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2023年26家生物制藥公司倒在臨床階段,資本寒冬不背鍋

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2023年26家生物制藥公司倒在臨床階段,資本寒冬不背鍋

這些倒閉企業(yè),絕大多數(shù)都是內(nèi)因。

文|動(dòng)脈網(wǎng)

縱觀整個(gè)商業(yè)發(fā)展史,破產(chǎn)、倒閉是絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司的宿命。但是,上市公司、獨(dú)角獸、獲得過多輪大額融資的明星公司在短期內(nèi)接連宣布破產(chǎn),就顯得不那么正常了。

根據(jù)外媒Fierce Biotech統(tǒng)計(jì),截止10月30日,今年已關(guān)閉或計(jì)劃關(guān)閉的生物技術(shù)公司已有22家,是去年的3倍之多。而且,就在11月,又有新的生物制藥企業(yè)宣布關(guān)閉,未來兩月或許還將有其他生物制藥企業(yè)登上今年的死亡名單。

根據(jù)公開報(bào)道統(tǒng)計(jì),2023年部分宣布關(guān)閉的生物制藥企業(yè)

事實(shí)上,生物制藥領(lǐng)域從年初就釋放了強(qiáng)烈的悲觀信號(hào)。1月,7家生物制藥企業(yè)接連宣布關(guān)閉,給剛剛進(jìn)入新一年的投資人與創(chuàng)業(yè)者澆了一盆冷水,行業(yè)也因此蒙上了一層陰影。2月,情況絲毫不見好轉(zhuǎn),甚至更加惡劣,有9家生物制藥企業(yè)先后宣布關(guān)閉或破產(chǎn)清算。

在這些企業(yè)的關(guān)停聲明中,大部分公司將關(guān)閉原因歸咎于“當(dāng)前充滿挑戰(zhàn)的融資環(huán)境,難以維持公司發(fā)展所需的時(shí)間和資金”。但是,深究發(fā)現(xiàn),原因并不如此簡單。

資本寒冬不背鍋,這些企業(yè)倒閉主要是內(nèi)因

雖然全球資本市場進(jìn)入了寒冬期,生物制藥企業(yè)的融資較往年更加困難。但是,融資環(huán)境變差并不是這些企業(yè)倒閉的主要原因,融資問題在所有倒閉因素中的占比或許都不到10%。通過詳細(xì)梳理,這些倒閉的生物制藥企業(yè),絕大部分都是因?yàn)樽陨硪蛩囟P(guān)閉。

第一,臨床試驗(yàn)失敗是這些企業(yè)決定破產(chǎn)的最主要因素。在統(tǒng)計(jì)的30多家企業(yè)中,約有50%是因?yàn)楹诵墓芫€的臨床試驗(yàn)失敗而選擇破產(chǎn)清算。

例如,生物制藥公司Tricida在2022年10月公布其核心管線veverimer的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn),后于2023年1月申請破產(chǎn)清算;荷蘭生物技術(shù)企業(yè)Xenikos在2023年1月宣布其抗體組合療法與Incyte JAK抑制Jakaf的III期臨床試驗(yàn)由于達(dá)到協(xié)議規(guī)定的60天死亡率停止邊界而終止,并計(jì)劃關(guān)停公司。

另外,許多曾備受資本市場關(guān)注的生物制藥公司也因臨床試驗(yàn)失敗而倒閉關(guān)門。曾獲得諾和諾德、輝瑞等知名公司上億美元投資的Aristea在2023年2月宣布:鑒于正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的安全性結(jié)果,已停止RIST4721的開發(fā)項(xiàng)目。隨著該項(xiàng)目的結(jié)束,Aristea也迅速關(guān)停。

第二,項(xiàng)目推進(jìn)緩慢,企業(yè)融資困難是另一原因。例如,成立于2013年的紅細(xì)胞療法(RCT)鼻祖Rubius Therapeuticss,如今已啟動(dòng)清算和解散程序。此前,Rubius曾在七年內(nèi)完成超7億美元融資。從2013年到2017年,Rubius幾乎都在構(gòu)建RCT平臺(tái)。直到2018年,Rubius在完成C輪融資時(shí),其資金用途是加速第一波RCT產(chǎn)品的開發(fā)。

Rubius融資歷程

基于RCT技術(shù)平臺(tái),Rubius率先研發(fā)了PTX-134,主要針對苯丙酮尿癥。但是,RTX-134在苯丙酮尿癥的臨床I期研究中宣告失敗。之后,Rubius宣布停止紅細(xì)胞療法在苯丙酮尿癥及其他罕見病的臨床試驗(yàn),并將目光轉(zhuǎn)向癌癥和自身免疫疾病領(lǐng)域。

