文|動脈網(wǎng)
說到代謝疾病，首先想到的就是糖尿病，圍繞糖尿病，藥企、械企、投資機構(gòu)傾注了大量資源，從藥品如GLP-1到器械如CGM以及各類針對糖尿病管理的數(shù)字療法在此熱潮下應(yīng)運而生。誠然，作為全球第一大代謝疾病，糖尿病值得如此投入，但身為第二大代謝疾病的高尿酸血癥及痛風(fēng)，已經(jīng)10年沒有新藥了。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)合計超過11億，中國患者也已經(jīng)超過2億，預(yù)計將在2024年分別達到11.3億和2.6億人口。高尿酸血癥和痛風(fēng)大有加入“三高”成為“四高”的趨勢。
隨著全球患者規(guī)模的不斷增長，對應(yīng)藥物的市場規(guī)模也將持續(xù)增大。目前，痛風(fēng)無法完全治愈，在急性發(fā)作期后，需要長期依靠藥物來抑制尿酸生成或促進尿酸排泄達到降低患者血尿酸的目的。然而，這個數(shù)億患者的治療需求卻遠未被滿足。
安全，痛風(fēng)藥的阿喀琉斯之踵
國內(nèi)最新一款痛風(fēng)藥非布司他獲批上市的時間，已經(jīng)是10年前的2013年，且目前已經(jīng)上市的幾款痛風(fēng)藥幾乎都存在副作用及療效欠佳的問題。
據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，目前對于復(fù)發(fā)性急性/慢性痛風(fēng)的一線治療藥物為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）和尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑（URAT1）。前者的代表是別嘌醇、非布司他和托匹司他，后者的代表是丙磺舒、苯溴馬隆、雷西納德和多替諾雷。
XOI類藥物一直以來存在療效不佳的問題，約有40%~60%的患者在服藥后無法有效控制尿酸水平且存在安全性問題。早在2017年，F(xiàn)DA就已發(fā)布過關(guān)于非布司他的安全性警示信息，之后在2019年，F(xiàn)DA又要求在藥品說明書中加黑框警告，有增加心血管死亡風(fēng)險，存在痛風(fēng)發(fā)作、肝毒性和嚴(yán)重皮膚過敏的風(fēng)險。
URAT1類藥物的副作用也為人詬病。如丙磺舒會增加腎結(jié)石和腎臟疾病的風(fēng)險；賽諾菲的苯溴馬隆有較嚴(yán)重的肝臟毒性，甚至有死亡的案例發(fā)生。因此，該藥2003年從賽諾菲所在的法國退市，隨后在德國之外的大部分歐洲國家退市，F(xiàn)DA更是自始至終都沒批準(zhǔn)苯溴馬隆在美國上市。雷西納德雖然在2015年獲FDA批準(zhǔn)，但也因為腎毒性于2019年被撤銷上市。
已上市痛風(fēng)藥物，數(shù)據(jù)源于公開信息、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心
國內(nèi)市場，目前以非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆為痛風(fēng)患者的主要用藥，而最新獲批的非布司他，已經(jīng)是10年前的事情。放眼全球市場，除了多替諾雷于2020年獲批上市以外，無論是XOI類藥物還是URAT1類藥物都已多年未曾出現(xiàn)新品了。即使是多替諾雷，目前也僅在日本市場上市，聲量有限，且安全性方面仍需進一步研究觀察。
除了以上兩類常用藥物外，還有一類尿酸氧化酶藥物，它通過分解尿酸從而降低血尿酸水平，但該類藥物在使用中容易產(chǎn)生抗體，對高尿酸血癥的治療作用有限，并且這個品類目前還沒有產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市。
