文|動(dòng)脈網(wǎng)
縱觀整個(gè)科學(xué)技術(shù)發(fā)展史，最硬核的技術(shù)創(chuàng)新幾乎都來(lái)自于科研實(shí)驗(yàn)室。而基于創(chuàng)新技術(shù)推出的新產(chǎn)品，往往能開(kāi)辟出一個(gè)新的市場(chǎng)，并改變?nèi)藗兊纳?。如我們身邊的互?lián)網(wǎng)就來(lái)自于歐洲核子物理實(shí)驗(yàn)室。
在“投早、投小、投創(chuàng)新”的投資人眼里，當(dāng)前的市場(chǎng)上暗藏許多“偽創(chuàng)新”。為了尋覓到真正的創(chuàng)新項(xiàng)目、發(fā)掘具有價(jià)值的創(chuàng)新技術(shù)，越來(lái)越多的投資人把目光投向了上游，投向了科研實(shí)驗(yàn)室。
聚焦科技最前沿，投資人們挖掘到了一系列具有顛覆性的項(xiàng)目以及革命性的創(chuàng)新技術(shù)，如空間組學(xué)。2022年，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature》將空間組學(xué)技術(shù)評(píng)為年度七大顛覆性技術(shù)；2023年，世界經(jīng)濟(jì)論壇發(fā)布《2023年十大新興技術(shù)報(bào)告》，空間組學(xué)與柔性電池、生成式人工智能、可持續(xù)航空燃料等人們熟知的創(chuàng)新技術(shù)共同上榜。
不僅是投資人，產(chǎn)業(yè)界也一同看好空間組學(xué)。根據(jù)DeciBio和摩根大通的市場(chǎng)報(bào)告，空間組學(xué)在2022年的全球市場(chǎng)空間可達(dá)150億美元。行業(yè)方面，羅氏診斷、丹納赫等全球性巨頭、單細(xì)胞測(cè)序領(lǐng)域頭部企業(yè)10x Genomics等均在布局空間組學(xué)，且空間組學(xué)行業(yè)近兩年的收購(gòu)和融資金額已累計(jì)超過(guò)10億美元。
空間組學(xué)是什么？為什么能被評(píng)為顛覆性技術(shù)？其將帶來(lái)多大的藍(lán)海市場(chǎng)？請(qǐng)看下文。
空間組學(xué)，探查人體最核心秘密的新武器
空間組學(xué)是生命科學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)，能夠?qū)⒎肿訖C(jī)制與組織原位關(guān)聯(lián)，觀察到組織中不同區(qū)域細(xì)胞構(gòu)成和原始基因表達(dá)，揭示組學(xué)信息的空間異質(zhì)性，幫助解析細(xì)胞間的相互作用，使科研工作者進(jìn)一步理解組織微環(huán)境和組織的生長(zhǎng)。
通俗來(lái)說(shuō)，空間多組學(xué)技術(shù)主要通過(guò)對(duì)組織微環(huán)境中不同類型細(xì)胞的核酸或蛋白進(jìn)行標(biāo)記，以獲取復(fù)雜細(xì)胞表型、細(xì)胞功能狀態(tài)以及細(xì)胞與組織微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物可視化并建立相應(yīng)數(shù)據(jù)分析模型?？臻g組學(xué)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息對(duì)腫瘤研究、免疫研究、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、病理研究等有巨大幫助。
以腫瘤研究為例，腫瘤病灶的高維單細(xì)胞數(shù)據(jù)可以揭示決定樣本生物差異的轉(zhuǎn)錄模式以及差異背后的基因。這些信息能夠?yàn)榭蒲泄ぷ髡咛峁┚€索，幫助其了解樣本中正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換。以這些模式為鏡頭，可評(píng)估其他轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集，包括在腫瘤不同階段采集的數(shù)據(jù)集，并為預(yù)測(cè)癌變和治療干預(yù)提供途徑。