在癌癥領(lǐng)域,Rubius布局研發(fā)了針對實(shí)體瘤的RTX-224、RTX-240等產(chǎn)品管線,并將其推進(jìn)到臨床I期。但是,2022年,Rubius決定停止這兩條已處于臨床試驗(yàn)階段的研發(fā)管線,其認(rèn)為這兩款療法不具備繼續(xù)投入的前景。在縮減研發(fā)管線后不久,Rubius就決定尋求出售或合并。

與Rubius的命運(yùn)截然相反,Anokion等紅細(xì)胞療法的后起之秀發(fā)展十分順利。據(jù)了解,Anokion在2022年5月公布了其主要候選藥物KAN-101用于治療乳糜瀉的臨床I期的積極數(shù)據(jù)。隨后,Anokion在2022年10月獲得了輝瑞公司提供的3500萬美元股權(quán)投資。同時(shí),Anokion與輝瑞達(dá)成協(xié)議,將利用輝瑞的開發(fā)專長和能力支持KAN-101的持續(xù)臨床開發(fā)。

紅細(xì)胞療法鼻祖與后起之秀的的境遇之差,直教人感嘆命運(yùn)之玄奇。需要說明的是,Rubius的關(guān)閉,并不是單一因素導(dǎo)致的,而是由管線失敗、推進(jìn)緩慢、資金不足等多項(xiàng)因素構(gòu)成的。

除上述原因外,商業(yè)化、法律訴訟、藥監(jiān)部門監(jiān)管、投資者意見分歧等因素也迫使一部分企業(yè)關(guān)停。

其中,Goldfinch Bio的核心產(chǎn)品GFB-887已經(jīng)走到臨床II期,但是,由于商業(yè)化問題,該公司暫停了該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn),并在今年1月初宣布了破產(chǎn)。另外,加拿大公司Medicago推出了植物源重組新冠疫苗Covifenz,但也因商業(yè)化問題而關(guān)閉。

Vyera Pharmaceuticals則是遭遇了法律訴訟。2020年1月,美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)對Vyera提起訴訟,指控其哄抬藥價(jià)(一夜暴漲55倍),以維持弓形蟲病藥物Daraprim的壟斷地位。2021年12月,該訴訟達(dá)成和解,和解協(xié)議要求Vyera在10年內(nèi)向消費(fèi)者提供4000萬美元救濟(jì),并以生產(chǎn)成本價(jià)向仿制藥競爭對手提供Daraprim。2023年5月,Vyera申請破產(chǎn),其將原因歸咎于利潤下降、仿制藥競爭以及關(guān)于Daraprim的持續(xù)訴訟。

藥監(jiān)部門的監(jiān)管也讓一部分企業(yè)走向倒閉,如Antios Therapeutics、Athenex等公司。以Athenex為例,Athenex的核心產(chǎn)品口服紫杉醇雖然完成III期臨床試驗(yàn),但FDA卻回復(fù)拒批。原因是FDA認(rèn)為口服紫杉醇較靜脈注射紫杉醇對患者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn),并擔(dān)憂其療效的不確定性。此后,Athenex將重心轉(zhuǎn)移至細(xì)胞療法,但在2022年3月,其神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞療法由于在臨床I期出現(xiàn)患者死亡事件被FDA緊急叫停,隨后在2023年5月宣布破產(chǎn)。

還有企業(yè)因?yàn)橥顿Y者意見分歧而關(guān)停,如tRNA藥物研發(fā)公司Theonys。該公司聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Dedon教授表示:“作為一名科學(xué)創(chuàng)始人,Theonys的情況讓我非常沮喪。Theonys背后的科學(xué)技術(shù)非常強(qiáng)大,創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人。因此,公司因投資者失誤而倒閉,至少可以說是令人難過的?!?/p>

總的來看,這些生物制藥企業(yè)倒閉,絕大部分在于內(nèi)因,資本寒冬、當(dāng)前的融資環(huán)境不能為其倒閉背鍋。創(chuàng)業(yè)者只有正視這些內(nèi)因,避開這些問題,才能走得更遠(yuǎn)。

裁員、轉(zhuǎn)型難自救,創(chuàng)新生物制藥公司趁機(jī)借殼上市

面對破產(chǎn)危機(jī),企業(yè)決策層自然會(huì)嘗試各種各樣的自救方式。

有的企業(yè)寄希望于裁員、賣身。如Athenex遭遇危機(jī)后,迅速啟動(dòng)裁員,并先后出售位于敦刻爾克的制造工廠和位于中國的API原料藥工廠。但最終,Athenex還是以破產(chǎn)離場。