近20年來，隨著生活水平的提高，人類飲食結(jié)構(gòu)的改變，高嘌呤食物的過量攝入以及生活習(xí)慣的混亂導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率不斷增加，現(xiàn)有藥物各有各的療效和安全性問題，高尿酸血癥痛風(fēng)人群亟待療效和安全性都有保障的痛風(fēng)藥出現(xiàn)。
盡管市場規(guī)模不如糖尿病大，但數(shù)億患者長期未被滿足的臨床需求，也將造就一個新的藍海市場。誰能在安全性及有效性上做出突破，必將受到市場追捧。
突破，ACR年會上兩款新藥結(jié)果重磅亮相
在11月10日召開的2023年美國風(fēng)濕學(xué)會年會（ACR）上，一品紅參股的Arthrosi Therapeutics公司公布了痛風(fēng)治療藥物最新的研究進展，讓這個多年未曾出現(xiàn)波瀾的水面上掀起一絲漣漪。
盡管現(xiàn)在ACR痛風(fēng)治療指南中，對于痛風(fēng)患者的目標(biāo)血清尿酸（SU）為＜6mg/dL，并需維持3個月~6個月才能有效預(yù)防痛風(fēng)再次發(fā)作?？梢恢币詠韺τ赟U數(shù)值存在爭議。此次ACR大會公布的最新研究表明，SU水平或應(yīng)＜3.9mg/dL，才是最佳的痛風(fēng)治療血尿酸水平。
這項數(shù)據(jù)分析匯集了約6183名研究對象，中位年齡65歲，中位SU為8.6mg/dL。參與者被隨機分配接受非布司他或別嘌醇治療，其中71%的患者在3個月時SU＜6mg/dL，隨著時間的推移，這一比例還有所增加。在SU≥10mg/dL的組別中，痛風(fēng)發(fā)作率始終最高，且二次復(fù)發(fā)的時間最短僅相隔3個月。
在開始治療的一年內(nèi)，除開SU≥10mg/dL的組別，其余組別并無顯著差異，但將時間范圍聚焦到12個月~72個月之間時，即便是SU在4.0mg/dL~5.9mg/dL的組別和SU≤3.9mg/dL相比，發(fā)作率也顯著上升。
也就是說，要想達到長期治療效果，SU或要達到≤3.9mg/dL的水平，這也對痛風(fēng)藥物提出了更高的要求。
雖然現(xiàn)有的URAT1類藥物存在很多問題，但目前有90%的高尿酸血癥都是由腎臟尿酸排出缺陷造成的，而URAT1 抑制劑可以通過抑制尿酸鹽的重吸收，從而促進尿酸從體內(nèi)的排泄并降低血尿酸水平。
因此，URAT1的價值依然不可小覷，即便苯溴馬隆、雷西納德這些前輩的身世坎坷，后來者依然選擇URAT1這條路，只是將研發(fā)的突破點放在如何保證安全性。
ACR大會上公布了一項基于URAT1抑制劑AR882的研究，旨在評估AR882與安慰劑相比在痛風(fēng)患者中的安全性和療效。
這是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、12周、安慰劑對照的2b期臨床試驗，招募了140例18~75歲，估算腎小球濾過率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡且平均基線SU水平為8.6（±1.3）mg/dL的痛風(fēng)患者，并以1∶1∶1的比例隨機分配到AR882 50mg、75mg和安慰劑三個小組之中。每2周采集1次血樣，隨訪12周，以監(jiān)測SU水平和治療安全性。
參與研究的患者還伴有常見的合并癥如高血壓、高脂血、慢性腎臟病以及關(guān)節(jié)炎、糖尿病和心血管疾病。最后結(jié)果顯示，在意向治療人群中，75mg組別中分別有82%和73%患者的SU＜6mg/dL和＜5mg/dL；在50mg組中這個比例則為71%和45%。而在符合治療方案人群中，75mg組數(shù)據(jù)變?yōu)?9%和82%，50mg組變?yōu)?8%和50%。
此外，eGFR在60~89mL/min/1.73㎡的患者與eGFR＞90ml/min/1.73㎡的患者有相似的治療應(yīng)答率，并且顯著高于eGFR＜60ml/min/1.73㎡的患者。更重要的是，治療組患者未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，痛風(fēng)發(fā)作發(fā)生率約30%，與安慰劑組比例相似。研究中的輕、中度不良反應(yīng)，有腹瀉、頭痛、上呼吸道感染等，均未導(dǎo)致試驗停藥。
