文|動脈網(wǎng)
縱觀整個科學技術(shù)發(fā)展史，最硬核的技術(shù)創(chuàng)新幾乎都來自于科研實驗室。而基于創(chuàng)新技術(shù)推出的新產(chǎn)品，往往能開辟出一個新的市場，并改變?nèi)藗兊纳?。如我們身邊的互?lián)網(wǎng)就來自于歐洲核子物理實驗室。
在“投早、投小、投創(chuàng)新”的投資人眼里，當前的市場上暗藏許多“偽創(chuàng)新”。為了尋覓到真正的創(chuàng)新項目、發(fā)掘具有價值的創(chuàng)新技術(shù)，越來越多的投資人把目光投向了上游，投向了科研實驗室。
聚焦科技最前沿，投資人們挖掘到了一系列具有顛覆性的項目以及革命性的創(chuàng)新技術(shù)，如空間組學。2022年，國際頂級學術(shù)期刊《Nature》將空間組學技術(shù)評為年度七大顛覆性技術(shù)；2023年，世界經(jīng)濟論壇發(fā)布《2023年十大新興技術(shù)報告》，空間組學與柔性電池、生成式人工智能、可持續(xù)航空燃料等人們熟知的創(chuàng)新技術(shù)共同上榜。
不僅是投資人，產(chǎn)業(yè)界也一同看好空間組學。根據(jù)DeciBio和摩根大通的市場報告，空間組學在2022年的全球市場空間可達150億美元。行業(yè)方面，羅氏診斷、丹納赫等全球性巨頭、單細胞測序領(lǐng)域頭部企業(yè)10x Genomics等均在布局空間組學，且空間組學行業(yè)近兩年的收購和融資金額已累計超過10億美元。
空間組學是什么？為什么能被評為顛覆性技術(shù)？其將帶來多大的藍海市場？請看下文。
空間組學，探查人體最核心秘密的新武器
空間組學是生命科學領(lǐng)域的新技術(shù)，能夠?qū)⒎肿訖C制與組織原位關(guān)聯(lián)，觀察到組織中不同區(qū)域細胞構(gòu)成和原始基因表達，揭示組學信息的空間異質(zhì)性，幫助解析細胞間的相互作用，使科研工作者進一步理解組織微環(huán)境和組織的生長。
通俗來說，空間多組學技術(shù)主要通過對組織微環(huán)境中不同類型細胞的核酸或蛋白進行標記，以獲取復(fù)雜細胞表型、細胞功能狀態(tài)以及細胞與組織微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)關(guān)系，實現(xiàn)生物標志物可視化并建立相應(yīng)數(shù)據(jù)分析模型?？臻g組學產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信息對腫瘤研究、免疫研究、發(fā)育生物學、神經(jīng)科學、病理研究等有巨大幫助。
以腫瘤研究為例，腫瘤病灶的高維單細胞數(shù)據(jù)可以揭示決定樣本生物差異的轉(zhuǎn)錄模式以及差異背后的基因。這些信息能夠為科研工作者提供線索，幫助其了解樣本中正常細胞和癌細胞之間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換。以這些模式為鏡頭，可評估其他轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集，包括在腫瘤不同階段采集的數(shù)據(jù)集，并為預(yù)測癌變和治療干預(yù)提供途徑。
以往，生命科學領(lǐng)域研究者使用bulk測序，能夠快速獲取特定細胞或組織在特定情況下的信息。但是，bulk測序是將樣本混勻測序，得到的信息是所有細胞混勻后的平均值，而不同類別的細胞存在較大異質(zhì)性，平均的表達量隱藏了細胞個體間的差異，丟失了細胞和組織的異質(zhì)性。
之后，單細胞組學技術(shù)出現(xiàn)，使研究者可以測量單個細胞的遺傳學、轉(zhuǎn)錄組學、表觀遺傳學和蛋白質(zhì)組學等全部信息，揭示細胞和組織的異質(zhì)性。不過，單細胞組學技術(shù)無法捕捉細胞的空間信息，不能揭示細胞間通訊的局部網(wǎng)絡(luò)，使得樣本從原始環(huán)境中剝離，丟失部分關(guān)鍵信息。