曾7年斬獲7億美元融資的紅細(xì)胞療法鼻祖Rubius 在核心管線受挫后通過多輪裁員、縮減研發(fā)管線等方式自救,但這些動(dòng)作都是徒勞。其在宣布轉(zhuǎn)型發(fā)展新一代紅細(xì)胞平臺(tái)后兩個(gè)月,就匆匆宣布尋求出售或合并。

盡管這些危機(jī)中的企業(yè)多數(shù)都走向了關(guān)停,但也有少部分企業(yè)和其他公司合并,抱團(tuán)取暖延長了現(xiàn)金流。例如,TCR-T領(lǐng)域企業(yè)Adaptimmune在削減產(chǎn)品線、解雇員工后,終于與TCR2 Therapeutics戰(zhàn)略合并,現(xiàn)金跑道延長至3年以后;Aileron在收購Lung Therapeutics之后,私募所得及收購后現(xiàn)金將滿足公司到2024年第四季度的運(yùn)營和資本支出。

除此外,隨著大批上市公司倒下,一部分生物制藥企業(yè)看準(zhǔn)時(shí)機(jī),趁機(jī)“借殼上市”。例如,Angion Biomedica在經(jīng)歷一系列試驗(yàn)失敗后,與Elicio于2023年1月完成合并。合并后的公司將以Elicio的名稱運(yùn)營,股票代碼也從“ANGN”變?yōu)椤癊LTX”;Magenta在暫停了臨床研究后與Dianthus于2023年9月完成合并,合并后公司以Dianthus名稱運(yùn)營,并在納斯達(dá)克以股票代碼“DNTH”進(jìn)行交易。

與此類似的還有Cyclo Therapeutics借ATM的殼以“CYTH”代碼登陸納斯達(dá)克;DMK Pharmaceuticals借Adamis的殼以“DMK ”代碼在納斯達(dá)克資本市場進(jìn)行交易;Tourmaline借Talaris的殼在納斯達(dá)克以股票代碼“TRML”進(jìn)行交易。

對于有較好臨床數(shù)據(jù)但資金不足的生物制藥企業(yè),市場通常也會(huì)以收購、并購等方式讓其體面退場,并繼續(xù)推進(jìn)其管線。例如,專攻免疫療法的Surface Oncology,其在被收購之前,曾于2022年11月宣布其抗體SRF388作為單藥治療非小細(xì)胞肺癌患者的積極臨床結(jié)果。根據(jù)積極結(jié)果,Surface開始了SRF388與抗PD-1抗體Keytruda組合治療的臨床II期試驗(yàn)。

2023年4月,Surface又公布了SRF114的新臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,抗CCR8和抗PD-1聯(lián)合治療增加了腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤,細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并改善了檢查點(diǎn)抑制劑耐藥黑色素瘤模型的總生存率。

或許是基于Surface公布的臨床數(shù)據(jù),Coherus于2023年6月以6500萬美元收購了Surface。收購?fù)瓿珊螅珻oherus新增四個(gè)不同臨床階段的資產(chǎn):Toripalimab、Casdozokitug(SRF388)、CHS-114(SRF114)、CHS-006。

再比如2023年2月宣布戰(zhàn)略重組的腫瘤免疫療法公司Apexigen,其在2023年5月被Pyxis Oncology以1600萬美元的價(jià)格收購,獲得其抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。Pyxis Oncology在收購前就十分看好Apexigen的核心管線Sotigalimab,其總裁兼首席執(zhí)行官Lara S. Sullivan表示:“今天是公司的一個(gè)重要里程碑,因?yàn)槲覀冊黾恿藄otigalimab,這是一種潛在的一流CD40激動(dòng)劑,對以前使用PD-(L)1抑制劑的患者具有抗癌活性,并增強(qiáng)了我們的ADC能力?!?/p>

Apexigen也沒有辜負(fù)期望。就在一個(gè)月后,Apexigen就公布了評(píng)估Sotigalimab聯(lián)合dox(多柔比星藥品)治療晚期軟組織肉瘤患者的新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示:Sotigalimab聯(lián)合dox是安全的且耐受性良好,患者的總生存期也明顯增加。在所有評(píng)估的晚期軟組織肉瘤患者中,中位總生存期為35.6個(gè)月,高于dox單獨(dú)治療時(shí)患者12.8-20個(gè)月的總生存期數(shù)據(jù)。

可以看到,對于有良好臨床數(shù)據(jù)的企業(yè),市場仍然會(huì)通過多種方式助力其推進(jìn)項(xiàng)目。而核心管線遭遇臨床試驗(yàn)失敗的企業(yè),則是走向破產(chǎn)倒閉。不過,這些破產(chǎn)倒閉的企業(yè)中,其中一部分上市公司會(huì)將自己唯一有價(jià)值的東西——上市公司的身份,一起賣掉。

總的來看,大部分走向倒閉的生物制藥企業(yè),或許真的不冤。

倒閉潮來襲,生物制藥企業(yè)如何絕境逆襲?