以往，生命科學(xué)領(lǐng)域研究者使用bulk測(cè)序，能夠快速獲取特定細(xì)胞或組織在特定情況下的信息。但是，bulk測(cè)序是將樣本混勻測(cè)序，得到的信息是所有細(xì)胞混勻后的平均值，而不同類別的細(xì)胞存在較大異質(zhì)性，平均的表達(dá)量隱藏了細(xì)胞個(gè)體間的差異，丟失了細(xì)胞和組織的異質(zhì)性。
之后，單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)出現(xiàn)，使研究者可以測(cè)量單個(gè)細(xì)胞的遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等全部信息，揭示細(xì)胞和組織的異質(zhì)性。不過(guò)，單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)無(wú)法捕捉細(xì)胞的空間信息，不能揭示細(xì)胞間通訊的局部網(wǎng)絡(luò)，使得樣本從原始環(huán)境中剝離，丟失部分關(guān)鍵信息。
在生物學(xué)領(lǐng)域，空間信息至關(guān)重要，空間會(huì)影響細(xì)胞的表型、狀態(tài)和功能。例如，人體內(nèi)的一個(gè)細(xì)胞相對(duì)于周圍其他細(xì)胞的位置決定了它能接收到什么信號(hào)。這些信號(hào)可能是細(xì)胞間相互作用、可溶的信使分子或是治療分子。當(dāng)人體內(nèi)的細(xì)胞間相互作用受到破壞時(shí)，會(huì)引發(fā)重大疾病。因此，科研工作者在研究人體發(fā)育和疾病背后的生物機(jī)制時(shí)，需要仔細(xì)評(píng)估某個(gè)細(xì)胞的環(huán)境如何影響其功能或功能失調(diào)。
正因?yàn)榭臻g信息的重要性，此前有大量科學(xué)家使用不同的技術(shù)、儀器對(duì)生物分子進(jìn)行空間解析。可惜的是，傳統(tǒng)的技術(shù)方法只能在低分辨率下捕獲有限目標(biāo)，價(jià)值感不強(qiáng)。
努力是有價(jià)值的。在科學(xué)家們的不斷改進(jìn)下，能夠提供組織和細(xì)胞之間空間關(guān)系信息的空間組學(xué)終于在2016年爆發(fā)，相關(guān)技術(shù)和各類配套儀器井噴式發(fā)展?？臻g組學(xué)由于可以幫助研究者深入理解生物體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞相互作用、信號(hào)通路、調(diào)控機(jī)制等生物學(xué)問(wèn)題，更是在近兩年被看作生命科學(xué)領(lǐng)域的下一個(gè)風(fēng)口。
如今，空間組學(xué)被應(yīng)用于生命科學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、病理研究、新藥研發(fā)等諸多科研場(chǎng)景。同時(shí)，空間組學(xué)可以在組織樣本上檢測(cè)目標(biāo)分子特征，將有望革新病理學(xué)技術(shù)，應(yīng)用于臨床診斷、精準(zhǔn)診療等更廣闊的場(chǎng)景。
有投資人表示：“空間組學(xué)是創(chuàng)新組學(xué)工具中關(guān)注度最高的賽道之一，潛在市場(chǎng)空間大、技術(shù)壁壘高，在全球范圍內(nèi)增長(zhǎng)快速，有望在未來(lái)幾年迎來(lái)從科研市場(chǎng)向臨床市場(chǎng)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵拐點(diǎn)?！?/p>
根據(jù)DeciBio和摩根大通的市場(chǎng)報(bào)告，空間組學(xué)在2022年的全球市場(chǎng)空間可達(dá)150億美元。預(yù)計(jì)空間組學(xué)在未來(lái)幾年應(yīng)用于臨床市場(chǎng)后，其空間將呈爆炸式增長(zhǎng)。
或許是基于空間組學(xué)的市場(chǎng)顛覆性及未來(lái)成長(zhǎng)性，元禾原點(diǎn)、杏澤資本、險(xiǎn)峰旗云、真格基金、龍磐投資、前海長(zhǎng)城基金等諸多投資機(jī)構(gòu)齊齊在2023年押注這一領(lǐng)域，賽陸醫(yī)療、德運(yùn)康瑞、源星智造、格物致和等布局空間組學(xué)的創(chuàng)新企業(yè)均于被稱為資本寒冬期的上半年完成新一輪融資。