在生物學領(lǐng)域，空間信息至關(guān)重要，空間會影響細胞的表型、狀態(tài)和功能。例如，人體內(nèi)的一個細胞相對于周圍其他細胞的位置決定了它能接收到什么信號。這些信號可能是細胞間相互作用、可溶的信使分子或是治療分子。當人體內(nèi)的細胞間相互作用受到破壞時，會引發(fā)重大疾病。因此，科研工作者在研究人體發(fā)育和疾病背后的生物機制時，需要仔細評估某個細胞的環(huán)境如何影響其功能或功能失調(diào)。
正因為空間信息的重要性，此前有大量科學家使用不同的技術(shù)、儀器對生物分子進行空間解析?？上У氖?，傳統(tǒng)的技術(shù)方法只能在低分辨率下捕獲有限目標，價值感不強。
努力是有價值的。在科學家們的不斷改進下，能夠提供組織和細胞之間空間關(guān)系信息的空間組學終于在2016年爆發(fā)，相關(guān)技術(shù)和各類配套儀器井噴式發(fā)展?？臻g組學由于可以幫助研究者深入理解生物體內(nèi)復(fù)雜的細胞相互作用、信號通路、調(diào)控機制等生物學問題，更是在近兩年被看作生命科學領(lǐng)域的下一個風口。
如今，空間組學被應(yīng)用于生命科學領(lǐng)域基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、病理研究、新藥研發(fā)等諸多科研場景。同時，空間組學可以在組織樣本上檢測目標分子特征，將有望革新病理學技術(shù)，應(yīng)用于臨床診斷、精準診療等更廣闊的場景。
有投資人表示：“空間組學是創(chuàng)新組學工具中關(guān)注度最高的賽道之一，潛在市場空間大、技術(shù)壁壘高，在全球范圍內(nèi)增長快速，有望在未來幾年迎來從科研市場向臨床市場轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵拐點?！?/p>
根據(jù)DeciBio和摩根大通的市場報告，空間組學在2022年的全球市場空間可達150億美元。預(yù)計空間組學在未來幾年應(yīng)用于臨床市場后，其空間將呈爆炸式增長。
或許是基于空間組學的市場顛覆性及未來成長性，元禾原點、杏澤資本、險峰旗云、真格基金、龍磐投資、前海長城基金等諸多投資機構(gòu)齊齊在2023年押注這一領(lǐng)域，賽陸醫(yī)療、德運康瑞、源星智造、格物致和等布局空間組學的創(chuàng)新企業(yè)均于被稱為資本寒冬期的上半年完成新一輪融資。
瘋狂收購，只為領(lǐng)先布局
隨著空間組學的潛力逐漸顯露，各大全球性龍頭及創(chuàng)新企業(yè)均開始布局空間組學。
其中，單細胞測序行業(yè)龍頭10x Genomics表現(xiàn)得最為急迫，其于2018年收購了空間基因組學領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)Spatial Tranomics，又于2020年以3.5億美元的現(xiàn)金和股票收購空間多組學平臺ReadCoor、以4120萬美元收購原位RNA分析技術(shù)開發(fā)商Cartana，強勢入局空間組學賽道。
或許是感覺到機遇難得，全球生命科學試劑龍頭Bio-Techne也選擇以收購的方式快速布局。2023年4月，Bio-Techne先是與自動化空間生物學解決方案開發(fā)商Lunaphore達成戰(zhàn)略合作，利用Lunaphore的儀器產(chǎn)品、抗體面板以及Bio-Techne自身的RNAscope HiPlex技術(shù)，合作開發(fā)自動化空間多組學工作流程。Bio-Techne預(yù)計，該工作流程將實現(xiàn)在同一載玻片上以單細胞分辨率對蛋白質(zhì)和RNA生物標記物同時進行超復(fù)合檢測。在戰(zhàn)略合作2個月后（2023年6月），Bio-Techne直接將Lunaphore收購，以加快其空間組學布局。
除了10x Genomics與Bio-Techne，目前還有羅氏診斷、丹納赫、華大智造、Nanostring、AKOYA Bioscience等知名企業(yè)及Vizgen、格物致和、賽陸醫(yī)療、德運康瑞、菲諾維康、源星智造等創(chuàng)新企業(yè)也在布局空間組學。