從年初至今,全球已有約30家生物制藥企業(yè)宣布關(guān)停。在這一輪的倒閉浪潮中,如何活下來是所有生物制藥企業(yè)都需考慮的問題。

或許,那些從絕境中實(shí)現(xiàn)自我拯救的企業(yè)可以給我們帶來一些啟示。

在倒閉的生物制藥企業(yè)中,核心管線的臨床試驗(yàn)失敗是最主要的因素。成立于2002年的Reata也曾遭遇臨床III期失敗,但其后來卻被渤健溢價(jià)59%以73億美元收購。

據(jù)悉,Reata此前研發(fā)了小分子Nrf2激活劑新藥bardoxolone,用于治療由Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病?;赽ardoxolone的前景,雅培在2010年以4.5億美元獲得獲得了該藥物在美國以外的市場權(quán)益??上У氖?,該藥物在完成臨床III期試驗(yàn)、遞交注冊申請后,被FDA以臨床數(shù)據(jù)不能說明藥物有效性而拒絕。2023年5月,Reata最終宣布停止了bardoxolone管線。

與此同時(shí),Reata基于Nrf2激動(dòng)劑研發(fā)出的另一款藥物Omaveloxolone(商品名:Skyclarys)在研發(fā)九年之后終于在今年作為“First in class”藥物獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)癥(一種罕見?。?/p>

目前,Omaveloxolone在市場上沒有競爭對手?;蛟S是基于此,渤健于7月25日宣布溢價(jià)59%,以73億美元收購Reata Pharmaceuticals,以加強(qiáng)其神經(jīng)和罕見病業(yè)務(wù)。

值得一提的是,Nrf2激動(dòng)劑可以改善細(xì)胞線粒體的功能,這使其可能用于治療阿茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而Reata基于Nrf2激動(dòng)劑推出的獲批藥物Omaveloxolone證明了其實(shí)力,未來或?qū)⒀邪l(fā)出更多基于Nrf2激動(dòng)劑的藥物。

疫苗研發(fā)商N(yùn)ovava也是一個(gè)代表性案例。其在成立34年后,仍然沒有一款產(chǎn)品獲批上市,且其針對老年人呼吸道合胞病毒的RSV F疫苗在臨床III期中未達(dá)主要終點(diǎn),以失敗告終。

之后,Novava的另一款疫苗ResVax也在臨床III期研究中未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。此時(shí),Novava已經(jīng)資不抵債,甚至觸摸到了破產(chǎn)的開關(guān)。

但是,轉(zhuǎn)折從2020年開始。隨著新冠疫情的爆發(fā),及Novava在疫苗技術(shù)上的積累,其迅速從多處獲取了資金,并研發(fā)出了新冠疫苗。據(jù)介紹,其疫苗對于新冠肺炎感染的總體保護(hù)率為90.4%,對重癥的有效性為100%。同時(shí),其基于重組蛋白技術(shù)的疫苗較mRNA疫苗具有易于存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)膬?yōu)勢。此種背景下,Novavax從破產(chǎn)邊緣崛起,并在2021年一躍成為市值260億美元的公司。

2023年8月,Novavax發(fā)布的財(cái)報(bào)顯示:其在第二季度營收4.24億美元,高于分析師預(yù)期的2.4億美元。10月,Novavax宣布其新冠佐劑疫苗(NVX-CoV2601)已獲FDA的緊急使用授權(quán),可用于12歲及以上人群預(yù)防新冠肺炎的主動(dòng)免疫。同時(shí),該疫苗獲得了美國疾病控制和預(yù)防中心的推薦。

從Novavax的案例看,僅有技術(shù),仍會(huì)走向破產(chǎn),如Theonys公司的創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人,擁有強(qiáng)大技術(shù)實(shí)力,但最后還是關(guān)停。而應(yīng)用場景、產(chǎn)品的選擇在商業(yè)上至關(guān)重要。瞄準(zhǔn)合適的場景,基于優(yōu)秀技術(shù)平臺(tái)研發(fā)對應(yīng)的新產(chǎn)品,更能取得事半功倍的效果。

至于開源節(jié)流等老生常談的言論,本文就不再贅述了。相信生物制藥企業(yè)的創(chuàng)始人們會(huì)有更靈敏的感知、更深刻的洞察以及更科學(xué)的決策。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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這些倒閉企業(yè),絕大多數(shù)都是內(nèi)因。

