文|動脈網(wǎng)
近期，一則高達(dá)1億美金的種子輪融資消息在行業(yè)里被刷屏，成為截至目前，今年醫(yī)療領(lǐng)域最大一筆種子輪融資。
眾所周知，在創(chuàng)投行業(yè)，種子輪是創(chuàng)業(yè)公司獲得的第一筆重要資金，由于此時項目十分初創(chuàng)，平均融資額往往在數(shù)十萬至數(shù)百萬美金之間，鮮有企業(yè)能拿到數(shù)千萬，甚至上億美金。
“如果一家剛運(yùn)營的項目能拿到上億的大額融資，一般都是背后的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊極其牛，且項目發(fā)力的方向是大熱門，二者往往缺一不可?！毙袠I(yè)投資人龔莫告訴動脈網(wǎng)。
數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
此次拿下1億美金種子輪的企業(yè)名為Nvelop Therapeutics，成立時間僅1年。該企業(yè)背后的創(chuàng)始人為哈佛大學(xué)教授、基因編輯先驅(qū)劉如謙（David Liu）：其除了是學(xué)術(shù)大牛外，亦擁有豐富的創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗，主導(dǎo)或參與了Prime Medicine、Editas Medicine、Chroma Medicine、Exo Therapeutics等多家知名企業(yè)的創(chuàng)辦。其中，Prime Medicine、Editas Medicine等已成功IPO。
而在業(yè)務(wù)方向上，Nvelop Therapeutics主要聚焦于新型遞送技術(shù)的開發(fā)，這一領(lǐng)域目前正是醫(yī)療行業(yè)的大熱門。根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫顯示，這一年多以來，藥物遞送賽道共有超10起融資事件，總?cè)谫Y金額逾30億元。背后資方包括高瓴創(chuàng)投、MPM Capita、磐霖資本、泰煜投資、夏爾巴投資、險峰旗云、源碼資本等一眾知名機(jī)構(gòu)。
數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
頻獲融資背后，藥物遞送賽道正在講述怎樣的新故事？
拿下今年最大醫(yī)療種子輪融資，Nvelop Therapeutics憑什么？
在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物遞送被行業(yè)普遍認(rèn)為是新一代技術(shù)的主力戰(zhàn)場。
“藥物遞送在臨床中極其重要。一是因為它會影響藥物最終發(fā)揮藥效的作用大小，二是決定了藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵點?！毙袠I(yè)投資人龔莫告訴動脈網(wǎng)，藥物遞送系統(tǒng)往往承載著“藥物靶向”、“藥物控釋”、“促進(jìn)藥物吸收”、“增強(qiáng)藥物屬性”四大核心功能，在產(chǎn)業(yè)鏈中價值巨大。
正是基于此，藥物遞送受到了行業(yè)的廣泛關(guān)注。而身處這一熱門賽道，加之創(chuàng)始人的豐富背景，Nvelop Therapeutics一誕生便具有明星光環(huán)：該企業(yè)以期通過切入遞送技術(shù)領(lǐng)域，來釋放基因治療的更大潛力。
要知道，在基因編輯領(lǐng)域，由于細(xì)胞膜的特殊性質(zhì)和治療性基因材料的復(fù)雜性，基因編輯藥物在人體內(nèi)并不穩(wěn)定，所以一旦藥物靶向錯誤靶標(biāo)，很容易對人造成嚴(yán)重的副作用。因此，如何將基因編輯藥物遞送至合適的位置，一直是行業(yè)最為關(guān)心的問題之一。
在這一方向上，Nvelop Therapeutics的創(chuàng)始人劉如謙進(jìn)行了多年研究，其于2022年1月與合作者在《Cell》期刊上發(fā)表了論文《Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins》。論文提到，目前在臨床應(yīng)用上，主要有病毒載體（慢病毒、AAV等）和非病毒載體（LNP等）兩種，但這些載體尚有諸多不足，以AAV為例，其就具有裝載能力有限（僅為5KB的DNA）的缺點。
針對此，劉如謙與團(tuán)隊開發(fā)出一種工程化類病毒顆粒（eVLP），其能夠高效地將基因編輯工具遞送到動物體內(nèi)的細(xì)胞中。eVLP具有不少亮點，比如論文表示，eVLP遞送的堿基編輯對小鼠肝臟63%的細(xì)胞進(jìn)行了有效編輯，成功將血清中PCSK9水平降低了78%。
