些調控規(guī)律如何遺傳的。
那么，當下我們?yōu)槭裁搓P注表觀遺傳學？
首先，從人口年齡結構和疾病譜的變化看，我國平均預期壽命已達78歲以上，伴隨人口老齡化，以神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病、糖尿病、腫瘤等為代表的慢性非傳染性疾病已成為影響我國居民健康的主要疾病。這些疾病往往是機體與環(huán)境的交互失調導致。作為研究生命體的基因表達和外部環(huán)境相互作用的學科，表觀遺傳學領域的研究與這一類疾病的致病原理十分契合，可為相關的疾病診療和藥物研發(fā)提供新思路。
其次，從藥物研發(fā)角度，當前研發(fā)者越來越關注療法在病灶部位起效的“選擇性”，也就是使藥物更精準地作用在發(fā)病位置，而不累及其它健康的器官和功能。而表觀遺傳的本質是調控基因的表達，這一特質為提高上述“選擇性”提供了新的方法。
例如，通過干預表觀遺傳靶點，可以增強腫瘤對于治療藥物的敏感性，克服腫瘤耐藥性甚至腫瘤的轉移，展現(xiàn)出藥物聯(lián)用的優(yōu)勢。另外，在基因治療藥物中，表觀遺傳元件的使用可以增強藥物的精準性，使藥物發(fā)揮功能向人體生理靠攏。未來，表觀遺傳研究在精準醫(yī)學方面的價值和潛力將不斷得到挖掘。
第三，表觀遺傳學發(fā)展仍處于早期，潛力可觀。過去幾十年，華人科學家在表觀遺傳領域做出了大量貢獻，如哺乳動物DNA甲基化的建立和去甲基化，多種組蛋白去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)，RNA的表觀遺傳學等等。未來，這一領域仍將不斷取得進展，一系列新的表觀遺傳機制有待發(fā)現(xiàn)，成像和測序工具將向高效、低成本化迭代，臨床端藥物的種類和形式也將不斷創(chuàng)新。/ 02 / 表觀遺傳學——出牌順序不同，結果不同
相較于表觀遺傳，“遺傳”和“中心法則”可能是人們更為熟知的概念。中心法則指的是遺傳信息從DNA流動到RNA再流動到蛋白質。中心法則的存在，使得人們往往認為，基因組DNA序列決定著生物體所有表型。同時，由于DNA序列的穩(wěn)定性，這些表型特征可以穩(wěn)定、多代地遺傳。應用基因編輯等技術，也有可能治療諸如L-鐮刀型紅細胞貧血癥、囊性纖維化這類因為單基因突變導致的遺傳病。
而事實上，一些生物的性質，看似不遵循傳統(tǒng)中心法則。在DNA序列沒有發(fā)生改變、啟動基因表達的生物學元件沒有缺失的情況下，DNA表達的調控發(fā)生了改變，造成個體和個體細胞有著不同的表型。而且，某些差異還可以遺傳至下一代或子細胞。好比玩撲克牌，打牌選手和牌沒有變，如果出牌順序變化了，就會帶來不同的結果。
這些中心法則之外的現(xiàn)象，往往是表觀遺傳學所關注的內容。
表觀遺傳地勢圖形象地解釋了“表觀”的概念。圖中把基因的表達類比為一個鐵球從山坡滾下的過程，不同的調控因素對應不同的山坡，這些山坡的走勢影響了小球落到哪個山谷，也就是如何表達。
在微觀層面，表觀遺傳學研究的中心是染色質，更確切一點，是不依賴DNA序列改變的染色質結構變化。
染色質包含著個體的遺傳信息，由DNA和組蛋白形成。染色質的基本結構單元是核小體，是DNA纏繞兩圈組蛋白形成的圓盤狀結構。人的DNA展開長達2m，而細胞核直徑僅僅6微米，相當于把40km長線放入一個網(wǎng)球。很顯然，從核小體到染色質，中間經(jīng)歷了非常多而有序的折疊步驟。
在不同的層次，染色質結構與DNA表達調控密切相關。染色質的結構一定程度上對基因表達進行了選擇。在染色質折疊緊密的地方，基因表達元件難以靠近，基因表達受限。在折疊程度疏松的地方，基因表達則相對活躍。
03 三花貓、蜜蜂……解密表觀遺傳的微觀調控機制
