文 | 時(shí)代財(cái)經(jīng)App 文若楠
編輯 | 溫斯婷
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海漸成常態(tài)化。據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)不完全統(tǒng)計(jì)，截至今年6月30日，國(guó)內(nèi)年內(nèi)已經(jīng)有超過(guò)20款創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)了License-out（對(duì)外授權(quán)），已披露總金額超100億美元，涉及恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、和鉑醫(yī)藥（02142.HK）、石藥集團(tuán)（01093.HK）等多家藥企。其中，和黃醫(yī)藥（00013.HK）、映恩生物等企業(yè)的海外授權(quán)交易額均超過(guò)10億美元。
最新的一筆來(lái)自恒瑞醫(yī)藥。10月8日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，將公司自主研發(fā)的人表皮生長(zhǎng)因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向藥物馬來(lái)酸吡咯替尼片在印度范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給印度上市公司Dr.Reddy's（瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室）。
這是恒瑞醫(yī)藥今年以來(lái)第3款創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)。協(xié)議條款顯示，恒瑞醫(yī)藥將收取300萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.525億美元的銷售里程碑款。在此基礎(chǔ)上，恒瑞醫(yī)藥亦有權(quán)按許可產(chǎn)品在許可區(qū)域的年度凈銷售額計(jì)算收取達(dá)到兩位數(shù)比例的銷售提成。
不過(guò)，中國(guó)創(chuàng)新藥出海并非一路坦途，有人成功闖關(guān)，亦有人遭遇“退貨”。自今年下半年以來(lái)，百濟(jì)神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）、加科思（01167.HK）、基石藥業(yè)（02616.HK）、天境生物（IMAB.US）等多家藥企的創(chuàng)新藥海外開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益接連被海外藥企退回。
隨著“退貨”事件連續(xù)發(fā)生，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海開(kāi)始進(jìn)入第二程。出海與否、出海機(jī)遇在哪兒，以及如何更好地出海，成為橫亙?cè)趧?chuàng)新藥企面前的考題。
“中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新不能只錨定中國(guó)本土市場(chǎng)，必須走國(guó)際化?！敝袊?guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖在9月下旬舉辦的第八屆中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)期間表示，“針對(duì)近期有部分國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的產(chǎn)品遭外企合作方‘退單’事件，要具體情況具體分析，比如有的是因?yàn)橥馄笳{(diào)整產(chǎn)品線戰(zhàn)略，并非中方藥企的產(chǎn)品本身有問(wèn)題，中方企業(yè)仍然在積極推進(jìn)產(chǎn)品研發(fā)；此外，還有價(jià)格因素影響合作?？傊澈笤蚋鞑幌嗤?。但是可以肯定的是，合作是必須的，因?yàn)橹挥泻献鳎拍芟嗷ベx能、相互賦予價(jià)值，實(shí)現(xiàn)共贏。”
重磅藥物連遭“退貨”
近年來(lái)，隨著中國(guó)創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展，疊加醫(yī)?？刭M(fèi)和集采等政策的推進(jìn)，單一的本土市場(chǎng)已經(jīng)無(wú)法完全滿足中國(guó)創(chuàng)新藥企的商業(yè)化需求。在此背景下，越來(lái)越多藥企將目光瞄向海外市場(chǎng)。
目前，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海主要有兩種模式——自主出海和License-out“借船出?！薄Ｆ渲?，License-out已經(jīng)成為大多數(shù)本土創(chuàng)新藥企進(jìn)軍全球市場(chǎng)的“主通道”。
據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2019-2021年，中國(guó)藥企License-out交易數(shù)量累計(jì)達(dá)100項(xiàng)，交易金額累計(jì)超過(guò)240億美元?？党韧顿Y數(shù)據(jù)亦顯示，2022年，中國(guó)創(chuàng)新藥License-out交易發(fā)生了44起，披露的交易金額達(dá)到275.50億美元，相比2021年交易總額翻倍。
但隨著全球創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)格局的快速轉(zhuǎn)變，中國(guó)創(chuàng)新藥“出海”出現(xiàn)新的變化，License-out交易中的不確定性亦開(kāi)始顯現(xiàn)。