在為期12周的研究中，相比于既往藥品，AR882在安全及有效方面表現(xiàn)良好，打破了URAT1不安全的桎梏。
除了URAT1，ACR上也公布了尿酸氧化酶藥物最新的研究進展。
對于難治性痛風(fēng)患者，即便經(jīng)過規(guī)律治療后SU依然很難保持在＜6mg/dL的水平，并且還將產(chǎn)生一系列的嚴(yán)重癥狀。目前，基于尿酸酶的新型療法對于此類患者有效，但也存在抗藥抗體形成的問題。SEL-212由雷帕霉素（SEL-110）與聚乙二醇化尿酸酶（強免疫原性酶，SEL-037）共同給藥組成，具備減輕抗藥物抗體形成的潛力，方便每月給藥一次，提高尿酸酶的療效和耐受性。
ACR大會上公布的研究評估了SEL-212治療成人難治性痛風(fēng)的安全性和有效性。
這項研究為安慰劑對照、雙盲、隨機臨床試驗。D1美國組入組112例（96%為男性，66%≥50歲），D2全球組入組153例（97%為男性，72%≥50歲）。入組標(biāo)準(zhǔn)為18個月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≥3，或有1個及以上痛風(fēng)石，或當(dāng)前診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎且未使用任何黃嘌呤氧化酶抑制劑讓SU恢復(fù)正常，同時既往未接受過聚乙二醇化尿酸酶治療。
SEL-212研究設(shè)計，圖源ACR
結(jié)果顯示所有治療組的應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組（p≤0.0008），美國組和全球組的高劑量組應(yīng)答率分別為56%和46%，低劑量組應(yīng)答率分別為48%和40%。在50歲以上的高齡患者中，兩個組別的高劑量組應(yīng)答率分別為65%和47%，低劑量組分別為47%和44%（與安慰劑相比p≤0.0026）。值得注意的是，高劑量組和低劑量組分別有3.4%和4.5%的患者發(fā)生輸液反應(yīng)，比例與安慰劑組相當(dāng)。
與安慰劑組相比，每月1次的SEL-212治療顯示出統(tǒng)計學(xué)差異的緩解率和血清尿酸降低，同時在安全性方面有所保證，未來或?qū)殡y治性痛風(fēng)患者在XOI和URAT1之外提供一種新的解決方案。
一直以來，安全性問題都是懸于痛風(fēng)藥頭上的達摩克利斯之劍。ACR上發(fā)布的研究表明，或許藥企已經(jīng)邁出了最為關(guān)鍵的一步。
競爭，國內(nèi)藥企先后布局
面對巨大的市場需求，國內(nèi)藥企自然不會缺席，包括恒瑞、一品紅、益方生物等多家國內(nèi)企業(yè)都有所布局。
國內(nèi)部分痛風(fēng)藥研發(fā)進度，數(shù)據(jù)源于公開信息、CDE
雖然早在上世紀(jì)70年代，URAT1抑制劑就踏上了歷史舞臺，但安全問題卻一直籠罩著這個明星靶點。隨著阿斯利康的雷西納德在2015年獲FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)有超過10家企業(yè)跟隨，然而隨后的研究表明安全問題仍然未被解決，單藥治療均存在腎毒性，之后研發(fā)開始轉(zhuǎn)向藥物聯(lián)合治療。
恒瑞醫(yī)藥的SHR4640就是走的這條路線。SHR4640已獲批開展多項臨床研究，其單藥用于治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的臨床試驗早在2019年就已進行到III期，臨床結(jié)果卻并未披露，而后又于2022年開始聯(lián)用非布司他進行Ⅱ期臨床。