出貨量增長強勁，空間組學市場即將爆發(fā)
截至目前，市場上出現(xiàn)了多種差異化的空間組學技術(shù)。其中，10x Genomics、Nanostring、華大智造、Vizgen等企業(yè)的技術(shù)平臺備受行業(yè)關(guān)注。
● 10x Genomics最新推出Xenium組織原位分析平臺
10x Genomics作為最早重押空間組學的企業(yè)之一，于2022年底推出了新的空間組學技術(shù)平臺——Xenium組織原位分析平臺。該平臺包含Xenium分析儀、試劑耗材和分析軟件，可將單分子RNA和蛋白檢測的功能與光學元件、數(shù)據(jù)采集和解碼技術(shù)結(jié)合，能夠?qū)崿F(xiàn)亞細胞分辨率的靶向基因和蛋白表達原位分析。
據(jù)介紹，Xenium組織原位分析平臺是在此前收購的ReadCoor和Cartana基礎(chǔ)之上做出大量優(yōu)化后的新平臺，可以兼容新鮮冷凍(FF)組織、福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織等多種樣品類型，具有起始樣本靈活的優(yōu)勢。
同時，Xenium平臺還具有超大通量、應(yīng)用可拓展、全面數(shù)據(jù)分析等優(yōu)勢。
具體來說，在通量上，Xenium平臺載玻片的成像區(qū)域是12mm×24mm,且每次試驗時可將兩張載玻片同時放入分析儀內(nèi)，儀器運行約需要兩天時間。
在應(yīng)用方面，Xenium平臺的靶向panel可針對不同組織類型和應(yīng)用進行拓展。目前，10x Genomics可以實現(xiàn)400個RNA轉(zhuǎn)錄本的檢測，預(yù)計未來將實現(xiàn)1000個分析物的同時檢測。另外，10x Genomics還可人工定制Panel，客戶可在其商業(yè)化panel的基礎(chǔ)上再定制100個基因。
在數(shù)據(jù)分析方面，10x Genomics提供的分析軟件具有強大且全面的功能，可用于數(shù)據(jù)分析和再分析，以及數(shù)據(jù)可視化分析。
另外，Xenium技術(shù)可與單細胞和空間發(fā)現(xiàn)技術(shù)結(jié)合，帶來更高的原位分辨率。憑借Xenium技術(shù)的原位空間高分辨率特性，其將幫助科研工作者更深入地了解腫瘤微環(huán)境、細胞特異性、生物發(fā)育等方面。
有業(yè)內(nèi)人士評價道：“這種更具靶向性的分析特別適合基于單細胞測序或無偏倚的空間轉(zhuǎn)錄組研究之后鑒定出感興趣的目標基因再進行深入研究?！?/p>
從財務(wù)上看，10x Genomics在2023年第二季度營收1.468億美元，較去年同期同比增長28%。其中一個重要原因是Xenium平臺的出貨量增長強勁，且多個新策劃和可定制的基因面板，以及對板載軟件的重大更新，加速了Xenium的發(fā)展勢頭。
● Vizgen的MERSCOPE平臺第100臺安裝
空間組學創(chuàng)新企業(yè)Vizgen成立于2019年，在2020-2022三年內(nèi)合計完成三輪融資，累計融資金額約1.36億美元。據(jù)介紹，Vizgen致力于開發(fā)下一代空間分辨單細胞轉(zhuǎn)錄組學解決方案，目前已根據(jù)哈佛大學的MERFISH技術(shù)推出MERSCOPE平臺。
Vizgen聯(lián)合創(chuàng)始人、哈佛大學David Walt教授指出：“MERFISH技術(shù)在基礎(chǔ)生物學和醫(yī)學領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，Vizgen的專利技術(shù)對于增強單分子檢測功能非常重要?！?/p>
據(jù)悉，Vizgen推出的MERSCOPE平臺包括定制靶向基因面板、試劑盒和耗材、MERSCOPE儀器、分析計算機、可視化與分析軟件等部分，提供從樣品制備到數(shù)據(jù)分析的技術(shù)支持?；贛ERSCOPE平臺，Vizgen能夠?qū)⒚總€細胞的響應(yīng)信號映射回組織樣本內(nèi)的空間坐標，提供組織的詳細圖譜，并精確定義樣本中每個細胞經(jīng)歷的細胞微環(huán)境。