9月18日，百濟(jì)神州公告稱，全資間接子公司百濟(jì)神州瑞士和諾華制藥（NVS.US）簽署共同終止授權(quán)協(xié)議，百濟(jì)神州瑞士重新獲得開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗（商品名：百澤安）的全部全球權(quán)利，且無(wú)需支付特許使用費(fèi)。這是繼今年7月TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（Ociperlimab）后，百濟(jì)神州從諾華手中“重新獲得”海外權(quán)益的第二款產(chǎn)品。
百澤安是國(guó)內(nèi)第七款上市的PD-1/PD-L1產(chǎn)品，該筆交易曾以22億美元的總交易金額創(chuàng)下當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)單藥授權(quán)交易金額的最高紀(jì)錄。針對(duì)協(xié)議終止原因，諾華在官網(wǎng)公告中表示，自雙方于2021年1月達(dá)成協(xié)議以來(lái)，PD-1抑制劑的前景發(fā)生了較大變化。因此，公司重新評(píng)估了在該領(lǐng)域的戰(zhàn)略，并決定終止該協(xié)議。
3天后的9月22日，天境生物公告稱，公司與艾伯維（ABBV.US）雙方將終止相關(guān)CD47抗體的許可和合作協(xié)議，將重新獲得開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括來(lái)佐利單抗（Lemzoparlimab）在內(nèi)的CD47抗體產(chǎn)品的全部全球權(quán)利。該終止協(xié)議于11月20日生效，終止原因與艾伯維此前的項(xiàng)目終止和戰(zhàn)略調(diào)整有關(guān)。
來(lái)佐利單抗是天境生物自主研發(fā)管線中的核心產(chǎn)品。2020年9月，天境生物和艾伯維雙方共同宣布就來(lái)佐利單抗達(dá)成合作，艾伯維將獲得來(lái)佐利單抗在大中華區(qū)以外的國(guó)家及地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的許可權(quán)。
百濟(jì)神州、天境生物的境遇并非個(gè)例。今年以來(lái)，包括諾誠(chéng)健華（09969.HK；688428.SH）的奧布替尼、基石藥業(yè)的PD-L1單抗舒格利單抗（CS1001）及抗PD-1單抗Nofazinlimab（CS1003）、加科思的SHP2抑制劑、凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑等在內(nèi)的多個(gè)創(chuàng)新藥的海外開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益均遭到海外藥企“退貨”。
“部分項(xiàng)目走了一半又退回來(lái)，其中原因不一，可能是受國(guó)際環(huán)境影響，也可能是項(xiàng)目自身問(wèn)題等。但可以肯定的是，創(chuàng)新藥企業(yè)要走出去，這是毫不動(dòng)搖的。” 貝達(dá)藥業(yè)董事長(zhǎng)丁列明在上述大會(huì)期間接受時(shí)代財(cái)經(jīng)等媒體采訪時(shí)表示，“怎么走出去，我認(rèn)為一開(kāi)始還是要借船出海，自己造不了那么大的船，經(jīng)不起那樣的風(fēng)浪，但慢慢到一定條件后，我們也會(huì)有一定的力量造一艘大船，走出去，這是一個(gè)大趨勢(shì)?！?/p>
如何走穩(wěn)出海路？
盡管“退貨”事件接連發(fā)生，但對(duì)外授權(quán)仍然是眼下絕大多數(shù)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)推進(jìn)“出?！钡闹匾绞健?/p>
天風(fēng)證券在研報(bào)中提到，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥對(duì)外授權(quán)方式出海自2010年左右開(kāi)始，可分為兩個(gè)階段，第一階段為2010-2019年，期間中國(guó)藥企出海數(shù)量總和僅16個(gè)，多數(shù)產(chǎn)品集中于腫瘤領(lǐng)域，國(guó)際化趨勢(shì)尚未形成。而在2020年及以后，中國(guó)創(chuàng)新藥企積累了近十年的發(fā)展成果，多個(gè)產(chǎn)品療效顯著獲得國(guó)際認(rèn)可，出海進(jìn)程正式進(jìn)入第二階段，中國(guó)藥企出海及國(guó)際BD授權(quán)產(chǎn)品數(shù)量迅速增長(zhǎng)，2020年一年迅速增長(zhǎng)至12個(gè)，并連續(xù)三年快速增長(zhǎng)，2022年達(dá)到25個(gè)出海項(xiàng)目，交易金額屢創(chuàng)新高，治療領(lǐng)域逐步擴(kuò)展，出海已成為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的重要途徑之一。
而不管是哪種方式，對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，要成功出海并非易事。
天風(fēng)證券研報(bào)指出，無(wú)論在研發(fā)投入、產(chǎn)出效率，還是經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)等方面，目前本土藥企與歐美巨頭相比仍存在不小的差距，且新藥出海對(duì)藥企的綜合實(shí)力要求非常嚴(yán)格。另外中美新藥審批在審評(píng)申報(bào)機(jī)制、審評(píng)原則、再評(píng)價(jià)機(jī)制等方面存在一些區(qū)別，企業(yè)需要適應(yīng)不同的審評(píng)程序等。