瘋狂收購(gòu)，只為領(lǐng)先布局
隨著空間組學(xué)的潛力逐漸顯露，各大全球性龍頭及創(chuàng)新企業(yè)均開(kāi)始布局空間組學(xué)。
其中，單細(xì)胞測(cè)序行業(yè)龍頭10x Genomics表現(xiàn)得最為急迫，其于2018年收購(gòu)了空間基因組學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)Spatial Tranomics，又于2020年以3.5億美元的現(xiàn)金和股票收購(gòu)空間多組學(xué)平臺(tái)ReadCoor、以4120萬(wàn)美元收購(gòu)原位RNA分析技術(shù)開(kāi)發(fā)商Cartana，強(qiáng)勢(shì)入局空間組學(xué)賽道。
或許是感覺(jué)到機(jī)遇難得，全球生命科學(xué)試劑龍頭Bio-Techne也選擇以收購(gòu)的方式快速布局。2023年4月，Bio-Techne先是與自動(dòng)化空間生物學(xué)解決方案開(kāi)發(fā)商Lunaphore達(dá)成戰(zhàn)略合作，利用Lunaphore的儀器產(chǎn)品、抗體面板以及Bio-Techne自身的RNAscope HiPlex技術(shù)，合作開(kāi)發(fā)自動(dòng)化空間多組學(xué)工作流程。Bio-Techne預(yù)計(jì)，該工作流程將實(shí)現(xiàn)在同一載玻片上以單細(xì)胞分辨率對(duì)蛋白質(zhì)和RNA生物標(biāo)記物同時(shí)進(jìn)行超復(fù)合檢測(cè)。在戰(zhàn)略合作2個(gè)月后（2023年6月），Bio-Techne直接將Lunaphore收購(gòu)，以加快其空間組學(xué)布局。
除了10x Genomics與Bio-Techne，目前還有羅氏診斷、丹納赫、華大智造、Nanostring、AKOYA Bioscience等知名企業(yè)及Vizgen、格物致和、賽陸醫(yī)療、德運(yùn)康瑞、菲諾維康、源星智造等創(chuàng)新企業(yè)也在布局空間組學(xué)。
出貨量增長(zhǎng)強(qiáng)勁，空間組學(xué)市場(chǎng)即將爆發(fā)
截至目前，市場(chǎng)上出現(xiàn)了多種差異化的空間組學(xué)技術(shù)。其中，10x Genomics、Nanostring、華大智造、Vizgen等企業(yè)的技術(shù)平臺(tái)備受行業(yè)關(guān)注。
● 10x Genomics最新推出Xenium組織原位分析平臺(tái)
10x Genomics作為最早重押空間組學(xué)的企業(yè)之一，于2022年底推出了新的空間組學(xué)技術(shù)平臺(tái)——Xenium組織原位分析平臺(tái)。該平臺(tái)包含Xenium分析儀、試劑耗材和分析軟件，可將單分子RNA和蛋白檢測(cè)的功能與光學(xué)元件、數(shù)據(jù)采集和解碼技術(shù)結(jié)合，能夠?qū)崿F(xiàn)亞細(xì)胞分辨率的靶向基因和蛋白表達(dá)原位分析。
據(jù)介紹，Xenium組織原位分析平臺(tái)是在此前收購(gòu)的ReadCoor和Cartana基礎(chǔ)之上做出大量?jī)?yōu)化后的新平臺(tái)，可以兼容新鮮冷凍(FF)組織、福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織等多種樣品類型，具有起始樣本靈活的優(yōu)勢(shì)。
同時(shí)，Xenium平臺(tái)還具有超大通量、應(yīng)用可拓展、全面數(shù)據(jù)分析等優(yōu)勢(shì)。
具體來(lái)說(shuō)，在通量上，Xenium平臺(tái)載玻片的成像區(qū)域是12mm×24mm,且每次試驗(yàn)時(shí)可將兩張載玻片同時(shí)放入分析儀內(nèi)，儀器運(yùn)行約需要兩天時(shí)間。
在應(yīng)用方面，Xenium平臺(tái)的靶向panel可針對(duì)不同組織類型和應(yīng)用進(jìn)行拓展。目前，10x Genomics可以實(shí)現(xiàn)400個(gè)RNA轉(zhuǎn)錄本的檢測(cè)，預(yù)計(jì)未來(lái)將實(shí)現(xiàn)1000個(gè)分析物的同時(shí)檢測(cè)。另外，10x Genomics還可人工定制Panel，客戶可在其商業(yè)化panel的基礎(chǔ)上再定制100個(gè)基因。