在微觀尺度，主要有三個因素來調控染色質結構，從而改變基因表達。它們分別是，DNA甲基化修飾、組蛋白修飾以及非編碼RNA。這是表觀遺傳影響個體表型最為重要的三種機制。三者共同決定染色質的結構，進而影響基因的表達。
DNA甲基化修飾
DNA甲基化（DNA Methylation）修飾，是目前被人們研究得較為充分的表觀遺傳機制。
DNA甲基化是指，在DNA甲基轉移酶作用下，DNA上的特定C堿基（胞嘧啶）的5’位置連接上-CH3（甲基）基團的過程，在哺乳動物體內主要出現(xiàn)在胞嘧啶-鳥嘌呤（CpG）二核苷酸位置上。甲基化通過一個簡單的化學標記，提供特定的分子形態(tài)信息，和空間上的位置障礙，通常能夠阻止轉錄因子結合，抑制基因的表達。
在蜜蜂發(fā)育的例子中，飲食不同造成的DNA甲基化修飾差異，可能是造成雌性幼蟲發(fā)育結果不同的重要因素。實驗觀測到，工蜂與蜂王有超過550個基因呈現(xiàn)不同的甲基化狀態(tài)。蜂王漿能降低雌性幼蟲的甲基化水平，促進幼蟲發(fā)育出完整的卵巢組織，最終成為蜂王。相比之下，幼蟲在后期食用蜂蜜，甲基化水平維持在較高程度，最終發(fā)育成為工蜂。有趣的是，當人為操作，降低雌性幼蟲DNA甲基化水平，也會促進蜂王樣的表型。
人有兩套染色體組，分別來自于父親和母親，根據(jù)孟德爾遺傳定律，父源和母源基因的表達，共同決定著子女的性狀。然而事實上，人體內存在一類特別的基因，也就是印記基因，它只選擇性表達父本或母本來源的等位基因。其結果是，這類基因對應的性狀只由單親一方?jīng)Q定。
造成這種表達差異的因素，在于父源和母源印記基因調控區(qū)域的甲基化狀態(tài)不同，改變了基因表達。因而，父母只有一方會影響子代的性狀。由此，人們可以通過印記基因在染色體的表達情況，推斷染色體來自于父方或母方。印記基因目前也被應用于血緣分析和刑偵分析中。
胰島素樣生長因子Igf2是目前被研究得最為徹底的印記基因之一，為我們在上文提及的荷蘭大饑荒災民的子代發(fā)育不良問題，提供了一個解釋。
Igf2是一個父系表達的印記基因。如下圖所示，在正常的人體生理狀況下，母本Igf2的印記基因調控區(qū)（ICR）沒有被甲基化，調控蛋白（CTCF）能夠結合ICR區(qū)域，從而阻擋下游增強子接近Igf2基因，Igf2基因無法表達。相反，父本的調控區(qū)被甲基化，甲基的空間阻礙使得調控蛋白無法結合ICR區(qū)域。因而，下游增強子可以接近Igf2基因，并啟動促進生長發(fā)育必要的生長因子的表達。簡單來說，Igf2的父本印記基因表達，而母本印記基因不表達。
2008年，學者研究對比了大饑荒階段生育的子女，與他們兄弟姐妹的Igf2調控區(qū)甲基化水平。結果顯示，大饑荒階段生育的子女的甲基化水平，顯著低于未經(jīng)歷大饑荒的兄弟姐妹。
可以推斷，這些子女們的父親，在大饑荒時期，食物中缺少甲硫氨酸等DNA甲基化的重要甲基來源，精子中Igf2調控區(qū)甲基化不足。在大饑荒時期生育子女時，父親將這一低甲基化狀態(tài)遺傳給了子女。進而，低甲基化狀態(tài)在子女體內穩(wěn)定復制和存在。
子女印記基因調控區(qū)甲基化不足，造成生長因子表達不足，表現(xiàn)為身材矮小（減少能量攝入）、容易發(fā)胖（儲存更多能量），似乎是在“適應”父輩面臨的饑餓環(huán)境。這也反映出表觀遺傳的一個重要功能，那就是增加子代的適應能力，雖然這種能力可能是相鄰兩代間的。
組蛋白修飾
組蛋白修飾（histone modificaiton），指的是組蛋白尾鏈上的側鏈基團（如氨基）發(fā)生翻譯后修飾，主要包括甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化等。
組蛋白和DNA之間可被理解為依靠靜電吸附連接在一起。組蛋白修飾通過調節(jié)組蛋白電荷、削弱核小體與外在蛋白相互作用、招募蛋白形成復合物等方式，在其尾部發(fā)生修飾，影響染色體的三維結構，調控基因表達。
