文｜氨基觀察
放眼全球，ADC價值的定義權(quán)，如今到了中國藥企手中。
12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時美施貴寶。
這不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價的紀錄。
此前，第一三共的三款A(yù)DC藥物打包價格220億美元，創(chuàng)下了一款A(yù)DC價格73億美元的交易天花板。不到三個月時間，天花板再次被捅破。
但與第一三共相比，百利天恒既無成功的ADC研發(fā)紀錄，產(chǎn)品又處于相當早期的階段。那么，這筆破紀錄的交易究竟從何而來？又會去向何方？
/ 01 / 潛在FIC藥物的魔力
ADC可以說是從年頭火到了年尾。一整年，國產(chǎn)ADC license out交易層出不窮，主角既有映恩生物、禮新醫(yī)藥、百力司康這樣的Biotech，也有石藥集團、翰森制藥這樣的大藥企。
然而，不到最后一刻，你永遠不知道，2023年國產(chǎn)ADC的終極玩家是誰。眼下，距離2024新年鐘聲敲響只有十幾天時間，又一筆大額ADC交易橫空出世。
12月12日，百利天恒發(fā)布公告，將雙抗ADC藥物BL-B01D1的海外開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予百時美施貴寶，交易首付款8億美元，最高可達5億美元的近期或有付款，以及71億美元潛在里程碑款，總交易金額最高可達84億美元。
高達8億美元的首付款，再度刷新了我國創(chuàng)新藥license out首付款的新紀錄。
不過，看到這里你或許也會有這樣一個疑問，BL-B01D1仍然處于一期臨床階段，有什么魔力讓百時美施貴寶甘愿押上如此大的賭注？
這背后，既有ADC資產(chǎn)的魅力，更離不開FIC的魔力。BL-B01D1是一款EGFR/HER3雙抗ADC藥物，即便放眼全球，BL-B01D1的研發(fā)進度也是最為靠前的。
相較于普通ADC，BL-B01D1作為雙抗ADC能夠同時針對兩個靶點，提高藥物的打擊范圍。EGFR和HER3靶點的結(jié)合，可以使其同時靶向并結(jié)合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點。
此外， 與目前ADC藥物常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同，BL-B01D1采用拓撲異構(gòu)酶抑制劑Ed-04，HER2 ADC藥物DS-8201則采用拓撲異構(gòu)酶抑制劑Dxd。
雖然二者靶點不同，但適應(yīng)癥有重疊。BL-B01D1對未來的布局覆蓋非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域。
也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進行了初步的比較。最終呈現(xiàn)出來的結(jié)果并不差，百利天恒表示，基于更優(yōu)的設(shè)計，在臨床前試驗中，BL-B01D1體現(xiàn)出優(yōu)于DS-8201的療效。
當然，鑒于這只是臨床前試驗，彼時也并沒有太多人關(guān)注這一結(jié)果。不過，在后續(xù)的臨床一期試驗中，BL-B01D1再次展示出過硬的臨床效果。
截至2023年8月17日，對于接受標準治療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，總體人群的客觀緩解率（ORR）為51%。EGFR突變型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分別為5.6個月和5.4個月；中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為8.5個月和未達到。
產(chǎn)品研發(fā)進度足夠靠前、潛在療效數(shù)據(jù)足夠吸引人，這也是百時美施貴寶愿意為BL-B01D1買單的重要原因之一。
當然，這筆大額交易的達成背后，也離不開百時美施貴寶的自身原因，有錢且焦慮。
/ 02 / 百時美施貴寶的焦慮
眼下，百時美施貴寶的管線焦慮，已經(jīng)是肉眼可見。
