文|動脈網(wǎng)
從首次臨床發(fā)現(xiàn)到獲FDA批準，RDN產(chǎn)品經(jīng)歷了23年。
2023年11月8日，美國首個經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術（RDN）產(chǎn)品獲批，來自Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)，用于治療高血壓。九天之后，美敦力的Symplicity Spyral射頻消融系統(tǒng)也獲得FDA批準，成為美國第二款獲批的RDN產(chǎn)品，用于藥物治療不受控制的高血壓患者。
這兩個重磅消息再次震撼了行業(yè)。此前，美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在8月FDA召開的評審聽證會上，獲益風險比指標得到專家的7個反對票、6個贊成票、1個棄權票。以至于有人認為這將使Symplicity Spyral系統(tǒng)無法獲批或延緩獲批。畢竟，F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結果一致。
而Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國首個RDN產(chǎn)品，在大多數(shù)人看來是意料之內(nèi)。之前，F(xiàn)DA針對Paradise uRDN系統(tǒng)也召開了評審聽證會，其在安全性方面獲得12票贊成，有效性方面獲得8票贊成，收益風險比方面獲得10票贊成、2票反對。
這一數(shù)據(jù)使美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在整體上輸給了ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)。而且，由于兩者在技術路徑上存在差異，市場開始爭論投票結果的差異是源自臨床試驗數(shù)據(jù)還是技術路徑優(yōu)劣。不同的答案將影響行業(yè)走向不同的技術路徑。
本次美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)獲批，或許能給這個持續(xù)三個月的爭論畫上句號。但是，本次Recor Medical、美敦力的RDN產(chǎn)品陸續(xù)獲批，將給行業(yè)帶來新的沖擊和影響，讓市場再次掀起關于不同技術路徑產(chǎn)品的大論戰(zhàn)。
中國科學家參與的原始創(chuàng)新，從心衰到高血壓
23年，對于某個公司或是創(chuàng)業(yè)團隊來說，都是一個漫長的時間。而美敦力等企業(yè)之所以能夠堅持23年持續(xù)研發(fā)RDN產(chǎn)品，是源于一個重磅的臨床發(fā)現(xiàn)。
2000年，美國哥倫比亞大學醫(yī)學院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治療一位腎絞痛患者時發(fā)現(xiàn)：注射到腎動脈周圍的局部麻醉藥可阻斷腎動脈周圍的神經(jīng)，達到降壓作用。
據(jù)了解，血壓是通過體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的信號相互作用來控制的。其中，腎動脈上富含交感神經(jīng)叢，腎交感神經(jīng)過度激活會導致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少，而交感神經(jīng)活動的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學中起關鍵作用。
腎臟影響血壓的路徑，圖源自：Recor medical 官網(wǎng)
之后，通過查詢醫(yī)學文獻，他們發(fā)現(xiàn)歷史上已有醫(yī)生研究過“通過干涉腎動脈周圍神經(jīng)治療高血壓”。但是，當時的外科手術存在技術難度大、術后并發(fā)癥嚴重等問題，在治療高血壓的藥物出現(xiàn)后，外科手術就被藥物治療所取代。
基于這一重要臨床發(fā)現(xiàn)，王捷教授與Dr. Howard Levin作為心衰醫(yī)生首先想到的是：高交感張力是心衰的主要病理機制之一，阻斷腎交感神經(jīng)可以降低高交感張力，從而治療心衰。他們在后續(xù)開展的動物實驗中也驗證了這一結果：阻斷腎神經(jīng)可以利尿、利鈉、改善動物的心衰癥狀。