在應(yīng)用上，MERSCOPE平臺能夠分析新鮮或固定冷凍樣本、PBMC、貼壁或懸浮細胞等各類組織，可實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組進行空間分析，還可實現(xiàn)從組織切片整體到單細胞/亞細胞分辨率的成像分析。
這一空間組學技術(shù)平臺為神經(jīng)科學、傳染病、癌癥研究、藥物開發(fā)、人腦圖譜、細胞和基因治療等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學提供了創(chuàng)新工具，對藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)有重要價值。
相較于其他空間組學技術(shù)，MERSCOPE平臺具有高通量、亞細胞級別分辨率、更高檢測靈敏度等優(yōu)勢，還可表征低表達基因。
作為后起之秀，截至2023年7月底，Vizgen的MERSCOPE儀器已經(jīng)安裝100臺。此前，還有數(shù)據(jù)分析提供商OMAPiX與Vizgen合作，利用Vizgen的MERSCOPE平臺技術(shù)為大型制藥和學術(shù)研究項目提供一整套定制的空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)服務(wù)，以加速藥物開發(fā)和生命科學研究。
近幾年，空間組學大熱，基于空間組學的學術(shù)文章呈指數(shù)增長。預(yù)計空間組學的應(yīng)用、研究愈加成熟，其將加速應(yīng)用到臨床市場。
海外市場爆發(fā)，國內(nèi)企業(yè)崛起
相較于海外空間組學的快速應(yīng)用，國內(nèi)空間組學行業(yè)還處于萌芽期。
不過，雖然海外競爭對手的實力極為強大，但國內(nèi)空間組學企業(yè)也在通過差異化優(yōu)勢切入市場。
例如，源星智造在工程設(shè)計和試劑開發(fā)上實現(xiàn)了多維度突破，其自主打造的單細胞空間多組學高端儀器可實現(xiàn)組織切片預(yù)處理、抗原修復(fù)、染色、成像和圖像預(yù)處理，并具備亞細胞分辨率、100+重高靈敏的蛋白+RNA同時檢測、高通量等優(yōu)勢。結(jié)合試劑CFPTM技術(shù)，其空間組學平臺能全面兼容市場上已有的檢測抗體和核酸探針，使用戶可快速低成本實現(xiàn)技術(shù)升級換代。
源星智造表示：“這些工程設(shè)計和關(guān)鍵技術(shù)，使得公司在進入轉(zhuǎn)化研究和臨床診斷市場時具備獨特優(yōu)勢?！?/p>
賽陸醫(yī)療推出了多款超分辨空間組學芯片，擁有超分辨解析和大組織承載能力。其組學芯片已經(jīng)實現(xiàn)亞微米級別分辨率，能夠獲取組織內(nèi)亞細胞器水平的轉(zhuǎn)錄組信息。目前，賽陸醫(yī)療已和多家知名研究機構(gòu)合作，推動超分辨空間組學工具在科學研究和臨床診斷上應(yīng)用。
與從科研切入、向臨床場景拓展的企業(yè)不同，菲諾維康直接瞄準臨床場景，選擇將空間可視化病理作為臨床落地的切入點。其致力于打造可在同一個設(shè)備同時實現(xiàn)DNA、RNA、蛋白等多組學空間信息的解決方案。
德運康瑞則在空間組學領(lǐng)域率先推出新型RNA原位測序技術(shù)。作為一種重要的空間組學技術(shù)，原位測序可以在組織原始位置上以亞細胞分辨率直接呈現(xiàn)基因表達，有望在組織來源標本的病理精準診斷、腫瘤免疫治療相關(guān)診斷和腫瘤微環(huán)境分析領(lǐng)域帶來顯著價值。
目前，德運康瑞已與領(lǐng)先的IVD企業(yè)戰(zhàn)略合作，利用Digital-seq單細胞組學技術(shù)切入臨床應(yīng)用，并與頂尖三甲醫(yī)院合作，快速將空間組學技術(shù)進行臨床轉(zhuǎn)化。
如今，全球空間組學市場處于發(fā)展前期，國內(nèi)企業(yè)還有機會從科研市場中殺出一條血路，為后續(xù)的臨床應(yīng)用場景奠定基礎(chǔ)。