文｜動脈網
“給我一個支點，我可以撬動整個地球?！?/p>
事實上，除了支點外，阿基米德還需要一根足夠長、足夠結實的棍子。而這跟棍子的生產難度遠高于尋找支點的難度。其中，最大的難度在于材料。以棉麻編制為繩，數百米就會斷裂；以生鐵鍛造為棍，難以支撐數千米的長度；以合金為材，也不能確保數萬米不斷。
可以說，材料是人類文明前進的重要標志，也是科學技術發(fā)展的必備元素。在醫(yī)療領域，醫(yī)療行業(yè)發(fā)展的其中一個重要里程碑就是生物醫(yī)用材料的突破。從醫(yī)用棉絮、醫(yī)用金屬到醫(yī)用高分子材料，生物醫(yī)用材料的每一次突破都帶來了行業(yè)大變革，催生了新的醫(yī)療器械，也讓傳統(tǒng)醫(yī)療器械煥發(fā)新生。
據了解，生物醫(yī)用材料已成為醫(yī)療器械行業(yè)的基礎，其產品約占醫(yī)療器械市場的40%。全球市場研究機構MarketsAndMarkets發(fā)布的數據顯示，2019年全球生物材料市場規(guī)模為1051.8億美元，預計2024年將增長到2066.4億美元。
目前，我國在中低端生物醫(yī)用材料市場上已占據主動。例如，聚烯烴作為應用最多的一類醫(yī)用塑料，常被用于醫(yī)用導管、輸液容器、包裝材料、注射器等領域。在聚烯烴材料市場，國內企業(yè)占據主流。其中，蘭州石化開發(fā)生產的醫(yī)用聚烯烴在國內輸液瓶、可立袋等領域市場占有率達到70%。
但是，我國在高端市場十分依賴進口，極為被動。例如，聚醚醚酮（PEEK）是一種高端醫(yī)用植入材料，已廣泛應用于整形外科、骨科、心血管等領域。截止目前，PEEK材料進入中國已接近20年，但國內器械企業(yè)長期使用的植入級PEEK材料仍均為進口。
從全球看，生物醫(yī)用材料市場被發(fā)達國家高度壟斷。強生、美敦力、捷邁邦美、史賽克、貝朗、庫克等市占率前三十的企業(yè)占據了全球生物醫(yī)用材料70%以上市場。
針對此種情況，工業(yè)和信息化部、國家藥監(jiān)局聯(lián)合開展生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務揭榜掛帥工作，從政策、融資、商業(yè)化等多維度支持生物醫(yī)用材料的研發(fā)及應用。
近期，《生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務揭榜掛帥（第一批）入圍揭榜單位》公示，上榜單位既有中石化、中石油、西北有色院、貴研鉑業(yè)、有研億金等國家隊選手；又有北京化工大學、北京科技大學、華南理工大學、北京大學口腔醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院等高校和醫(yī)院；還有大博醫(yī)療、春立醫(yī)療、唯柯醫(yī)療、阿邁特、博雅邁特等創(chuàng)新企業(yè)，共計74家單位。
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（篇幅限制，未完全顯示）
據介紹，這些上榜單位具備較強創(chuàng)新能力，將聚焦我國目前尚處于落后地位的三大方向材料。
其中，醫(yī)用高分子材料是第一大方向，包含聚氨酯、醫(yī)用聚醚醚酮（PEEK）、醫(yī)用級高分子量聚L-丙交酯-己內酯（PLCL）、超高分子量聚乙烯等。這些高分子材料主要用于生產人工血管、覆膜支架、人工關節(jié)、椎間融合器、可吸收縫合線、球囊導管、血液透析器、體外膜肺氧合機等醫(yī)療器械。
PLCL就是一種具有良好生物降解性和生物相容性的高分子材料，在心血管支架、人工關節(jié)、椎間融合器、心臟瓣膜、醫(yī)美、創(chuàng)面修復、補片、神經修復等領域有著重要應用。但目前，我國醫(yī)用級高分子量PLCL主要依賴于進口。