文|動(dòng)脈網(wǎng)

縱觀整個(gè)商業(yè)發(fā)展史,破產(chǎn)、倒閉是絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司的宿命。但是,上市公司、獨(dú)角獸、獲得過多輪大額融資的明星公司在短期內(nèi)接連宣布破產(chǎn),就顯得不那么正常了。

根據(jù)外媒Fierce Biotech統(tǒng)計(jì),截止10月30日,今年已關(guān)閉或計(jì)劃關(guān)閉的生物技術(shù)公司已有22家,是去年的3倍之多。而且,就在11月,又有新的生物制藥企業(yè)宣布關(guān)閉,未來兩月或許還將有其他生物制藥企業(yè)登上今年的死亡名單。

根據(jù)公開報(bào)道統(tǒng)計(jì),2023年部分宣布關(guān)閉的生物制藥企業(yè)

事實(shí)上,生物制藥領(lǐng)域從年初就釋放了強(qiáng)烈的悲觀信號(hào)。1月,7家生物制藥企業(yè)接連宣布關(guān)閉,給剛剛進(jìn)入新一年的投資人與創(chuàng)業(yè)者澆了一盆冷水,行業(yè)也因此蒙上了一層陰影。2月,情況絲毫不見好轉(zhuǎn),甚至更加惡劣,有9家生物制藥企業(yè)先后宣布關(guān)閉或破產(chǎn)清算。

在這些企業(yè)的關(guān)停聲明中,大部分公司將關(guān)閉原因歸咎于“當(dāng)前充滿挑戰(zhàn)的融資環(huán)境,難以維持公司發(fā)展所需的時(shí)間和資金”。但是,深究發(fā)現(xiàn),原因并不如此簡單。

資本寒冬不背鍋,這些企業(yè)倒閉主要是內(nèi)因

雖然全球資本市場進(jìn)入了寒冬期,生物制藥企業(yè)的融資較往年更加困難。但是,融資環(huán)境變差并不是這些企業(yè)倒閉的主要原因,融資問題在所有倒閉因素中的占比或許都不到10%。通過詳細(xì)梳理,這些倒閉的生物制藥企業(yè),絕大部分都是因?yàn)樽陨硪蛩囟P(guān)閉。

第一,臨床試驗(yàn)失敗是這些企業(yè)決定破產(chǎn)的最主要因素。在統(tǒng)計(jì)的30多家企業(yè)中,約有50%是因?yàn)楹诵墓芫€的臨床試驗(yàn)失敗而選擇破產(chǎn)清算。

例如,生物制藥公司Tricida在2022年10月公布其核心管線veverimer的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn),后于2023年1月申請破產(chǎn)清算;荷蘭生物技術(shù)企業(yè)Xenikos在2023年1月宣布其抗體組合療法與Incyte JAK抑制Jakaf的III期臨床試驗(yàn)由于達(dá)到協(xié)議規(guī)定的60天死亡率停止邊界而終止,并計(jì)劃關(guān)停公司。

另外,許多曾備受資本市場關(guān)注的生物制藥公司也因臨床試驗(yàn)失敗而倒閉關(guān)門。曾獲得諾和諾德、輝瑞等知名公司上億美元投資的Aristea在2023年2月宣布:鑒于正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的安全性結(jié)果,已停止RIST4721的開發(fā)項(xiàng)目。隨著該項(xiàng)目的結(jié)束,Aristea也迅速關(guān)停。

第二,項(xiàng)目推進(jìn)緩慢,企業(yè)融資困難是另一原因。例如,成立于2013年的紅細(xì)胞療法(RCT)鼻祖Rubius Therapeuticss,如今已啟動(dòng)清算和解散程序。此前,Rubius曾在七年內(nèi)完成超7億美元融資。從2013年到2017年,Rubius幾乎都在構(gòu)建RCT平臺(tái)。直到2018年,Rubius在完成C輪融資時(shí),其資金用途是加速第一波RCT產(chǎn)品的開發(fā)。

Rubius融資歷程

基于RCT技術(shù)平臺(tái),Rubius率先研發(fā)了PTX-134,主要針對苯丙酮尿癥。但是,RTX-134在苯丙酮尿癥的臨床I期研究中宣告失敗。之后,Rubius宣布停止紅細(xì)胞療法在苯丙酮尿癥及其他罕見病的臨床試驗(yàn),并將目光轉(zhuǎn)向癌癥和自身免疫疾病領(lǐng)域。

