文｜氨基觀察
作為全球最大的創(chuàng)新藥市場，腫瘤防治一直都是藥企的兵家必爭之地。水大魚大的另一面則是，要想在這一領(lǐng)域力爭上游，需要一雙優(yōu)中選優(yōu)的眼睛。
因為從商業(yè)角度來說，并非所有的“臨床獲益”，都能帶來令人滿意的回報。發(fā)病率不高、疾病進展較快或較慢但致命性不高、競爭格局不好……一系列潛在因素，都會影響腫瘤防治的前景。
而宮頸癌預(yù)防環(huán)節(jié)，或許是為數(shù)不多的商業(yè)邏輯極為清晰、突出的市場之一。
一方面，其擁有發(fā)病率高的特點；另一方面，雖然后期非常致命，但前期通過干預(yù)可以避免癌變時的被動救治。
兩者結(jié)合，催生了宮頸癌預(yù)防領(lǐng)域的超級市場。這也是過去十年，HPV疫苗創(chuàng)造令人驚嘆的財富浪潮的核心本質(zhì)。
與宮頸癌的對抗，機會絕不僅限于疫苗預(yù)防，而是要靠一系列組合拳。
也正因此，為響應(yīng)WHO號召，我國于2020年正式發(fā)布《中國支持〈加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略〉》：
承諾要求2030年后，90%的15歲以下女孩接受HPV疫苗接種，70%的35-45歲女性接受宮頸癌篩查，90%的宮頸癌病變女性得到治療。
從組合拳手段來看，篩查、宮頸癌前病變治療領(lǐng)域也存在顯著的機會。今年以來，宮頸癌“早篩”證的密集發(fā)布，意味著篩查領(lǐng)域的角逐賽已經(jīng)打響。
而宮頸癌前病變治療更是一個不容忽視的市場。當(dāng)前，該領(lǐng)域手術(shù)治療是核心手段，卻存在依從性不高、患者渴望有保留宮頸功能的非手術(shù)方案等諸多痛點，尤其是存在的早產(chǎn)、流產(chǎn)等潛在副作用讓適齡生育女性有所顧慮。
針對宮頸癌前病變，全球都亟需一款非手術(shù)治療產(chǎn)品?；诖?，全球諸多好手正在不斷理解市場需求，并希望通過技術(shù)創(chuàng)新的手段去最大限度滿足這一需求。
一片百億藍(lán)海市場蓄勢待發(fā)，一場多方博弈暗暗開啟。
/ 01 / 有待開墾的藍(lán)海
創(chuàng)新藥的商業(yè)化潛力，取決于患者付費意愿，這也是宮頸癌前病變治療領(lǐng)域值得押注的核心原因。畢竟，這是預(yù)防宮頸癌的最后一道防線。
關(guān)于這一點，要從宮頸癌的發(fā)展歷程說起。與不少進展較快的癌種不同，宮頸癌的發(fā)生是一個循序漸進的過程。
其通常從低級別鱗狀上皮內(nèi)病病變開始，逐步進階到高級別鱗狀上皮內(nèi)病變，最后才有可能演變成宮頸癌。根據(jù)《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》，這一周期通常需要10年以上時間。
只要發(fā)現(xiàn)及時，并對宮頸病變，尤其是高級別宮頸上皮內(nèi)病變（HSIL）進行準(zhǔn)確、規(guī)范的治療，就可以有效預(yù)防宮頸癌。約20%的HSIL可能在10年內(nèi)進展為浸潤性宮頸癌；而經(jīng)常規(guī)治療后，癌變風(fēng)險驟降至0.7%。這也是患者愿意為宮頸癌前病變付費的核心所在。
對于藥企來說，由于宮頸癌前病變現(xiàn)有手術(shù)治療手段的缺陷，則為它們提供了突圍的方向。