醫(yī)用金屬材料是第二大攻關方向，包含鈦、鎳、鉑、鎂等金屬材料，如超薄鈦、超細鈦絲、鎳鈦合金管材等。在應用上，心臟起搏器、心臟瓣膜、神經刺激器、神經血管導絲、血管支架、人工關節(jié)、骨科植入器械等醫(yī)療器械產品均需使用醫(yī)用金屬材料。
例如，可降解鎂合金作為生物相容性好、可降解性強、重量輕、強度高、塑性好的新興金屬材料，目前是心血管支架、骨科植入物等醫(yī)療器械應用的熱點。
無機非金屬材料是第三大攻關方向，包含雙相磷酸鈣（BCP）陶瓷、義齒微晶玻璃、氧化鋯復合氧化鋁、再生修復用生物玻璃等材料。資料顯示，無機非金屬材料主要用于仿生復合骨支架、義齒、骨缺損填充及修復材料等醫(yī)療器械的生產。如BCP陶瓷廣泛應用于口腔種植、骨支架材料、藥物緩釋載體等領域。
醫(yī)用創(chuàng)新材料：進入門檻高，細分市場小
生物醫(yī)用材料是生產醫(yī)療器械不可或缺的要素?；卺t(yī)療器械的特殊應用場景，生產醫(yī)療器械的材料較其他用途的材料具有更高、更嚴的要求。
例如，聚醚醚酮（PEEK）具有耐化學腐蝕、耐輻射、耐高溫、機械強度高等優(yōu)異的物理和化學特性，起初應用于航空及國防領域，后迅速受到醫(yī)療行業(yè)青睞。
但是，用于航空或國防的傳統(tǒng)PEEK材料無法直接用于生產醫(yī)療器械，因為合成后的PEEK原料含有許多有毒助劑及各類副產物，這些物質對人體有著較大的毒性。因此，企業(yè)需要對PEEK原料進行純化，將殘留雜質去除，才可將其制成醫(yī)用級PEEK材料，用于醫(yī)療器械的生產。
PEEK材料的性能優(yōu)異，還可用于生產心臟瓣膜、人工關節(jié)等植入類醫(yī)療器械。不過，這需要將醫(yī)用級PEEK材料升級為植入級PEEK材料。植入級PEEK材料除了要滿足醫(yī)用級的全部標準外，還需更嚴格的生物相容性要求，如全身毒性、遺傳毒性、致癌性、血液相容性、植入反應等。
與醫(yī)用級PEEK材料類似，其他生物醫(yī)用材料也有著極高的技術門檻，并需要較大的資金投入。然而，在生物醫(yī)用材料的下游，由于醫(yī)療器械種類豐富，每種產品的用量均不大，使得生物醫(yī)用材料細分市場規(guī)模較小。
更重要的是，一種材料在生產不同醫(yī)療器械時需要針對不同的性能要求對材料進行特別定制，這使得相關企業(yè)需具備較高的技術要求，且不同材料間的技術壁壘也十分巨大。
可以看到，生物醫(yī)用材料行業(yè)存在較高門檻及諸多痛點。但是，國內的創(chuàng)新企業(yè)和科研單位仍希望研制出國產的高端生物醫(yī)用材料。
例如，國內創(chuàng)新企業(yè)阿邁特已聯(lián)合復旦大學、中山醫(yī)院、安貞醫(yī)院、中國食品藥品檢定研究院、科澤新材料公司等單位合作研發(fā)醫(yī)用級高分子量聚L-丙交酯-己內酯（PLCL），并成功申報“生物醫(yī)用材料揭榜掛帥項目”。
同時，心腦血管領域創(chuàng)新企業(yè)唯柯醫(yī)療也在研發(fā)鎳鈦合金薄壁管材，這種高端創(chuàng)新材料具有優(yōu)異的生物相容性和力學性能，并具有超彈性和形狀記憶特性，可用于生產血管支架、介入導管、內窺鏡、骨鉸刀等醫(yī)療器械。還有博雅邁特，作為國內掌握核心技術的領先口腔材料研發(fā)企業(yè)，其正在研發(fā)應用于制備小直徑牙種植體的超細鈦絲（該材料本質上是一種納米晶純鈦）。
不僅是上述創(chuàng)新企業(yè)，中石化、中石油、有色金屬企業(yè)等也在布局高端生物醫(yī)用材料。其中，中石化旗下公司揭榜了超高分子量聚乙烯、聚乙醇酸、環(huán)烯烴聚合物等醫(yī)用高分子材料；西北有色金屬研究院揭榜了超細鈦絲、鈷鉻合金管材/棒材/絲材、鎳鈦合金管材等醫(yī)用金屬材料；華南理工大學、上海市肺科醫(yī)院分別揭榜了再生修復用生物玻璃、四氧化三鐵納米顆粒等無機非金屬材料。