在癌癥領(lǐng)域,Rubius布局研發(fā)了針對實(shí)體瘤的RTX-224、RTX-240等產(chǎn)品管線,并將其推進(jìn)到臨床I期。但是,2022年,Rubius決定停止這兩條已處于臨床試驗(yàn)階段的研發(fā)管線,其認(rèn)為這兩款療法不具備繼續(xù)投入的前景。在縮減研發(fā)管線后不久,Rubius就決定尋求出售或合并。

與Rubius的命運(yùn)截然相反,Anokion等紅細(xì)胞療法的后起之秀發(fā)展十分順利。據(jù)了解,Anokion在2022年5月公布了其主要候選藥物KAN-101用于治療乳糜瀉的臨床I期的積極數(shù)據(jù)。隨后,Anokion在2022年10月獲得了輝瑞公司提供的3500萬美元股權(quán)投資。同時(shí),Anokion與輝瑞達(dá)成協(xié)議,將利用輝瑞的開發(fā)專長和能力支持KAN-101的持續(xù)臨床開發(fā)。

紅細(xì)胞療法鼻祖與后起之秀的的境遇之差,直教人感嘆命運(yùn)之玄奇。需要說明的是,Rubius的關(guān)閉,并不是單一因素導(dǎo)致的,而是由管線失敗、推進(jìn)緩慢、資金不足等多項(xiàng)因素構(gòu)成的。

除上述原因外,商業(yè)化、法律訴訟、藥監(jiān)部門監(jiān)管、投資者意見分歧等因素也迫使一部分企業(yè)關(guān)停。

其中,Goldfinch Bio的核心產(chǎn)品GFB-887已經(jīng)走到臨床II期,但是,由于商業(yè)化問題,該公司暫停了該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn),并在今年1月初宣布了破產(chǎn)。另外,加拿大公司Medicago推出了植物源重組新冠疫苗Covifenz,但也因商業(yè)化問題而關(guān)閉。

Vyera Pharmaceuticals則是遭遇了法律訴訟。2020年1月,美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)對Vyera提起訴訟,指控其哄抬藥價(jià)(一夜暴漲55倍),以維持弓形蟲病藥物Daraprim的壟斷地位。2021年12月,該訴訟達(dá)成和解,和解協(xié)議要求Vyera在10年內(nèi)向消費(fèi)者提供4000萬美元救濟(jì),并以生產(chǎn)成本價(jià)向仿制藥競爭對手提供Daraprim。2023年5月,Vyera申請破產(chǎn),其將原因歸咎于利潤下降、仿制藥競爭以及關(guān)于Daraprim的持續(xù)訴訟。

藥監(jiān)部門的監(jiān)管也讓一部分企業(yè)走向倒閉,如Antios Therapeutics、Athenex等公司。以Athenex為例,Athenex的核心產(chǎn)品口服紫杉醇雖然完成III期臨床試驗(yàn),但FDA卻回復(fù)拒批。原因是FDA認(rèn)為口服紫杉醇較靜脈注射紫杉醇對患者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn),并擔(dān)憂其療效的不確定性。此后,Athenex將重心轉(zhuǎn)移至細(xì)胞療法,但在2022年3月,其神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞療法由于在臨床I期出現(xiàn)患者死亡事件被FDA緊急叫停,隨后在2023年5月宣布破產(chǎn)。

還有企業(yè)因?yàn)橥顿Y者意見分歧而關(guān)停,如tRNA藥物研發(fā)公司Theonys。該公司聯(lián)合創(chuàng)始人Peter Dedon教授表示:“作為一名科學(xué)創(chuàng)始人,Theonys的情況讓我非常沮喪。Theonys背后的科學(xué)技術(shù)非常強(qiáng)大,創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人。因此,公司因投資者失誤而倒閉,至少可以說是令人難過的?!?/p>

總的來看,這些生物制藥企業(yè)倒閉,絕大部分在于內(nèi)因,資本寒冬、當(dāng)前的融資環(huán)境不能為其倒閉背鍋。創(chuàng)業(yè)者只有正視這些內(nèi)因,避開這些問題,才能走得更遠(yuǎn)。

裁員、轉(zhuǎn)型難自救,創(chuàng)新生物制藥公司趁機(jī)借殼上市

面對破產(chǎn)危機(jī),企業(yè)決策層自然會(huì)嘗試各種各樣的自救方式。

有的企業(yè)寄希望于裁員、賣身。如Athenex遭遇危機(jī)后,迅速啟動(dòng)裁員,并先后出售位于敦刻爾克的制造工廠和位于中國的API原料藥工廠。但最終,Athenex還是以破產(chǎn)離場。