憑借這些數(shù)據(jù)，王捷教授等人在經(jīng)歷多次融資挫折后終于接觸到合適的投資人：美國西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry。初步探討后，The Foundry負責人認為阻斷腎交感神經(jīng)療法將有巨大潛力，決定投資這一項目，并成立運作該項目的企業(yè)：Ardian Inc。
獲得天使投資后，王捷教授團隊迅速在美國哥倫比亞大學醫(yī)學院啟動藥物阻滯腎交感神經(jīng)治療心衰的臨床試驗，但由于進度緩慢，后前往中國開展該試驗。
另一方面，Ardian公司在分析了臨床預試驗結果及以往關于心衰研究的案例后，認為阻斷腎神經(jīng)療法用于治療心衰將花費巨額資金及漫長時間才能獲批上市。因為美國藥監(jiān)局規(guī)定：治療心衰的注冊試驗應當以受試者死亡率為主要臨床終點。
基于此，Ardian公司將適應癥改為高血壓，并在澳大利亞開展阻斷腎神經(jīng)療法治療高血壓的臨床試驗。
被誤認為簡單的高血壓，阻擋了RDN十余年
更換適應癥后，Ardian公司同時也優(yōu)化了術式及產(chǎn)品。
相較于此前通過藥物注射阻斷腎神經(jīng)的方式，Ardian公司研發(fā)出了經(jīng)皮介入射頻消融系統(tǒng)，并搭配了腎動脈消融術以阻斷腎神經(jīng)。該術式簡單易操作，且心臟介入醫(yī)生較為熟悉，易于推廣、使用。
在按部就班的臨床試驗下，Ardian公司取得了喜人成果。其發(fā)布的關于RDN療法的Symplicity HTN-1試驗和Symplicity HTN-2試驗結果顯示：患者術后六個月時診室收縮壓血壓分別降低了22mmHg和32mmHg，效果顯著。
這一數(shù)據(jù)直接引爆了醫(yī)療行業(yè)。2010年，美敦力率先入局，以8億美元現(xiàn)金、5.5億美元里程碑支付收購Ardian。接著，波科、圣猶達、ReCor、美敦力、泰爾茂、強生等企業(yè)均強勢布局了RDN產(chǎn)品。有數(shù)據(jù)顯示，全球為收購RDN技術產(chǎn)生的并購金額超過50億美金。
一時之間，全球有六十余家從事RDN設備的研發(fā)公司，RDN賽道迅速白熱化。
但是，這種熱鬧很快消散。完成收購后，美敦力將此前的消融導管改為單電極消融導管Flex，并使用該產(chǎn)品開展Symplicity HTN-3臨床試驗。結果顯示：RDN組和假手術組的血壓下降無顯著差異，試驗結果未達預期。這次，率先入局RDN行業(yè)并引爆整個賽道的美敦力，親手給這個賽道潑了一盆冷水。波士頓科學、雅培、強生等巨頭紛紛放棄這一產(chǎn)品線。
不過，美敦力仍在堅持，醫(yī)學界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示：“歐美的基礎和臨床學術界始終對這一療法抱著相當?shù)男判?，因為這一領域積累了太多的解剖學、組織學、生理學、病理生理學證據(jù)支持這一療法?！?/p>
美敦高級副總裁兼心血管業(yè)務總裁Jason Weidman也表示：“美敦力一直相信這種療法的潛力。即使其他企業(yè)離開RDN領域，美敦力也會基于對該療法的信心而堅持推進?！?/p>
因此，美敦力在2015年改進原有產(chǎn)品，研發(fā)出第二代Symplicity Spyral消融導管，并啟動Spyral-Off Med和Spyral-On Med臨床試驗。
2017年，美敦力在歐洲心臟病學會年會發(fā)布SPYRAL HTN-OFF MED 先鋒試驗結果：術后3個月與假手術組相比，RDN組的24小時平均動態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓分別下降7.7 mmHg和4.9 mmHg，表明RDN組更為有效。（高血壓患者血壓下降10mmHg，腦血管意外將降低55%，心血管意外將降低33%。）
2018年，美敦力在歐洲心血管介入會議上公布SPYRAL HTN-ON MED研究結果：經(jīng)過6個月隨訪，RDN組24小時平均收縮壓和舒張壓分別下降9 mm Hg、6 mm Hg，對照組則是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg，再次證明RDN組具有明顯效果。
基于RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及創(chuàng)新性，F(xiàn)DA認定美敦力、ReCor Medical，Sonivies、魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”。同時，已有多個專家共識認可RDN的有效性，將其推薦用于治療高血壓。