一方面，雷西納德路線的跟隨者面臨著挑戰(zhàn)，另一方面苯溴馬隆卻迎來轉(zhuǎn)機。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆肝毒性成因是因為苯并呋喃環(huán)相鄰碳上的芳基氧化產(chǎn)生的對苯醌導(dǎo)致，如能避免對苯醌的產(chǎn)生則有望解決安全問題。
2019年，日本企業(yè)Fuji Yakuhin研發(fā)的多替諾雷公布了臨床數(shù)據(jù)，多替諾雷在苯溴馬隆的基礎(chǔ)上改造了苯環(huán)相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)，降低了肝毒性。臨床數(shù)據(jù)顯示，以0.5mg為起始劑量給藥兩周后，患者SU水平明顯降低；10周后，維持2mg劑量，SU水平低于6mg/dL的患者為80%~90%；到研究終點34周或58周后，90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整體療效與苯溴馬隆相當(dāng)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
2020年，衛(wèi)材收購了多替諾雷再中國市場的獨家開發(fā)銷售權(quán)益，目前已處于3期臨床階段。新藥的表現(xiàn)讓URAT1再次成為熱點，國內(nèi)跟隨者們再次跟進。
信諾維的XNW3009選擇了多替諾雷的路線，以低劑量即可實現(xiàn)降尿酸效果，目前已經(jīng)完成臨床II期研究，即將進入III期臨床。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，0.5mg劑量組每次給藥即可實現(xiàn)超過72%的受試者血清尿酸濃度≤360umol/L，對照組苯溴馬隆50mg劑量組的有51.9%的受試者血清尿酸濃度≤360umol/L。
整體來看，XNW3009的臨床數(shù)據(jù)與多替諾雷效果相似，0.5mg劑量組降血清尿酸效果明顯高于苯溴馬隆50mg劑量組，且安全耐受性良好，未見明顯的肝、腎毒副作用，同時在臨床藥理學(xué)方面也展現(xiàn)了良好的藥代和藥效動力學(xué)特征。
此外，新元素671因療效安全性優(yōu)進入Ⅲ期臨床。一品紅參股公司Arthrosi已經(jīng)就創(chuàng)新藥AR882與FDA進行的EOP2會議溝通完畢。FDA書面反饋支持Arthrosi在研藥物AR882按計劃推進全球Ⅲ期臨床試驗。在ACR年會上公布的其全球IIb期臨床結(jié)果中，展現(xiàn)出良好的有效性和安全性，并且克服了既往藥物肝腎毒性高的缺點，有望實現(xiàn)差異化競爭。除了前述臨床最新突破性成果，一品紅表示還將在后續(xù)會議中展示更多藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)。
除了URAT1抑制劑外，信達生物還于2022年底斥資6.6億元向LG化學(xué)引進了Tigulixostat（IBI-128），這是一款基于黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）開發(fā)的藥物，在臨床2期研究中展現(xiàn)出良好的降血尿酸水平作用和安全性，與安慰劑組及非布司他相比，Tigulixostat在治療第3個月所有劑量組均達到血尿酸水平小于5mg/dL的主要終點。LG化學(xué)已于2022年底啟動Tigulixostat國際多中心3期臨床試驗。
不難看出，國內(nèi)藥企痛風(fēng)藥產(chǎn)品關(guān)系的布局非常豐富，不少藥物已達臨床后期階段，預(yù)計未來幾年將有多款新藥獲批。但從另一個角度來看，目前國內(nèi)藥企的布局還是以跟隨為主，多替諾雷雖尚未出現(xiàn)安全性問題，可一旦出現(xiàn)又將產(chǎn)生SHR4640這樣研發(fā)進度放緩的問題。國內(nèi)數(shù)億痛風(fēng)患者亟待安全且有效的新藥出現(xiàn)，誰能真正滿足他們的需求，誰才能真正開啟這片藍海市場。