目前，這些企業(yè)都在加速生物醫(yī)用材料的研發(fā)。不過，這并不容易。
生物醫(yī)用材料難在哪里？
生物醫(yī)用材料的研發(fā)有多難？有的企業(yè)因為缺乏專用實驗設備而無從下手，有的企業(yè)因為缺少資金而停滯不前，有的企業(yè)則因為缺乏核心技術及頂級人才而無法研發(fā)出符合標準的材料……
專用設備、資金、技術、人才、資質等多重因素均是生物醫(yī)用材料領域的難題，需要相關企業(yè)一一攻克。
第一，專用設備是研發(fā)高端生物醫(yī)用材料首先要解決的難題。唯柯醫(yī)療研發(fā)經理孫明表示：“生物醫(yī)用材料的研發(fā)需要專門的實驗環(huán)境和設備，如GMP潔凈車間、細胞培養(yǎng)室、無菌檢測室、生物安全柜、分子生物學儀器、真空熔煉爐、電化學表面處理設備等。這些設備與廠房設施的購置和維護都需要大量的資金和人員投入，且很多設備還是非標設備，需要根據產品的特性量身定制，增大了企業(yè)的獲得難度?！?/p>
例如，聚甲基戊烯（PMP）具有良好的氧氣通量和氮氧選擇性，低溶出及生物安全性，是“救命神器”ECMO的關鍵材料之一。在生產中，聚甲基戊烯（PMP）的合成與傳統(tǒng)聚烯烴類似，可以通過齊格勒-納塔催化劑催化的配位聚合得到。但是，國內關于PMP的研究還比較少，主要原因就是國內缺乏PMP相關工業(yè)裝置，限制了該種材料的研發(fā)創(chuàng)新。
第二，資金問題也是相關企業(yè)必須解決的難題之一。有業(yè)內人士表示：“從實驗室研究到工業(yè)化生產，生物醫(yī)用材料研發(fā)生產中的每一環(huán)節(jié)都需多次試驗和改進，這必然耗費大量資金。同時，一部分實驗原材料的價格極為昂貴，相關材料的采購、儲備及加工均需投入大量資金?！?/p>
而生物醫(yī)用材料行業(yè)由于存在“大產業(yè)、小行業(yè)”特性，以往對社會資本的吸引力較低。幸運的是，目前，在政策支持、技術突破、應用場景擴展等多種利好因素下，越來越多的投資人開始關注到上游，關注到生物醫(yī)用材料行業(yè)，并從中找尋優(yōu)質項目，提供真金白銀，支持國內生物醫(yī)用材料行業(yè)發(fā)展。如美柏生物、青昀新材、眼得樂、柏垠生物等創(chuàng)新材料企業(yè)均在2023年取得新一輪融資。
第三，核心技術是生物醫(yī)用材料行業(yè)的最大難題。例如，唯柯醫(yī)療創(chuàng)新研發(fā)的鎳鈦合金是一種具有形狀記憶效應的金屬材料，制備工藝和加工技術難度較大，需要進行精確的成分控制和熱處理及拉拔工藝以確保其優(yōu)良的性能。而國內大多數企業(yè)在鎳鈦合金制備和加工方面的技術積累不足，使國產鎳鈦合金在質量和性能上難以達到國外同類產品水平。
鉭粉在醫(yī)療3D打印中前景廣闊，但鉭作為難加工的金屬材料，熔點很高，加工難度大。鉭的去雜提純、錠坯制備、熱加工成型、合金化等環(huán)節(jié)均有極高的技術要求，沒有長期的技術積淀很難開發(fā)出高水平的產品。同時，不同客戶對鉭的物理性能、化學雜質、組織結構的需求不同，需要相關企業(yè)對冶金、制造技術進行創(chuàng)新性研發(fā)。
納米晶純鈦的制備也存在較大難度，其他相通領域企業(yè)還無法實現(xiàn)高強度純鈦棒材的制備。博雅邁特聯(lián)合創(chuàng)始人程寶忠表示：“與其他金屬相比，純鈦的晶體結構為密排六方，滑移系不足，在大塑性變形加工過程中變形抗力極大且極易開裂，在納米化過程中需要多道次的大塑性變形。另外，還有棒材尺寸長，變形死區(qū)、晶粒異常長大等問題需要逐一攻克?！?/p>
與金屬材料一樣，高分子材料同樣存在巨大技術難點。以聚L-丙交酯-己內酯(PLCL)為例，阿邁特表示：“要做到高分子量的PLCL具有較大技術難度，需要從單體、反應釜等多方面進行控制。除了研發(fā)外，創(chuàng)新材料的規(guī)?；a也有著較高的技術難度?！?/p>
