文｜氨基觀察
作為當(dāng)之無愧的藥王，K藥也早已化身“海王”：目前，K藥與絕大部分腫瘤藥物，都有聯(lián)合治療的探索。
這并不讓人感到意外，畢竟默沙東有專利到期的增長焦慮，聯(lián)合療法是緩解焦慮的手段之一。
僅僅在少數(shù)癌種應(yīng)答率較高，是IO療法最大的缺陷。如何惠及更多患者，是IO療法繼續(xù)向前的動(dòng)力，也是藥企鞏固自身競(jìng)爭(zhēng)力的必要手段。
因此，IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)，便是聯(lián)合療法。
但遺憾的是，聯(lián)合療法的探索并不是如藥企預(yù)期般順利。截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結(jié)果并不如人意。
12月份以來，默沙東更是遭遇水逆，K藥與PARP抑制劑、TIGIT、侖伐替尼的聯(lián)手，均失敗了。這些敗績背后，也透露出殘酷的真相：K藥挖掘的最佳聯(lián)合選手，依然只是化療而已。
/ 01 / 與PARP抑制劑的聯(lián)手失利
12月份，默沙東率先受到的打擊，是K藥與PARP抑制劑Lynparza在肺癌一線療法的探索。
上周四，默沙東表示，因沒有療效，決定終止該聯(lián)合療法治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的3期KEYLYNK-008試驗(yàn)。
作為合成致死領(lǐng)域的明星藥物，PARP抑制劑一直是阿斯利康的王炸組合之一。
實(shí)驗(yàn)室研究顯示，PARP 抑制劑似乎可增加腫瘤突變負(fù)荷、提高 PD-L1 表達(dá)，以增強(qiáng) ICIs 的反應(yīng)率，由此 PARPi 與抗 PD-1/PD-L1 單抗存在協(xié)同效應(yīng)。因此，阿斯利康的Lynparza與K藥展開了諸多探索。
但在鱗狀NSCLC領(lǐng)域，該組合可謂完敗。此前，在試驗(yàn)的第二次中期分析中，Lynparza的加入并不能顯著延長腫瘤進(jìn)展或死亡前的時(shí)間，盡管研究人員注意到了數(shù)值上的改善。
這一次，隨著試驗(yàn)進(jìn)入第三次中期分析，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)小組發(fā)現(xiàn)該方案未能延長患者的生命。也正因此，該實(shí)驗(yàn)慘遭叫停。
實(shí)際上，這并不是K藥與PARP抑制劑聯(lián)合療法的第一次失敗。去年，PD-1/PARP抑制劑配對(duì)在既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中，無法勝過抗雄激素治療而折戟。
當(dāng)然，該組合的探索還在繼續(xù)。默沙東的3期KEYLYNK-006試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，以測(cè)試在非鱗狀NSCLC中該組合的療效。
在非小細(xì)胞肺癌中，PD-1抑制劑在鱗狀組織學(xué)中的作用較弱。但在非鱗狀亞型中，K藥組合展現(xiàn)了極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。也就是說，在K藥的傳統(tǒng)勢(shì)力范圍內(nèi)，該組合還有成功的可能。
/ 02 / PD-1、TIGIT搭檔傳來噩耗
在PD-1、PARP抑制劑組合遭遇敗績的同時(shí)，PD-1、TIGIT搭檔也傳來了不利消息。
TIGIT靶點(diǎn)可謂PD-1聯(lián)合療法中最知名的選手。TIGIT屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，TIGIT能夠抑制這些免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。
通過阻斷TIGIT/PVR通路，TIGIT抗體既能解除T細(xì)胞的抑制，又能解除NK細(xì)胞的抑制，可以說是一箭雙雕。
然而，從理論到臨床，TIGIT單抗卻并未發(fā)揮出想象的效果。在臨床試驗(yàn)中，作為單藥TIGIT抗體幾乎無效；聯(lián)合療法也是失利連連，羅氏等巨頭先后遭遇失利。
默沙東也沒能避免。在該領(lǐng)域，默沙東采用了“PD-1+TIGIT單抗”復(fù)方制劑產(chǎn)品MK-7684A，其中使用的TIGIT單抗是默沙東自主研發(fā)的vibostolimab。
今年3月，默沙東公司透露，就主要終點(diǎn)PFS而言，該復(fù)方制劑不如化療，如今默沙東正式揭開了該組合的棺材板。
完整的數(shù)據(jù)集表明，vibostolimab聯(lián)合Keytruda在靶向的后期NSCLC人群中無效：接受雙藥混合物的患者的PFS為2.7個(gè)月，而多西他賽對(duì)照組為3.2個(gè)月；組合組的OS為7.5個(gè)月，對(duì)照組的OS為8.8個(gè)月。
也就是說，vibostolimab、K藥組合在數(shù)值上不如多西他賽有效。接下來，默沙東對(duì)TIGIT的押注，希望僅存于“TIGIT、PD-1、化療”的三聯(lián)療法。按照默沙東的說法，該三聯(lián)療法看到了不錯(cuò)的趨勢(shì)。
/ 03 / “可樂組合”再遭敗績
默沙東最新的噩耗，是“可樂組合”再次失敗暴擊。
一直以來，默沙東的“可樂”組合都是PD-1聯(lián)合療法中備受矚目的存在。
“可樂”由PD-1單抗K藥，和抗血管生成藥物明星產(chǎn)品侖伐替尼組成。理論上，二者是絕配。
我們都知道，腫瘤的肆意生長離不開血管攻擊營養(yǎng)物質(zhì)。作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑侖伐替尼，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進(jìn)展相關(guān)的RTK，從后方切斷腫瘤的糧草。
與此同時(shí)，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強(qiáng)PD-1相應(yīng)率，真正起到1+1＞2的效果。
但理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感?！翱蓸方M合”似乎高開低走，雖然已有2個(gè)適應(yīng)癥上岸，但失敗次數(shù)日漸增多。
日前，默沙東表示，該組合在一線治療疾病不匹配的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者失利，OS、PFS雙重終點(diǎn)均未達(dá)到。
默克研究實(shí)驗(yàn)室全球臨床開發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士承認(rèn)該公司對(duì)結(jié)果感到“失望”，而衛(wèi)材的腫瘤學(xué)全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Corina Dutcus博士指出，這些結(jié)果“強(qiáng)調(diào)了治療該疾病患者的挑戰(zhàn)”。
Gregory Lubiniecki博士表示，對(duì)該療法“仍然充滿信心”，并將繼續(xù)探索該組合在其他類型的難以治療的癌癥患者中的療效”。
但事實(shí)卻是，在肝癌、非小細(xì)胞癌等諸多領(lǐng)域，該組合已經(jīng)接連失利。
/ 04 / 總結(jié)
關(guān)于PD-1的爭(zhēng)議從來沒有停過。有人說PD-1沒有未來，也有人說PD-1是免疫治療的基石，依然值得入局。
關(guān)于PD-1的未來如何，這個(gè)問題需要交給時(shí)間來作答，畢竟時(shí)間最公平公正。