目前，宮頸癌前病變常規(guī)的治療手段是手術(shù)，包括宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）和冷刀錐形切除術(shù)（CKC）。但不管是LEEP還是CKC，都存在一些關(guān)鍵痛點。
例如，侵入性強，患者依從性較低，若是CKC還要涉及到麻醉、住院等問題。更重要的是，手術(shù)過程涉及切除病變組織、止血等過程，會對患者帶來身心不適。這還只是其次，更重要的是副作用以及效果問題。
以LEEP為例，其術(shù)后并發(fā)癥存在一些比較棘手的問題。比如，術(shù)后出血和宮頸器質(zhì)性損傷等，后者或?qū)⑦M一步引起早產(chǎn)、流產(chǎn)等生育功能方面的后遺癥。
根據(jù)一項針對全球69項臨床的回顧性研究，接受手術(shù)治療高危宮頸癌前病變的女性，早產(chǎn)風(fēng)險增加1倍，達(dá)到10.7%。對于有生育需求的女性來說，手術(shù)治療方式存在一定心理壓力。
更重要的是，手術(shù)患者可能面臨“吃苦”不討好的局面，因為手術(shù)治療后存在殘留及復(fù)發(fā)問題。西南證券研報顯示，手術(shù)治療后仍然有23.5%-37%的患者HPV持續(xù)陽性，17.7%-37%的患者治療后可能復(fù)發(fā)，比例相對較高。
我們不難發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療的局限性，使得宮頸癌前病變治療領(lǐng)域亟需一款有效的非手術(shù)療法。而全球患者廣泛的需求進入加速釋放期，更值得藥企們?nèi)ラ_拓這一領(lǐng)域。
/ 02 / 全球需求進入加速釋放期
創(chuàng)新藥商業(yè)變現(xiàn)，本質(zhì)上也是流量變現(xiàn)，潛在用戶體量決定了產(chǎn)品的想象空間。
雖然HPV疫苗已經(jīng)誕生多年，但宮頸癌前病變依然是一個潛在體量十分驚人的市場。因為HPV疫苗普及的長周期，給癌前病變市場留下超10年以上的窗口期。
疫苗接種率的提升，是一個極長期工程，其受到疫苗供應(yīng)、支付能力等多方面的因素的影響。
按照國內(nèi)首個HPV疫苗專家共識《消除子宮頸癌之HPV疫苗應(yīng)用廣東專家共識》，專家測算，樂觀情況下，2050年廣東才能完成初步消滅宮頸癌的目標(biāo)，更不要說其它經(jīng)濟發(fā)展水平不如廣東的省市。
全球市場也是如此。除了美國本土、澳大利亞，全球包括歐洲在內(nèi)的區(qū)域，HPV疫苗普及率均還有較大的提升空間。
就拿歐洲市場來說，在HPV疫苗自費支付的國家（大多數(shù)東歐國家）或使用共同支付模式（例如法國）的國家，覆蓋率一直低于30%。
除了疫苗普及效率，還有難以覆蓋全部病毒亞型、接種年齡限制等諸多因素限制，導(dǎo)致HPV病毒依然困擾著全球廣大女性。
加泰羅尼亞腫瘤研究所和國際癌癥研究機構(gòu)最新研究報告顯示，2019年全球HPV感染率高達(dá)9.9%。
不同地區(qū)會有所差異，但就目前來看，我國由于疫苗接種普及較晚等因素，HPV感染率高于全球平均水平。2019年一項納入170萬女性的流行病學(xué)調(diào)查顯示，總?cè)巳篐PV感染率為15.54%。
這些數(shù)字無不在告訴我們，全球與宮頸癌前病變的對抗形勢依然嚴(yán)峻。的確如此，根據(jù)西南證券研報，2020年僅國內(nèi)HSIL患者群體規(guī)模就達(dá)到210萬左右。