除上述難題外，生物醫(yī)用材料還存在人才稀缺、資質要求高、供應鏈等難題。人才方面，生物醫(yī)用材料作為技術驅動型行業(yè)，其快速發(fā)展需要大量技術工人做支撐。尤其是在沖刺高端的緊要關頭，需要大量高級研發(fā)人員及高級技工。但目前，高級人才在我國仍屬稀缺。
資質方面，國家對有色金屬、化工原料等管控嚴格，需要相關企業(yè)取得特定資質，才能夠加工、生產。供應鏈方面，部分創(chuàng)新材料所需的初級原料大部分來自海外，如鉭鈮產業(yè)所需的初級原料鉭鈮礦石90%以上來自海外。若沒有穩(wěn)定可靠的原料供應渠道，相關企業(yè)的生產經營將受到較大影響。
總的來看，生物醫(yī)用材料存在技術難度大、進入門檻高、資金投入多、專用設備研發(fā)或采購困難等問題。而相關企業(yè)需解決上述所有問題，才能夠研發(fā)出符合市場需求的創(chuàng)新材料。
迎難而上，技術突破
雖然生物醫(yī)用材料行業(yè)技術難度大，進入門檻高，但國內創(chuàng)新企業(yè)并未放棄，而是迎難而上，加大研發(fā)。
截至目前，一部分領先的創(chuàng)新企業(yè)已針對各個難點找到對應解決方案，并根據創(chuàng)新材料設計出可落地應用的創(chuàng)新醫(yī)療器械。
其中，阿邁特從七年前開始和復旦大學材料系合作國產化PLCL材料，如今已經突破了多個關鍵技術，如其采用新的單體預處理新技術將每種單體純度提升至99.5%，滿足了醫(yī)用級高分子量PLCL共聚合成的工藝要求；其突破PLCL規(guī)模化合成新技術，正在進行5個系列不同配比組成的PLCL共聚物開發(fā)，以滿足不同的臨床需求。
目前，阿邁特與復旦大學材料學院合作開發(fā)的PLCL95/5聚合物已完成小試，并對其進行了表征。由于分子量更高、韌性更好，PLCL95/5聚合物可以用于制備一些對力學性質和降解周期要求更高的產品，如新型可降解冠脈支架。
值得一提的是，阿邁特已和北京安貞醫(yī)院周玉杰教授和積水潭醫(yī)院劉巍主任合作開展了新一代可吸收PLCL冠脈支架的研究。
另一家實現(xiàn)技術突破的是唯柯醫(yī)療，其創(chuàng)新研發(fā)的鎳鈦合金薄壁管材滿足并超越醫(yī)用鎳鈦合金材料的國際標準，生物相容性也將完全滿足GB16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準要求。
目前，唯柯醫(yī)療計劃通過表面處理技術，使材料改性處理后優(yōu)于現(xiàn)有市售材料。唯柯醫(yī)療還計劃改進現(xiàn)有鎳鈦合金薄壁管材的加工工藝，確保使用該管材制作的支架通過4億次循環(huán)的疲勞試驗后無結構性破壞。
此外，博雅邁特針對納米晶純鈦加工過程中的問題，綜合采用模具設計、工藝參數優(yōu)化、模具材料及潤滑劑優(yōu)選等多種手段一一解決。目前，博雅邁特研發(fā)團隊已實現(xiàn)納米晶純鈦的小規(guī)模制備，與國際先進的小直徑牙種植體采用的Ti-15Zr合金強度接近。
博雅邁特表示：“與國內外種植體產品相比，公司擬開發(fā)的小直徑牙種植體直徑由常規(guī)種植體的4.4mm減小到3.3mm以下，可使患者避免骨增量手術、減小植入創(chuàng)傷。同時，由于高性能納米晶純鈦的應用，種植體的結構強度和疲勞壽命將顯著提高，可避免種植體折裂等嚴重臨床事故。另外，納米晶高活性表面和獨特的噴砂酸蝕工藝結合，將大幅度提高骨結合能力，保證種植體的初期穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性?！?/p>
總的來看，在國家政策大力支持、國內企業(yè)加強研發(fā)、核心技術持續(xù)突破的情況下，我國生物醫(yī)用材料行業(yè)正從低端向高端轉型，并逐步實現(xiàn)高端生物醫(yī)用材料的國產化。