曾7年斬獲7億美元融資的紅細(xì)胞療法鼻祖Rubius 在核心管線受挫后通過多輪裁員、縮減研發(fā)管線等方式自救,但這些動(dòng)作都是徒勞。其在宣布轉(zhuǎn)型發(fā)展新一代紅細(xì)胞平臺(tái)后兩個(gè)月,就匆匆宣布尋求出售或合并。

盡管這些危機(jī)中的企業(yè)多數(shù)都走向了關(guān)停,但也有少部分企業(yè)和其他公司合并,抱團(tuán)取暖延長了現(xiàn)金流。例如,TCR-T領(lǐng)域企業(yè)Adaptimmune在削減產(chǎn)品線、解雇員工后,終于與TCR2 Therapeutics戰(zhàn)略合并,現(xiàn)金跑道延長至3年以后;Aileron在收購Lung Therapeutics之后,私募所得及收購后現(xiàn)金將滿足公司到2024年第四季度的運(yùn)營和資本支出。

除此外,隨著大批上市公司倒下,一部分生物制藥企業(yè)看準(zhǔn)時(shí)機(jī),趁機(jī)“借殼上市”。例如,Angion Biomedica在經(jīng)歷一系列試驗(yàn)失敗后,與Elicio于2023年1月完成合并。合并后的公司將以Elicio的名稱運(yùn)營,股票代碼也從“ANGN”變?yōu)椤癊LTX”;Magenta在暫停了臨床研究后與Dianthus于2023年9月完成合并,合并后公司以Dianthus名稱運(yùn)營,并在納斯達(dá)克以股票代碼“DNTH”進(jìn)行交易。

與此類似的還有Cyclo Therapeutics借ATM的殼以“CYTH”代碼登陸納斯達(dá)克;DMK Pharmaceuticals借Adamis的殼以“DMK ”代碼在納斯達(dá)克資本市場進(jìn)行交易;Tourmaline借Talaris的殼在納斯達(dá)克以股票代碼“TRML”進(jìn)行交易。

對于有較好臨床數(shù)據(jù)但資金不足的生物制藥企業(yè),市場通常也會(huì)以收購、并購等方式讓其體面退場,并繼續(xù)推進(jìn)其管線。例如,專攻免疫療法的Surface Oncology,其在被收購之前,曾于2022年11月宣布其抗體SRF388作為單藥治療非小細(xì)胞肺癌患者的積極臨床結(jié)果。根據(jù)積極結(jié)果,Surface開始了SRF388與抗PD-1抗體Keytruda組合治療的臨床II期試驗(yàn)。

2023年4月,Surface又公布了SRF114的新臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,抗CCR8和抗PD-1聯(lián)合治療增加了腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤,細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并改善了檢查點(diǎn)抑制劑耐藥黑色素瘤模型的總生存率。

或許是基于Surface公布的臨床數(shù)據(jù),Coherus于2023年6月以6500萬美元收購了Surface。收購?fù)瓿珊?,Coherus新增四個(gè)不同臨床階段的資產(chǎn):Toripalimab、Casdozokitug(SRF388)、CHS-114(SRF114)、CHS-006。

再比如2023年2月宣布戰(zhàn)略重組的腫瘤免疫療法公司Apexigen,其在2023年5月被Pyxis Oncology以1600萬美元的價(jià)格收購,獲得其抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。Pyxis Oncology在收購前就十分看好Apexigen的核心管線Sotigalimab,其總裁兼首席執(zhí)行官Lara S. Sullivan表示:“今天是公司的一個(gè)重要里程碑,因?yàn)槲覀冊黾恿藄otigalimab,這是一種潛在的一流CD40激動(dòng)劑,對以前使用PD-(L)1抑制劑的患者具有抗癌活性,并增強(qiáng)了我們的ADC能力?!?/p>

Apexigen也沒有辜負(fù)期望。就在一個(gè)月后,Apexigen就公布了評(píng)估Sotigalimab聯(lián)合dox(多柔比星藥品)治療晚期軟組織肉瘤患者的新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示:Sotigalimab聯(lián)合dox是安全的且耐受性良好,患者的總生存期也明顯增加。在所有評(píng)估的晚期軟組織肉瘤患者中,中位總生存期為35.6個(gè)月,高于dox單獨(dú)治療時(shí)患者12.8-20個(gè)月的總生存期數(shù)據(jù)。

可以看到,對于有良好臨床數(shù)據(jù)的企業(yè),市場仍然會(huì)通過多種方式助力其推進(jìn)項(xiàng)目。而核心管線遭遇臨床試驗(yàn)失敗的企業(yè),則是走向破產(chǎn)倒閉。不過,這些破產(chǎn)倒閉的企業(yè)中,其中一部分上市公司會(huì)將自己唯一有價(jià)值的東西——上市公司的身份,一起賣掉。

總的來看,大部分走向倒閉的生物制藥企業(yè),或許真的不冤。

倒閉潮來襲,生物制藥企業(yè)如何絕境逆襲?