這自然是藥企的機遇所在。參考現(xiàn)有手術(shù)價格定價，假設(shè)醫(yī)保后治療費用在8000元，國內(nèi)潛在市場規(guī)模便超過160億，全球市場總規(guī)模必然更加可觀。
更重要的是，全球?qū)m頸癌的重視，將加速宮頸癌前病變治療市場的釋放。
上文提及，各國在WHO消滅宮頸癌的號召下，均提出了篩查、治療滲透率提升的目標(biāo)。這將釋放十分驚人的治療需求。
如上圖所示，我國在2015年宮頸癌篩查參與率不過26%，大量的宮頸癌前病變患者實際上是沒有被發(fā)現(xiàn)的。
根據(jù)目標(biāo)，我國在2030年篩查率將達(dá)到70%。滲透率的大幅提升，意味著更多潛在患者群體規(guī)模將會被充分挖掘。能夠率先抓住這一機遇的非手術(shù)治療產(chǎn)品，大概率能夠躍遷邁入重磅炸彈行列。
/ 03 / 重磅大品種的崛起
全球范圍內(nèi)，一場圍獵宮頸癌前病變的戰(zhàn)役早已打響。
截至目前，全球大約有5款非手術(shù)治療產(chǎn)品，進入2期以上臨床階段。進度最為領(lǐng)先的是國內(nèi)藥企亞虹醫(yī)藥。9月20日，亞虹醫(yī)藥宣布其APL-1702國際三期臨床成功達(dá)到主要終點。這意味著，APL-1702或能率先撞線，成為全球首款針對HSIL的療效確證的非手術(shù)治療產(chǎn)品。
當(dāng)然，創(chuàng)新藥的競爭，位次雖是核心要素，卻不是最關(guān)鍵的。全球諸多好手的入局，也對藥企提出了更高的要求。目前來看，藥企需要在依從性、療效、安全性、治療范圍等多個維度取得均衡。
首先來看依從性。非手術(shù)治療手段存在的核心邏輯，是避免手術(shù)治療的諸多痛點，因此依從性非常關(guān)鍵。
從治療方式來看，全球在研藥物舒適性均較高，例如APL-1702，在進行治療時，醫(yī)生將藥物軟膏施于器械裝置上，然后將器械放在患者的宮頸口上，之后患者即可離開醫(yī)院。治療期間患者可自由活動，治療結(jié)束后可自行取出裝置，操作簡便，不受醫(yī)療設(shè)備和環(huán)境限制。
當(dāng)然，不同非手術(shù)治療手段的依從性，依然有可能拉開差距，因為治療次數(shù)和周期方面存在較大差距。例如，APL-1702治療次數(shù)為1-2次，而部分藥物的治療可能需要給藥3次甚至更多。這無疑會成為影響患者選擇的關(guān)鍵。
然后再來看治療范圍。由于機制的不同，藥物能夠針對的患者群體范圍，也會有顯著差異。例如，APL-1702的治療范圍最為廣泛，針對所有的HSIL。而VGX-3100只能針對PV-16/18感染相關(guān)HIS，復(fù)旦張江的ALA針對的則是CIN2合并p16蛋白陽性且高危型HPV感染?；颊呷后w規(guī)模的不同，將直接影響不同藥物的商業(yè)化潛在空間。
最后來看安全性問題。從給藥方式來看，上述5款藥物分為局部給藥和全身給藥。從邏輯上來看，局部給藥的安全性往往會優(yōu)于全身給藥方式。若安全性方面存在一定差異，也將會影響藥物的放量。當(dāng)然，最終安全性差異如何，需要等待各位選手完整的數(shù)據(jù)出爐。
從上述要點來看，不難發(fā)現(xiàn)未來宮頸癌前病變非手術(shù)治療的可能情形是：
吃掉大部分份額的療法，會是一個綜合能力突出的“六邊形戰(zhàn)士”。換句話說，綜合實力突出的療法才可能持續(xù)穩(wěn)住份額，拿到這場百億爭奪戰(zhàn)的勝券。