事實上，這些修飾功能除了調控轉錄，也在DNA復制和修復、維持基因穩(wěn)定性中扮演重要角色。同時參與表觀遺傳和DNA修復過程，使得相關的酶一度成為腫瘤藥研發(fā)的熱門靶點。我們會在下文繼續(xù)講述在理解腫瘤疾病的過程中，表觀遺傳調控扮演著什么樣的重要角色。
非編碼RNA與染色質相互作用
非編碼RNA是一類不具有編碼功能性蛋白或多肽能力的RNA，在DNA和mRNA兩個層次，具有調控基因表達的效果。
與DNA甲基化修飾和組蛋白修飾相比，非編碼RNA種類很多，但由于堿基互補配對，使之能識別特定的DNA序列，使得非編碼RNA能夠進行特異性的調控。同時，不同于DNA甲基化和組蛋白修飾一般針對一個或少數(shù)基因位點，非編碼RNA不僅能對單個基因進行活性調節(jié)，也可以對整個染色體活性進行調節(jié)。目前，我們對非編碼RNA的研究程度，尚不及DNA甲基化和組蛋白修飾。
非編碼RNA一般分為三類：管家非編碼RNA，如組裝蛋白質中負責搬運氨基酸的tRNA；小RNA，如環(huán)狀RNA、miRNA等；以及研究相對較少的長非編碼RNA。
三花貓的毛色就是由一段名為Xist的長非編碼RNA調控造成，Xist也是人類發(fā)現(xiàn)的第二個長非編碼RNA。這條RNA在女性體內，能通過結合在一條染色體上，反復纏繞，誘導一條X染色體的大部分基因發(fā)生轉錄沉默。這一現(xiàn)象的生理意義在于，男性只含有1條X染色體，而女性含有2條。失活其中一條造成基因轉錄沉默，能夠達到兩性之間基因表達劑量平衡。
為什么有的三花貓毛發(fā)表達黑色基因，有的表達黃色，而非黑黃混在一起的棕色？因為兩條分別編碼黑色和黃色基因的X染色體，有一條染色體失活。這種失活是隨機的。而三花貓的黑色和黃色毛發(fā)看起來是一簇一簇的，這可能是由于X染色體失活發(fā)生在發(fā)育早期，并且這種失活狀態(tài)可以穩(wěn)定遺傳。因而，分裂后的細胞仍然維持同一個毛發(fā)顏色的表型。
04 表觀遺傳學的發(fā)展脈絡
1942年，生物學家Waddington提出“表觀遺傳學”的概念。之后，表觀遺傳學在關鍵物種和機制、測序和成像技術、分子調控工具、臨床檢測與藥物研發(fā)應用等細分方向不斷取得進展，經(jīng)歷了從觀測、測量，到操控與制造的發(fā)展過程。
20世紀末-21世紀初，表觀遺傳修飾關鍵物種（如DNA和組蛋白甲基化酶）和機制（如長非編碼RNA造成染色體失活）逐漸清晰。人們逐漸關注這些物種和機制在染色質上的作用結果。研究復雜染色質結構、序列、位置的測序和成像技術加速發(fā)展。
這些“測量端”的進步，為表觀遺傳學積累了大量數(shù)據(jù)。一方面率先轉化為臨床應用，出現(xiàn)了包括熒光原位雜交基因檢測、腫瘤基因DNA甲基化檢測等臨床診斷產(chǎn)品，以及組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如西達本胺）等治療藥物。
另一方面，測量端的進步也推動了表觀遺傳修飾（DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA與染色質相互作用）與細胞表型之間因果關系的研究。比如，在分子水平，Crispr技術成為精確進行表觀遺傳修飾的有效“操控”工具之一。這些分子調控工具積累的研究數(shù)據(jù)，有望推動新一代表觀遺傳學藥物和臨床檢測技術的出現(xiàn)。
總體而言，表觀遺傳學的發(fā)展有兩大基礎。在需求端，人們對于復雜發(fā)育調控規(guī)律的探索，對于腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫疾病等復雜病種有強烈的診療訴求。在技術端，關鍵物種解析、高通量測序、高分辨影像學、分子工具等不斷進展。未來，需求端與技術端將繼續(xù)推動表觀遺傳學的發(fā)展。