2023年11月，美敦力的Symplicity Spyral在經(jīng)歷了融資困難、更換適應癥、臨床試驗失敗、新冠疫情影響臨床試驗方案實施、The Circulatory System Devices Panel 否決等五重挫折，終于獲FDA批準上市。而從2000年的臨床發(fā)現(xiàn)到2023年的獲批上市，Symplicity Spyral走過了23年。
第一個吃螃蟹的人是如何落后的？
第一個吃螃蟹的人是如何落后的？或許是因為旁邊有兩個人盯著他吃螃蟹，并且他們后續(xù)的行動力、行動路徑都在第一個吃螃蟹的人的基礎上做了優(yōu)化。美敦力在RDN領域，大概就是這樣被趕超的。
2010年，美敦力重金收購了RDN領域的絕對領先企業(yè)Ardian。與此同時，作為全球知名的跨國械企，美敦力的一舉一動都受到業(yè)內(nèi)人士的關注。他也因此帶動了RDN創(chuàng)新熱潮。隨著美敦力的Symplicity HTN-3臨床試驗失敗，一大批創(chuàng)新企業(yè)研究其失敗原因，并根據(jù)原因優(yōu)化產(chǎn)品、改進臨床試驗方案。
例如，信邁醫(yī)療在美敦力的基礎上，創(chuàng)新研發(fā)出了全球唯一具有腎神經(jīng)標測功能的RDN產(chǎn)品，該產(chǎn)品可選擇性去除腎交感神經(jīng)，保留腎副交感神經(jīng)和其它神經(jīng)組分。信邁醫(yī)療認為標測后的精準消融能夠帶來更好的臨床效果，這在臨床試驗中也得到了一定的驗證。
百心安旗下安通醫(yī)療開發(fā)出了全球唯一一個可以經(jīng)橈動脈和股動脈進行介入治療的RDN產(chǎn)品——Iberis腎動脈去交感神經(jīng)系統(tǒng)。
魅麗緯葉吸取了美敦力HTN-3的經(jīng)驗教訓，在設計理念、產(chǎn)品結構、試驗設計、操作流程上做了多方面改進和創(chuàng)新，研發(fā)出網(wǎng)籃狀結構使導管順應性更強、血管中貼壁性能更優(yōu)異，360度螺旋排布的六電極設計則使其實現(xiàn)更高效的消融治療。
ReCor、SoniVie、Verve、啟明醫(yī)療、漢通醫(yī)療等創(chuàng)新企業(yè)則選擇了全新的能量源，使用超聲能量，而非射頻能量。他們認為：超聲能量有更深的穿透、更大的360°覆蓋面積和幾乎不損傷血管內(nèi)膜的臨床優(yōu)勢。
此外，康灃生物采用了冷凍消融，并研發(fā)出了全球首款治療高血壓的冷凍消融系統(tǒng)Cryofocus?？禐柹镎J為：冷凍球囊消融腎交感神經(jīng)，具有神經(jīng)損傷完全、消融位置精確、血管內(nèi)皮損傷小、不易形成血栓等優(yōu)勢。據(jù)悉，該產(chǎn)品已于2022年12月被FDA認定為突破性器械。
通過改進產(chǎn)品，創(chuàng)新企業(yè)拉近了與美敦力Symplicity Spyral的距離。通過改進臨床試驗方案，則使ReCor成功實現(xiàn)彎道超車。
據(jù)了解，RDN臨床試驗的第一個挑戰(zhàn)是抗高血壓藥物對RDN降壓作用的干擾。具體來說，在長達6個月臨床試驗隨訪期間要求患者在血壓入組時＞150mmHg的情況下，不調(diào)整用藥，這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物，則會無法觀察RDN對血壓的凈效應。
美敦力設置的SPYRAL HTN-ON MED臨床試驗方案是：術后6個月的血壓為主要臨床重點。結果顯示，在試驗中，大量患者變更了高血壓藥物，不但違背了試驗方案，也使其On-Med試驗6個月結果未達預計的臨床終點。
ReCor則將6個月的時間改為2個月，因為在2個月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。ReCor的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)也證明了這一方案的正確性、合理性。
第二個挑戰(zhàn)是臨床試驗中對血壓的測量。美敦力以24小時動態(tài)收縮壓為主要臨床終點。但是，在6個月時，其有大量的24小時動態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集缺失，從而被反復質(zhì)詢。
ReCor的設計則更為巧妙，其預先設計以動態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點，并在三項臨床試驗中都達到了預設終點。因此，盡管ReCor的臨床試驗規(guī)模較小，但臨床試驗結果足以證明其Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。