此外，研究團(tuán)隊在對eVLP遞送的體外和體內(nèi)基因編輯的DNA水平和RNA水平脫靶情況進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，無論是DNA還是RNA，都未檢測到脫靶，而這與AAV病毒或質(zhì)粒載體遞送相比，優(yōu)勢明顯。
eVLP解決方案示意圖 圖源：《Cell》
Nvelop Therapeutics正是以上述研究為基礎(chǔ)而成立的公司，而1億美金的投資，足以表明投資機(jī)構(gòu)們對eVLP應(yīng)用潛力的認(rèn)可。
在團(tuán)隊組成方面，除了劉如謙外，哈佛大學(xué)教授J. Keith Joung擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人，后者亦是基因編輯公司Editas Medicine、Beam Therapeutic、Pairwise Plants的聯(lián)合創(chuàng)始人。其中，擔(dān)任CTO的是Jeffrey Hrkach博士，其曾在生物制藥公司Moderna和Frequency負(fù)責(zé)遞送研究?？梢?，明星管理團(tuán)隊的加持是Nvelop Therapeutics能夠迅速起勢的原因所在。
據(jù)LinkedIn顯示，Nvelop Therapeutics正在持續(xù)擴(kuò)招，目前已招募數(shù)十位員工，他們主要來自疫苗、細(xì)胞療法和基因治療等多個細(xì)分領(lǐng)域，團(tuán)隊具有多學(xué)科交叉的復(fù)合產(chǎn)業(yè)背景。
綜上，正是身處藥物遞送賽道、擁有前沿的遞送解決方案與明星創(chuàng)始團(tuán)隊陣容三大要素的匯集，使得Nvelop Therapeutics在成立僅一年多時間里，便拿下1億美金大額種子輪融資。
掀起資本熱潮，藥物遞送賽道進(jìn)展幾何？
在一年多時間里，投資機(jī)構(gòu)們砸下超30億元的資金，開啟了新一輪藥物遞送賽道融資熱潮。
“無論是基因治療，還是小分子藥、大分子藥，其實都離不開遞送技術(shù)。”行業(yè)投資人龔莫表示，從體外微針注射遞送小分子化學(xué)藥劑，再到用脂質(zhì)體（LNP）包裹大分子藥物體內(nèi)遞送，遞送系統(tǒng)可謂無處不在。
但同時，藥物遞送賽道投資并不容易?！巴顿Y藥物遞送賽道需要理清一系列關(guān)鍵問題。每種載體技術(shù)都各有特點，那理想的遞送載體究竟需要具備哪些屬性？如何辨別各自的商業(yè)化前景？”在龔莫看來，藥物遞送系統(tǒng)要觀察兩個基本面，一是在技術(shù)與臨床角度，裝載能力、靶向遷移能力與安全性是否優(yōu)秀，二是在生產(chǎn)制備角度，是否可以規(guī)?；l(fā)展。
因此，把握好技術(shù)流向與商業(yè)價值判定具有重要意義。
在技術(shù)流向上，籠統(tǒng)地來說，藥物遞送系統(tǒng)可以分為體外遞送和體內(nèi)遞送兩大類。其中，體外遞送包括微針、貼片等。目前，一級市場相對關(guān)注更多的是體內(nèi)遞送。
藥物遞送技術(shù)分類 動脈網(wǎng)制圖
將體內(nèi)遞送再往下拆分，主要可歸納為載體制劑遞送、偶聯(lián)靶向遞送兩個方向：載體制劑遞送是指需要通過獨立載體進(jìn)行包裝后進(jìn)行的藥物遞送，偶聯(lián)靶向遞送則是將靶向分子與藥物分子通過化學(xué)鍵偶聯(lián)起來形成創(chuàng)新藥。
“不同的遞送技術(shù)，往往有與之最契合的藥物?！毙袠I(yè)投資人龔莫表示，對技術(shù)的運(yùn)用要與臨床場景相掛鉤。
正是基于此，體內(nèi)遞送領(lǐng)域正“百花齊放”，新舊載體都有其發(fā)揮作用的舞臺空間。
具體來看，載體制劑遞送這一方向目前有脂質(zhì)體（LNP）、病毒載體、外囊泡（EVs）等主流遞送載體。
作為通用的納米載體平臺，脂質(zhì)體可以運(yùn)輸疏水或親水分子，包括小分子、蛋白質(zhì)和核酸。目前，脂質(zhì)體制劑已被批準(zhǔn)用作藥物和疫苗提供抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉劑以及其他藥物和基因療法。
除此之外，近年來脂質(zhì)體（LNP）在mRNA疫苗遞送上也受到了更多重視。原因在于，脂質(zhì)體是球形囊泡，其可將mRNA包裹在內(nèi)，從而抵御核酸酶的作用，以及脂質(zhì)體類似于細(xì)胞膜，易與受體細(xì)胞融合，所以轉(zhuǎn)染效率高。