05 如何研究表觀遺傳學？
我們在上文提到，DNA修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA三種主要的分子調控機制，從微觀層面影響表觀遺傳。那么，在中觀層面，人們主要通過染色質及其核小體單元，對表觀遺傳進行觀測和操縱。
在表觀遺傳學領域，研究方法是目前還在不斷迭代的熱點領域。表觀遺傳學以染色質為研究對象，解析染色質的方法主要分為兩類，一是以顯微鏡為基礎，直接觀察染色質的空間結構，二是結合高通量測序，直接或間接確定染色質的序列、修飾和形態(tài)。
近十年來，在經(jīng)典方法基礎上，發(fā)展了一系列測序手段和顯微觀測手段，推動了研究的進步。在科研端，呈現(xiàn)三大發(fā)展趨勢，一是開發(fā)更好的分子工具，從原理上提高精確度；二是向單細胞/少細胞、高通量、高信噪比發(fā)展；三是成像和測序相結合，同時提供序列和細胞空間定位等多維度信息。比如，我們觀察到DNA甲基化測序工具（如BS-seq、DM-seq等）、組蛋白修飾測序工具（如CUT&Tag）、染色質可及性測序工具（如ATAC-see）在不斷迭代和普及。
在產(chǎn)業(yè)端，我們需要重點關注如何降低成本、解決臨床實際問題。比如在IVD領域，基于表觀遺傳學的應用還相對有限，主要集中在熒光原位雜交基因檢測，以及腫瘤基因DNA甲基化檢測。
06 表觀遺傳學如何為治療疑難病癥提供新視角？
生物生活的環(huán)境往往會潛移默化地影響基因的表達，從而改變生物的發(fā)育和對環(huán)境的適應性，與表觀遺傳修飾密切相關。同樣地，人類也在以一種復雜的方式來感知環(huán)境。飲食習慣、慢性疾病、長期吃藥、焦慮壓力、生活方式和居住區(qū)域等都可能會改變我們的個人基因表達。
而在疾病層面，腫瘤（分化障礙疾?。┑哪退幮詥栴}、免疫系統(tǒng)功能疾病、神經(jīng)發(fā)育和退行性疾病的疾病過程也與這一機制有關。因此，表觀遺傳學的研究對于相關疾病的診療和藥物開發(fā)具有啟發(fā)意義。
表觀修飾異常引起的疾病可分為兩類，一類由基因突變引起，另一類由表觀突變引起，而基因沒有發(fā)生突變。
第一類疾病是表觀修飾的功能蛋白和分子構件（如非編碼RNA）的編碼基因突變，比如腫瘤和發(fā)育性疾病。我們在研究此類疾病時，需要多關注突變基因，進行有針對性的藥物開發(fā)。
腫瘤可以被看做是一種細胞分化障礙性疾病，往往與DNA甲基化、組蛋白乙酰化等表觀修飾異常相關。因而，以DNA甲基化/去甲基化酶和組蛋白修飾酶作為靶點開發(fā)的藥物，理論上有更好的靶向性。同時，在結構上，上述表觀遺傳修飾靶點相比轉錄因子，有更強的成藥性。因而近幾十年來吸引了大量藥企開發(fā)化學靶向藥物。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，截至2023年8月，已有2款針對DNA甲基轉移酶的藥物、5款針對組蛋白去乙?；傅乃幬?、1款針對組蛋白甲基轉移酶的藥物獲批上市。根據(jù)FDA（Food and Drug Administration，美國食品藥品監(jiān)督管理局）和中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物說明書總結，針對組蛋白修飾酶靶點的藥物，在非聯(lián)用給藥的注冊性臨床試驗中客觀緩解率一般在30%-35%，完全緩解率一般不足10%。以DNA甲基轉移酶為靶點的藥物，療效相對更弱一些。
針對表觀遺傳靶點開發(fā)藥物的一個主要挑戰(zhàn)是，雖然靶點蛋白在表觀修飾中的生化機制相對清晰，不過在細胞生物學和疾病生理方面可能存在其它機制，使得藥物脫靶作用相對難以避免，藥物優(yōu)化需要建立在進一步生物/生理學研究基礎上。