在數(shù)據(jù)分析方面，10x Genomics提供的分析軟件具有強(qiáng)大且全面的功能，可用于數(shù)據(jù)分析和再分析，以及數(shù)據(jù)可視化分析。
另外，Xenium技術(shù)可與單細(xì)胞和空間發(fā)現(xiàn)技術(shù)結(jié)合，帶來(lái)更高的原位分辨率。憑借Xenium技術(shù)的原位空間高分辨率特性，其將幫助科研工作者更深入地了解腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞特異性、生物發(fā)育等方面。
有業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)道：“這種更具靶向性的分析特別適合基于單細(xì)胞測(cè)序或無(wú)偏倚的空間轉(zhuǎn)錄組研究之后鑒定出感興趣的目標(biāo)基因再進(jìn)行深入研究?！?/p>
從財(cái)務(wù)上看，10x Genomics在2023年第二季度營(yíng)收1.468億美元，較去年同期同比增長(zhǎng)28%。其中一個(gè)重要原因是Xenium平臺(tái)的出貨量增長(zhǎng)強(qiáng)勁，且多個(gè)新策劃和可定制的基因面板，以及對(duì)板載軟件的重大更新，加速了Xenium的發(fā)展勢(shì)頭。
● Vizgen的MERSCOPE平臺(tái)第100臺(tái)安裝
空間組學(xué)創(chuàng)新企業(yè)Vizgen成立于2019年，在2020-2022三年內(nèi)合計(jì)完成三輪融資，累計(jì)融資金額約1.36億美元。據(jù)介紹，Vizgen致力于開(kāi)發(fā)下一代空間分辨單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)解決方案，目前已根據(jù)哈佛大學(xué)的MERFISH技術(shù)推出MERSCOPE平臺(tái)。
Vizgen聯(lián)合創(chuàng)始人、哈佛大學(xué)David Walt教授指出：“MERFISH技術(shù)在基礎(chǔ)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，Vizgen的專利技術(shù)對(duì)于增強(qiáng)單分子檢測(cè)功能非常重要。”
據(jù)悉，Vizgen推出的MERSCOPE平臺(tái)包括定制靶向基因面板、試劑盒和耗材、MERSCOPE儀器、分析計(jì)算機(jī)、可視化與分析軟件等部分，提供從樣品制備到數(shù)據(jù)分析的技術(shù)支持?；贛ERSCOPE平臺(tái)，Vizgen能夠?qū)⒚總€(gè)細(xì)胞的響應(yīng)信號(hào)映射回組織樣本內(nèi)的空間坐標(biāo)，提供組織的詳細(xì)圖譜，并精確定義樣本中每個(gè)細(xì)胞經(jīng)歷的細(xì)胞微環(huán)境。
在應(yīng)用上，MERSCOPE平臺(tái)能夠分析新鮮或固定冷凍樣本、PBMC、貼壁或懸浮細(xì)胞等各類組織，可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行空間分析，還可實(shí)現(xiàn)從組織切片整體到單細(xì)胞/亞細(xì)胞分辨率的成像分析。
這一空間組學(xué)技術(shù)平臺(tái)為神經(jīng)科學(xué)、傳染病、癌癥研究、藥物開(kāi)發(fā)、人腦圖譜、細(xì)胞和基因治療等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供了創(chuàng)新工具，對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)有重要價(jià)值。
相較于其他空間組學(xué)技術(shù)，MERSCOPE平臺(tái)具有高通量、亞細(xì)胞級(jí)別分辨率、更高檢測(cè)靈敏度等優(yōu)勢(shì)，還可表征低表達(dá)基因。