以今年3月完成A輪融資的企業(yè)虹信生物為例，其就在脂質(zhì)納米粒（LNP）遞送領(lǐng)域深耕，現(xiàn)已申請數(shù)十項發(fā)明專利，包括多項PCT和歐美發(fā)明專利，且已擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的可離子化氨基脂質(zhì)庫。針對核心的可離子化氨基脂質(zhì)，虹信生物完成了全球的專利布局，這為其mRNA創(chuàng)新藥物管線開發(fā)以及對外授權(quán)合作開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
又比如今年5月獲得3億美元A輪融資的ReNAgade Therapeutics。該企業(yè)在其全RNA系統(tǒng)中結(jié)合了包括新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在內(nèi)的遞送技術(shù)，以期將RNA藥物遞送到以前無法進(jìn)入的體內(nèi)組織和細(xì)胞，從而消除RNA療法的主要局限性。據(jù)STAT報道，ReNAgade Therapeutics的管線已完成體外與小鼠實驗，并在進(jìn)行多項非人靈長類的臨床前實驗。
病毒載體是最早被開發(fā)的生物藥遞送技術(shù)之一，并在細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)快速興起的當(dāng)下被人們所熱議。
時下，慢病毒（LV）、腺病毒（ADV）和腺相關(guān)病毒（AAV）三個領(lǐng)域最受關(guān)注。其中，慢病毒（LV）是應(yīng)用最為成熟的病毒載體類型，特別是在免疫細(xì)胞治療（如CAR-T療法）上起到了關(guān)鍵作用；而腺病毒（ADV）主要應(yīng)用在疫苗領(lǐng)域；腺相關(guān)病毒（AAV）被更多應(yīng)用于臨床上的體內(nèi)外基因治療。
三種常用病毒載體特點對比 動脈網(wǎng)制圖
目前，國內(nèi)已經(jīng)有不少企業(yè)在病毒載體方向布局，各個板塊發(fā)展迅速，比如慢病毒（LV）的研發(fā)設(shè)計、加工生產(chǎn)就形成了比較明確的SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）體系，并向外延伸，促成了細(xì)胞治療CDMO產(chǎn)業(yè)的快速興起，機(jī)會十分廣闊。
在這一方向上，已有多家企業(yè)拿下融資。比如今年6月完成超2億元B輪融資的本導(dǎo)基因就搭建了自己的下一代慢病毒載體平臺（BDlenti）。圍繞著核心遞送技術(shù)平臺，本導(dǎo)基因布局了多條first-in-class的產(chǎn)品管線，開展了多項first-in-human臨床研究，并與國際著名藥企開展了重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病新型療法的合作研發(fā)。
同月獲得數(shù)千萬元融資的瑋美基因則建立了全面的腺相關(guān)病毒 AAV 改造平臺——AAVMeta。據(jù)悉，該企業(yè)首款眼科新型 AAV載體已成功實現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化，并借助載體開發(fā)的藥物已進(jìn)入臨床實驗階段。與此同時，瑋美基因還成功開發(fā)了用于耳蝸、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉等多種不同組線的新型 AAV 載體，并在國內(nèi)外的基因治療疾病領(lǐng)域展開了廣泛的專利布局。
外囊泡（EVs）為天然的生物大分子載體，其能像投遞包裹一樣將生物大分子從一個細(xì)胞傳遞到另一個細(xì)胞里面，進(jìn)而實現(xiàn)細(xì)胞間溝通。
作為藥物遞送載體，外囊泡（EVs）具有不錯優(yōu)勢，包括多重載藥能力、良好的組織和血腦屏障透過性、表面容易裝飾等。而根據(jù)不同的大小、合成方式、生物學(xué)性質(zhì)，外囊泡（EVs）又分為多種不同的亞型，例如外泌體、微粒/微囊泡、腫瘤小泡、凋亡小體等。
比如今年3月拿下數(shù)千萬元A++輪融資的恩澤康泰，該企業(yè)基于其旗下核心知識產(chǎn)權(quán)的工程化外泌體平臺Echosome 來幫助外泌體創(chuàng)新藥研發(fā)，現(xiàn)已建成3000平米外泌體GMP中試車間，并且建立成熟的外泌體生產(chǎn)工藝和質(zhì)量表征體系，可提供工程化外泌體載體設(shè)計開發(fā)和工程化外泌體的CDMO服務(wù)等。
又比如2022年7月完成逾千萬美元Pre-A輪融資的思珞賽，其對外泌體載藥技術(shù)進(jìn)行了創(chuàng)新性研發(fā)，獨立開發(fā)了程序化藥物遞送系統(tǒng)（Programmable Drug Delivery）——TAXYTM。此外，該企業(yè)還開發(fā)了外泌體藥物裝載系統(tǒng)ExoPack，能將蛋白或核酸藥物高效且具有選擇性地裝載到外泌體的內(nèi)部或者表面。