值得一提的是，西達本胺是我國批準上市的首個化學原創(chuàng)新藥，主要適應癥為外周T細胞淋巴瘤，后擴展至乳腺癌。西達本胺針對的是調控基因表達的關鍵酶HDAC，能夠抑制腫瘤細胞分裂、誘導細胞凋亡，同時能減輕耐藥性產(chǎn)生。根據(jù)《西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2018年版）》發(fā)布的臨床研究數(shù)據(jù)，接受西達本胺單藥治療的患者客觀緩解率為47%；聯(lián)合治療較單藥療效存在優(yōu)勢，研究顯示各種西達本胺的聯(lián)合方案的客觀緩解率在60%以上。
第二類是表觀突變，一般指發(fā)育的重編程過程中，特定基因表觀修飾出現(xiàn)異常，而無基因序列突變，比如自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病。多數(shù)此類疾病致病因素復雜，涉及到年齡，自然環(huán)境甚至社會環(huán)境等與人體的交互作用等。而表觀遺傳研究為理解疾病機制、研發(fā)新的治療藥物，提供了新的視角。
自身免疫疾病源于免疫系統(tǒng)錯誤地向健康組織發(fā)起攻擊，造成組織器官損傷。根據(jù)Glinda S. Cooper、Milele L.K. Bynum等學者的研究，目前已發(fā)現(xiàn)超過100種自身免疫系統(tǒng)疾病，威脅全球超過5億人的健康。研究表明，環(huán)境因素是自免疾病重要致病因素，其中表觀遺傳修飾DNA甲基化與自免疾病的發(fā)生與發(fā)展息息相關。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡就是一種典型的自免疾病，主要特征為自身抗體大量產(chǎn)生和炎癥損害，影響多個器官和系統(tǒng)。近幾十年的研究證據(jù)表明，T細胞DNA病理性低甲基化，在疾病進程中發(fā)揮關鍵作用。在動物模型上，通過人工誘導DNA低甲基化，模擬相同的致病機制，可使正常T細胞發(fā)生特定免疫相關基因的表達激活，引發(fā)相似的癥狀。
另一種自免疾病銀屑病，是一種常見的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，特征是肥厚性紅色斑塊以及銀白色鱗屑。研究發(fā)現(xiàn)，相比正常人皮膚，患者皮損組織全基因組DNA呈高甲基化。這種高甲基化狀態(tài)可能導致角質形成細胞的增殖與分化過程發(fā)生廣泛改變，與患者皮損密切相關。
神經(jīng)退行性疾病指人腦、脊髓或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，隨著時間推移，失去功能、逐漸死亡的一類疾病。阿爾茨海默癥（AD）、帕金森癥（PD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）等都屬于神經(jīng)退行性疾病。年齡增長是影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要風險因素之一。人在衰老過程中，染色體結構會改變，這種變化是腦功能衰退的重要誘因之一。
隨著人口老齡化和平均壽命延長，未來幾十年，將會有更多的人受到神經(jīng)退行疾病影響。阿爾茨海默癥（AD）是65歲以上老年人癡呆的主要原因，患者出現(xiàn)學習、記憶等認知障礙。研究表明，阿爾茲海默癥的發(fā)生與組蛋白修飾異常相關。過世后的AD患者大腦海馬區(qū)樣本顯示組蛋白去乙?；福℉DAC2）水平上調。用小鼠試驗來模擬AD患者病情，也能看到，如果HDAC2水平上調，小鼠海馬突觸功能受損；相反如果HDAC2水平下調，可增強海馬突觸密度，從而減輕記憶障礙。/ 07 / 表觀遺傳領域，會出現(xiàn)下一個“華大基因”嗎？