作為后起之秀，截至2023年7月底，Vizgen的MERSCOPE儀器已經(jīng)安裝100臺(tái)。此前，還有數(shù)據(jù)分析提供商OMAPiX與Vizgen合作，利用Vizgen的MERSCOPE平臺(tái)技術(shù)為大型制藥和學(xué)術(shù)研究項(xiàng)目提供一整套定制的空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)服務(wù)，以加速藥物開(kāi)發(fā)和生命科學(xué)研究。
近幾年，空間組學(xué)大熱，基于空間組學(xué)的學(xué)術(shù)文章呈指數(shù)增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)空間組學(xué)的應(yīng)用、研究愈加成熟，其將加速應(yīng)用到臨床市場(chǎng)。
海外市場(chǎng)爆發(fā)，國(guó)內(nèi)企業(yè)崛起
相較于海外空間組學(xué)的快速應(yīng)用，國(guó)內(nèi)空間組學(xué)行業(yè)還處于萌芽期。
不過(guò)，雖然海外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的實(shí)力極為強(qiáng)大，但國(guó)內(nèi)空間組學(xué)企業(yè)也在通過(guò)差異化優(yōu)勢(shì)切入市場(chǎng)。
例如，源星智造在工程設(shè)計(jì)和試劑開(kāi)發(fā)上實(shí)現(xiàn)了多維度突破，其自主打造的單細(xì)胞空間多組學(xué)高端儀器可實(shí)現(xiàn)組織切片預(yù)處理、抗原修復(fù)、染色、成像和圖像預(yù)處理，并具備亞細(xì)胞分辨率、100+重高靈敏的蛋白+RNA同時(shí)檢測(cè)、高通量等優(yōu)勢(shì)。結(jié)合試劑CFPTM技術(shù)，其空間組學(xué)平臺(tái)能全面兼容市場(chǎng)上已有的檢測(cè)抗體和核酸探針，使用戶可快速低成本實(shí)現(xiàn)技術(shù)升級(jí)換代。
源星智造表示：“這些工程設(shè)計(jì)和關(guān)鍵技術(shù)，使得公司在進(jìn)入轉(zhuǎn)化研究和臨床診斷市場(chǎng)時(shí)具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?！?/p>
賽陸醫(yī)療推出了多款超分辨空間組學(xué)芯片，擁有超分辨解析和大組織承載能力。其組學(xué)芯片已經(jīng)實(shí)現(xiàn)亞微米級(jí)別分辨率，能夠獲取組織內(nèi)亞細(xì)胞器水平的轉(zhuǎn)錄組信息。目前，賽陸醫(yī)療已和多家知名研究機(jī)構(gòu)合作，推動(dòng)超分辨空間組學(xué)工具在科學(xué)研究和臨床診斷上應(yīng)用。
與從科研切入、向臨床場(chǎng)景拓展的企業(yè)不同，菲諾維康直接瞄準(zhǔn)臨床場(chǎng)景，選擇將空間可視化病理作為臨床落地的切入點(diǎn)。其致力于打造可在同一個(gè)設(shè)備同時(shí)實(shí)現(xiàn)DNA、RNA、蛋白等多組學(xué)空間信息的解決方案。
德運(yùn)康瑞則在空間組學(xué)領(lǐng)域率先推出新型RNA原位測(cè)序技術(shù)。作為一種重要的空間組學(xué)技術(shù)，原位測(cè)序可以在組織原始位置上以亞細(xì)胞分辨率直接呈現(xiàn)基因表達(dá)，有望在組織來(lái)源標(biāo)本的病理精準(zhǔn)診斷、腫瘤免疫治療相關(guān)診斷和腫瘤微環(huán)境分析領(lǐng)域帶來(lái)顯著價(jià)值。
目前，德運(yùn)康瑞已與領(lǐng)先的IVD企業(yè)戰(zhàn)略合作，利用Digital-seq單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)切入臨床應(yīng)用，并與頂尖三甲醫(yī)院合作，快速將空間組學(xué)技術(shù)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。
如今，全球空間組學(xué)市場(chǎng)處于發(fā)展前期，國(guó)內(nèi)企業(yè)還有機(jī)會(huì)從科研市場(chǎng)中殺出一條血路，為后續(xù)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景奠定基礎(chǔ)。