針對(duì)中外不同國(guó)家藥品審評(píng)和使用方面的差異，華領(lǐng)醫(yī)藥（02552.HK）創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官陳力博士深有感觸。他在上述會(huì)議期間舉例稱，“我們?cè)诿绹?guó)和中國(guó)兩個(gè)地區(qū)開(kāi)展多格列艾汀臨床研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，中美的用藥習(xí)慣方面存在差異，美國(guó)的病人希望兩個(gè)藥砸成一片。作為新藥研發(fā)企業(yè)，我們需要考慮到這項(xiàng)差異，目前華領(lǐng)醫(yī)藥專門設(shè)計(jì)了二代針對(duì)美國(guó)患者的葡萄糖激酶化合物，這個(gè)產(chǎn)品一天一次，且有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。”
“中國(guó)醫(yī)藥要發(fā)展，必須要全球創(chuàng)新。但走出去不僅需要較大的投入，而且需要堅(jiān)定。產(chǎn)品出海是雙向的，會(huì)面臨被挑剔的過(guò)程，所以項(xiàng)目是否有足夠的吸引力，都是需要考慮的。對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要不斷提高自身研發(fā)項(xiàng)目的質(zhì)量和創(chuàng)新性?！倍×忻鞣Q。
醴澤資本管理合伙人李凱軍則從投資人的角度分享了自己的觀點(diǎn)。他在在上述大會(huì)期間接受媒體采訪時(shí)表示，“我們將來(lái)要投的創(chuàng)新型企業(yè)一定是全球性創(chuàng)新的企業(yè)，否則它在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中不會(huì)創(chuàng)造足夠的價(jià)值，去支撐它的估值，獲得更多的資金，謀求長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展。在這種大趨勢(shì)下，我們所說(shuō)的出海，對(duì)大型企業(yè)來(lái)講是去海外建廠、占領(lǐng)產(chǎn)品市場(chǎng)，對(duì)創(chuàng)新企業(yè)來(lái)講是和跨國(guó)企業(yè)合作，在發(fā)達(dá)市場(chǎng)進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)，或者是被大型商業(yè)性企業(yè)并購(gòu)?！?/p>
除了產(chǎn)品本身的質(zhì)量外，百濟(jì)神州總裁、首席運(yùn)營(yíng)官吳曉濱在上述大會(huì)期間則分享了百濟(jì)神州在海外商業(yè)化方面的經(jīng)驗(yàn)。他提到，中國(guó)藥企走出去以后，都面臨一個(gè)共同的問(wèn)題，即用什么人，百濟(jì)神州選擇聘用當(dāng)?shù)厝恕?/p>
“我們直接聘用當(dāng)?shù)貥I(yè)內(nèi)有豐富工作經(jīng)驗(yàn)的人才，以此來(lái)組建我們的團(tuán)隊(duì)，他們很熟悉當(dāng)?shù)氐那闆r，擁有長(zhǎng)期累積的資源網(wǎng)絡(luò)，既能幫助我們進(jìn)一步發(fā)掘人才，其次在業(yè)務(wù)開(kāi)展上也會(huì)更順利，不存在任何壁壘，也沒(méi)有重新認(rèn)知的過(guò)程?！眳菚詾I表示。
眼下，越來(lái)越多中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)也在尋求美國(guó)之外的海外市場(chǎng)，以尋找更大的出海“確定性”。
生物醫(yī)藥發(fā)展較為成熟的歐美市場(chǎng)一直是中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)“出?！钡氖走x。不過(guò)，隨著“一帶一路”等相關(guān)政策的推進(jìn)與支持，東南亞市場(chǎng)正逐漸成為藥企“出?！钡臒衢T地。
2022年，中國(guó)醫(yī)藥外包（CXO）行業(yè)龍頭藥明康德（603259.SH；02359.HK）、藥明生物（02269.HK）、金斯瑞生物（01548.HK）、科興生物（SVA.US）等紛紛在新加坡投資建廠或設(shè)立研發(fā)、商業(yè)總部，其中部分項(xiàng)目的投資金額甚至高達(dá)百億元人民幣。今年3月底，君實(shí)生物（688180.SH；01877.HK）宣布與康哲藥業(yè)（00867.HK）控股子公司康聯(lián)達(dá)在新加坡設(shè)立合資公司，在東南亞九國(guó)合作開(kāi)發(fā)、商業(yè)化PD-1抑制劑特瑞普利單抗（商品名：拓益）。
“雖然中國(guó)企業(yè)出海很不容易，但現(xiàn)在正是中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)揚(yáng)帆出海最好的時(shí)機(jī)?！卑⑺估等驁?zhí)行副總裁、國(guó)際業(yè)務(wù)及中國(guó)總裁王磊在上述會(huì)議期間接受時(shí)代財(cái)經(jīng)等媒體采訪時(shí)表示，“中國(guó)創(chuàng)新藥出?？赡芊謳讚?，藥品質(zhì)量好又有資本支持的，可以直接往歐美市場(chǎng)去競(jìng)爭(zhēng)；藥物質(zhì)量好但暫時(shí)缺少資本支持的，可以去發(fā)展中國(guó)家；聚焦仿制藥的，如果能跟印度競(jìng)爭(zhēng)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉，不僅發(fā)展中國(guó)家需要，發(fā)達(dá)國(guó)家也需要?！?/p>