在生物醫(yī)藥領域，基因組學是能夠和表觀遺傳學作比較的學科之一。基因組學領域誕生了Illumina、華大基因等等成功的公司。對比來看，我們相信，表觀遺傳學也同樣有發(fā)展?jié)摿Α?/p>
第一，從復雜性看，基因組學關注DNA序列，表觀遺傳研究的染色質結構則是更復雜的體系。如果說DNA研究的是一維的排列組合，表觀遺傳研究的內容既包括一維的修飾，還包括二維的相互作用以及三維的空間結構和細胞內定位。
第二，從思路上，表觀遺傳關注細胞可塑性?；蚪M學關注比較穩(wěn)定的“基因注釋”，表觀遺傳更加突出“動態(tài)”和“適應”，更加貼近腫瘤、退行性疾病等疾病的生理特征。未來，表觀遺傳學或許能夠給人們帶來更多新的發(fā)現(xiàn)。
第三，表觀遺傳學的檢測手段更加豐富。除了測序，表觀遺傳學還能通過影像學方法，提供更多維度的信息，提高臨床應用轉化的可能性。/ 08 / 表觀遺傳學領域，有哪些創(chuàng)業(yè)投資機會？
未來，表觀遺傳學會有怎樣的發(fā)展前景？
首先，表觀遺傳修飾提供了細胞的可塑性，即個體對于環(huán)境的適應能力和適應速度。從這個意義上，表觀遺傳學在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等關乎代謝、分化障礙的疾病上會有不錯的發(fā)展前景。
從整體行業(yè)看，表觀遺傳領域仍處于發(fā)展早期。進展基本集中在高校，產(chǎn)業(yè)端轉化相對較少。應用主要集中在科研測試市場，臨床檢測內容和方法學有限，藥物開發(fā)主要建立在相關性關系上。為避免盲人摸象、以偏概全，新的應用轉化應從更宏觀的角度，理解表觀遺傳技術和規(guī)律對于生物體系的影響。比如，關注整體染色質結構調控（而不是單一基因甲基化狀態(tài)的改變），關注全部miRNA的豐度調控（而不是單一miRNA的豐度變化）等等。
在科研端，新的測試工具和方法仍將不斷涌現(xiàn)，向單細胞、高通量方向發(fā)展。這些新方法、新工具可能將顯著降低成本。表觀遺傳學是一種“組”學，但不僅只有一維序列，也包含二維染色體聯(lián)結頻率和三維的空間構象與細胞內定位，在更高、更多的維度上發(fā)現(xiàn)規(guī)律，可能將成為研究趨勢。
在臨床側，表觀遺傳學與個體適應性密切相關。檢測與診斷上，值得關注并探索的方向包括根據(jù)表觀遺傳的測序結果，指導用藥或聯(lián)合用藥方案，以及通過表觀修飾，進行腫瘤、自免等疾病的早期篩選。
藥物研發(fā)上，基于表觀遺傳學靶點開發(fā)藥物仍然存在機會。目前的挑戰(zhàn)在于，我們對靶點關聯(lián)疾病的特異性的研究相對不足。人們相對清晰地了解了表觀修飾的生化作用，但還未充分闡釋靶點的細胞學作用和疾病病理。在臨床上，我們仍然很難優(yōu)化既有表觀遺傳靶點藥物的有效性和安全性，很有必要繼續(xù)探索背后的細胞生物學機制。
目前，我們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學有一些值得探索的方向，比如結合表觀遺傳調控個體適應性的觀點，研究這些靶點在諸如腫瘤耐藥性形成中的關鍵作用，依此設計聯(lián)用藥物，提高腫瘤對于治療藥物的敏感性，延緩耐藥形成的時間。再比如，我們或許可以通過聯(lián)合其它細胞調控元件，提高表觀遺傳靶點藥物特異性，從而助力開發(fā)靶向物種間相互作用（如蛋白-蛋白相互作用）的藥物。
未來，我們將繼續(xù)關注表觀遺傳學在科研和產(chǎn)業(yè)端的發(fā)展，也將持續(xù)探索其它尚在成長中、有較高發(fā)展?jié)摿Φ纳茖W細分領域，做正確而非容易的事。