從年初至今,全球已有約30家生物制藥企業(yè)宣布關(guān)停。在這一輪的倒閉浪潮中,如何活下來是所有生物制藥企業(yè)都需考慮的問題。

或許,那些從絕境中實(shí)現(xiàn)自我拯救的企業(yè)可以給我們帶來一些啟示。

在倒閉的生物制藥企業(yè)中,核心管線的臨床試驗(yàn)失敗是最主要的因素。成立于2002年的Reata也曾遭遇臨床III期失敗,但其后來卻被渤健溢價(jià)59%以73億美元收購。

據(jù)悉,Reata此前研發(fā)了小分子Nrf2激活劑新藥bardoxolone,用于治療由Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病?;赽ardoxolone的前景,雅培在2010年以4.5億美元獲得獲得了該藥物在美國以外的市場權(quán)益??上У氖?,該藥物在完成臨床III期試驗(yàn)、遞交注冊申請后,被FDA以臨床數(shù)據(jù)不能說明藥物有效性而拒絕。2023年5月,Reata最終宣布停止了bardoxolone管線。

與此同時(shí),Reata基于Nrf2激動(dòng)劑研發(fā)出的另一款藥物Omaveloxolone(商品名:Skyclarys)在研發(fā)九年之后終于在今年作為“First in class”藥物獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)癥(一種罕見?。?。

目前,Omaveloxolone在市場上沒有競爭對手。或許是基于此,渤健于7月25日宣布溢價(jià)59%,以73億美元收購Reata Pharmaceuticals,以加強(qiáng)其神經(jīng)和罕見病業(yè)務(wù)。

值得一提的是,Nrf2激動(dòng)劑可以改善細(xì)胞線粒體的功能,這使其可能用于治療阿茲海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而Reata基于Nrf2激動(dòng)劑推出的獲批藥物Omaveloxolone證明了其實(shí)力,未來或?qū)⒀邪l(fā)出更多基于Nrf2激動(dòng)劑的藥物。

疫苗研發(fā)商N(yùn)ovava也是一個(gè)代表性案例。其在成立34年后,仍然沒有一款產(chǎn)品獲批上市,且其針對老年人呼吸道合胞病毒的RSV F疫苗在臨床III期中未達(dá)主要終點(diǎn),以失敗告終。

之后,Novava的另一款疫苗ResVax也在臨床III期研究中未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。此時(shí),Novava已經(jīng)資不抵債,甚至觸摸到了破產(chǎn)的開關(guān)。

但是,轉(zhuǎn)折從2020年開始。隨著新冠疫情的爆發(fā),及Novava在疫苗技術(shù)上的積累,其迅速從多處獲取了資金,并研發(fā)出了新冠疫苗。據(jù)介紹,其疫苗對于新冠肺炎感染的總體保護(hù)率為90.4%,對重癥的有效性為100%。同時(shí),其基于重組蛋白技術(shù)的疫苗較mRNA疫苗具有易于存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)膬?yōu)勢。此種背景下,Novavax從破產(chǎn)邊緣崛起,并在2021年一躍成為市值260億美元的公司。

2023年8月,Novavax發(fā)布的財(cái)報(bào)顯示:其在第二季度營收4.24億美元,高于分析師預(yù)期的2.4億美元。10月,Novavax宣布其新冠佐劑疫苗(NVX-CoV2601)已獲FDA的緊急使用授權(quán),可用于12歲及以上人群預(yù)防新冠肺炎的主動(dòng)免疫。同時(shí),該疫苗獲得了美國疾病控制和預(yù)防中心的推薦。

從Novavax的案例看,僅有技術(shù),仍會(huì)走向破產(chǎn),如Theonys公司的創(chuàng)始人和大部分成員都是tRNA表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明人,擁有強(qiáng)大技術(shù)實(shí)力,但最后還是關(guān)停。而應(yīng)用場景、產(chǎn)品的選擇在商業(yè)上至關(guān)重要。瞄準(zhǔn)合適的場景,基于優(yōu)秀技術(shù)平臺(tái)研發(fā)對應(yīng)的新產(chǎn)品,更能取得事半功倍的效果。

至于開源節(jié)流等老生常談的言論,本文就不再贅述了。相信生物制藥企業(yè)的創(chuàng)始人們會(huì)有更靈敏的感知、更深刻的洞察以及更科學(xué)的決策。

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