再看偶聯(lián)靶向遞送。從偶聯(lián)技術(shù)的維度來說，主要有隨機(jī)偶聯(lián)和定點偶聯(lián)兩種類型，二者都是用一個Linker（連接子）將藥物和具備靶向遞送功能的分子相連接，形成具有靶向遞送功能的偶聯(lián)藥物。只是相對來說，定點偶聯(lián)技術(shù)獲得的產(chǎn)物均一性高，以及可降低雜質(zhì)帶來的毒性和不穩(wěn)定性。
在這一方向，常見的有ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、PDC（多肽偶聯(lián)藥物），其他主要為ABC（抗體生物聚合物偶聯(lián)物）、ACC（抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、FDC（抗體片段偶聯(lián)藥物）、ISAC（抗體免疫刺激偶聯(lián)物）、VDC（病毒樣藥物偶聯(lián)物）等偶聯(lián)藥物。
其中，ADC當(dāng)下受到的關(guān)注最多。就在10月20日-24日于西班牙馬德里舉行的“2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）”上，ADC成為行業(yè)熱議話題。20日當(dāng)天，知名藥企默沙東與第一三共就三種ADC達(dá)成40億美元合作，默沙東為其中的一款藥物——R-DXd預(yù)付了7.5億美元。未來，默沙東預(yù)計還將支付165億美元的商業(yè)化里程碑款項，合作總額或高達(dá)220億美元。這足以體現(xiàn)偶聯(lián)靶向遞送方向具有不錯的商業(yè)合作空間。
不難發(fā)現(xiàn)，無論選擇哪一個藥物遞送路徑，核心是要能推動藥物成功用于疾病治療，并提高藥物臨床療效和降低藥物毒性等。這樣的藥物遞送系統(tǒng)才是有價值，且被投資者所認(rèn)可的。
向未來進(jìn)發(fā)，行業(yè)的挑戰(zhàn)與新可能
自現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)發(fā)軔以來，藥物遞送系統(tǒng)的研究便是貫穿其中且始終不變的熱點話題。特別是在近年，隨著生物藥崛起，行業(yè)對藥物遞送技術(shù)的需求也越來越多。
在此背景下，多位投資人告訴動脈網(wǎng)，受益于基因療法、RNA療法等新技術(shù)的快速發(fā)展，藥物遞送載體的潛在市場被持續(xù)看好。而這，也將帶動行業(yè)參與者在一級市場成為矚目的焦點，以及在二級市場講出更為性感的故事。
“載體本身不一定只是一種遞送工具，它也有可能成為或誕生一種創(chuàng)新的療法。這也是載體平臺的魅力所在。此外，載體技術(shù)除了本身是新療法的樞紐技術(shù)外，更重要的是其商業(yè)模式的靈活性。我們投資的公司將不再是把所有希望都賭注在單一靶點的成功與否，而是可以開創(chuàng)多種、多面向的合作，快速且不斷地將不同疾病領(lǐng)域的療法推進(jìn)臨床?！北揉徯莿?chuàng)投合伙人宋豪麟此前告訴動脈網(wǎng)。
大發(fā)展的背后，行業(yè)依然存在著不少挑戰(zhàn)。比如外泌體的純化就頗為復(fù)雜，加之哺乳動物細(xì)胞釋放的外泌體數(shù)量相對較低，所以要如何獲得高產(chǎn)量的純外泌體，是入局者們要攻克的重點問題。
又比如腺相關(guān)病毒（AAV）的研發(fā)外包產(chǎn)業(yè)正處于起步期，行業(yè)內(nèi)尚未有明確的共識，因此如何完善腺相關(guān)病毒（AAV）載體的GMP生產(chǎn)，仍是眾多基因治療企業(yè)需關(guān)注的關(guān)鍵要素。
當(dāng)然，挑戰(zhàn)即是機(jī)遇，當(dāng)行業(yè)參與者們解決了一個又一個挑戰(zhàn)，未來更多且更為高效、完美的遞送系統(tǒng)必會應(yīng)運(yùn)而生，從而助推生物醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展。
在行業(yè)的潮起之中，中國藥物遞送領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)也勢必會在接下來的一段時間里成批涌現(xiàn)。
參考資料：
1：Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins. 《Cell》
官網(wǎng)地址：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01484-7
2：《默沙東（MRK.US）與第一三共合作開發(fā)三款A(yù)DC》 智通財經(jīng)