這使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在評審聽證會中更認可Paradise uRDN系統(tǒng)，也使得FDA更迅速的批準了Paradise uRDN系統(tǒng)，使其成為美國首款RDN產(chǎn)品。美敦力的Symplicity Spyral則成了美國第二款RDN產(chǎn)品。
值得一提的是，The Circulatory System Devices Panel對美敦力的質(zhì)詢及否決，不是射頻消融系統(tǒng)的失敗，F(xiàn)DA批準Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國首款RDN產(chǎn)品也不意味著超聲消融系統(tǒng)的勝利。這很大程度上只是臨床試驗方案設計的差異。因為在ReCor和美敦力的臨床試驗中，高血壓患者對RDN治療的應答率非常相似。
ReCor和美敦力的臨床試驗數(shù)據(jù)對比
關于技術路徑，目前還需要更多真實世界數(shù)據(jù)才能做出判斷。不過，可以看到的是：現(xiàn)階段，市場上關于射頻消融的相關研究較多，技術較為成熟，超聲消融則還需更多的研究。另外，不同技術路徑也存在著不同的技術壁壘。其中，射頻消融路徑中，核心難點是射頻消融儀的生產(chǎn)和能量源的控制。超聲消融路徑中，核心難點是產(chǎn)品的結構和復雜的工藝。
多款RDN產(chǎn)品即將獲批，行業(yè)格局如何演變？
除了Recor與美敦力，全球RDN領域的其他企業(yè)也各有進展。
其中，魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、安通醫(yī)療先后公布了各自RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，結果均達到預期。例如，魅麗緯葉公布的Netrod臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：術后兩個月，治療組的診室血壓下降25mmHg，對照組下降6mmHg，兩組間有顯著差異。
信邁醫(yī)療公布腎神經(jīng)標測/選擇性消融系統(tǒng)的注冊臨床試驗六個月完整試驗結果顯示：經(jīng)過msRDN治療的患者在高血壓用藥顯著低于對照組的情況下，95%的患者血壓控制達標（診室收縮壓＜140mmHg）。
不僅在臨床上取得進展，國內(nèi)企業(yè)在其他方面也有所突破。例如，漢通醫(yī)療于6月初完成數(shù)千萬元融資，用于推進核心產(chǎn)品。此外，漢通醫(yī)療的uRDN產(chǎn)品已遞交注冊檢驗，由國內(nèi)頂尖專家牽頭的臨床試驗即將開啟。
海外方面，Verve Medical在2023年7月宣布獲得FDA批準，啟動RDN關鍵IDE試驗，用于治療頑固性高血壓以降低血壓。
SoniVie在2022年6月宣布FDA為其“REDUCED1”試點研究授予了IDE批準。REDUCED1研究將基于用前代TIVUS進行的兩項腎去神經(jīng)臨床試驗進一步擴展公司的臨床經(jīng)驗。值得一提的是，SoniVie除了將超聲神經(jīng)消融用于治療難治性高血壓，還推出了一款用于治療肺動脈高壓的超聲消融產(chǎn)品。
在國內(nèi)，有一家創(chuàng)新企業(yè)帕母醫(yī)療原創(chuàng)研發(fā)出了肺動脈高壓新療法：基于經(jīng)皮肺動脈去神經(jīng)術（PADN）的器械產(chǎn)品，利用射頻消融術阻斷肺血管內(nèi)膜交感神經(jīng)，從而降低肺動脈壓力，延緩疾病進展。
據(jù)悉，帕母醫(yī)療已于2023年3月發(fā)布PADN-5研究隨訪結果：PADN于3年隨訪期間展現(xiàn)出極佳長期獲益，且始終顯著優(yōu)于對照組。對比西地那非聯(lián)合心衰標準藥物治療，PADN聯(lián)合心衰標準藥物治療可以顯著降低臨床惡化發(fā)生率。
另外，憑借PADN射頻消融導管，帕母醫(yī)療在短短16天內(nèi)就快速獲得FDA突破性器械資質(zhì)，屬于該領域國內(nèi)首家獲此資質(zhì)的企業(yè)。
總的來看，RDN領域多個產(chǎn)品即將獲批，而臨床專家的推廣、指南與共識的納入、易操作的術式，都將推動RDN產(chǎn)品迅速切入市場。不過，我們預計行業(yè)不會一開始就陷入白熱化，畢竟花費了巨量資金，各企業(yè)都想在集采前先回回本。
參考文獻
嚴道醫(yī)聲網(wǎng)《王捷：溯本清源，RDN技術的前世今生》
MedTF《RDN：超聲消融領跑，誰有望成為中國Recor？》
動脈網(wǎng)《FDA連批三個突破性設備，美敦力折戟的高血壓治療起死回生？》
動脈網(wǎng)《千億市場美敦力再遇挑戰(zhàn)，背后落敗原因折射兩大產(chǎn)業(yè)難題》