近些年來，由于百時美施貴寶治療多發(fā)性骨髓瘤的重磅炸彈藥物來那度胺專利過期，導(dǎo)致其營收出現(xiàn)了一定程度的下降；而另一款重磅產(chǎn)品O藥的銷售情況，也被K藥遠遠甩在身后。
不僅僅是老產(chǎn)品的銷售額下滑，百時美施貴寶的新產(chǎn)品放量也不及預(yù)期。
在最新的三季報電話會議上，百時美施貴寶表示，由于包括CAR-T藥物Abecma、心臟治療藥物Camzyos、貧血治療藥物Reblozyl、銀屑病藥物Sotyktu在內(nèi)的多款新藥推廣時間比預(yù)期更長，所以其新產(chǎn)品組合的銷售額達到100億美元的時間不得不推遲了一年。
管線新舊交替、青黃不接，這是百時美施貴寶當下的處境。過去五個季度，其營收不斷下降，三季度，營收約為110億美元，同比下降2%。所以，百時美施貴寶必須不斷豐富管線，加快步伐找到下一個拳頭產(chǎn)品。
放眼望去，ADC無疑是最具爆款潛質(zhì)的。如今，IO+ADC正在開啟腫瘤免疫治療的新時代，腫瘤治療領(lǐng)域的變革已經(jīng)緩緩開啟。所以我們也能看到，過去一年時間內(nèi)包括艾伯維、羅氏、默沙東、輝瑞在內(nèi)的MNC，都在購入ADC資產(chǎn)，意在腫瘤領(lǐng)域占據(jù)一席之地。
今年以來，百時美施貴寶買入ADC資產(chǎn)的動作也格外頻繁。
4月份，百時美施貴寶以超10億美元總價與Tubulis達成合作協(xié)議，利用后者的P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺，共同開發(fā)新一代ADC藥物；一個月前，百時美施貴寶又向Orum支付1億美元的預(yù)付款，總交易價值約1.8億美元，引進一款潛在FIC ADC藥物ORM-6151。
這一次與百利天恒的合作，百時美施貴寶更是決定賭一把大的，以8億美元首付款+84億美元潛在總額，創(chuàng)下全球ADC領(lǐng)域的BD交易之最。
當然，對于百時美施貴寶來說，這筆交易能否徹底緩解其焦慮，還有待時間驗證。
在臨床試驗中，BL-B01D1發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率較低，但血小板減少、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少的三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率均超過20%。
患者在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1、D8 Q3W劑量組出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），最終研究者選擇2.5 mg/kg D1D8 Q3W作為二期推薦劑量。
在推薦劑量下，BL-B01D1實力究竟如何，需要其通過更多臨床數(shù)據(jù)來展現(xiàn)自己。
/ 03 / 特殊的交易結(jié)構(gòu)
FIC藥物的魔力，百時美施貴寶的焦慮之外，特殊的交易結(jié)構(gòu)也是這起B(yǎng)D案達成的重要因素。
換句話說，在這場豪賭中，百時美施貴寶也給自己留了“后路”。
根據(jù)公告，百利天恒需要與百時美施貴寶分擔BL-B01D1全球開發(fā)費用，以及在美國市場的利潤和虧損。百時美施貴寶將獲得中國大陸的銷售分成，美國和中國以外，百利天恒將獲得百時美施貴寶的銷售分成。
這意味著，雖然首付款高達8億美元，但前提條件是，百利天恒要與百時美施貴寶共同承擔這款藥物的研發(fā)費用。而在海外，一款腫瘤藥物研發(fā)的支出不會太低。
2017年一項研究顯示，研發(fā)一種抗癌藥平均花費在6.48億美元。而如今，抗癌藥物的要發(fā)費用會更高，據(jù)IQVIA報告2022年推出腫瘤藥物的成本中位數(shù)為26億美元。
而BL-B01D1是多適應(yīng)癥路線，布局多個大癌種，海外臨床花費勢必不菲。從這個角度來看，8億美元的首付款可能需要打一個折扣。
本質(zhì)上，這是一起利益深度綁定的交易，百利天恒將與百時美施貴寶共擔海外臨床風(fēng)險，從中也能看出百時美施貴寶作為全球大藥企BD的成熟與老練。
當然，對于百利天恒來說，當下能夠?qū)L-B01D1權(quán)益授出落袋為安，或許仍是最好的選擇。
因為公司賬上資金并不算充裕。而有了這筆高達8億美元的首付款以及最高5億美元的近期或有付款，產(chǎn)品管線可以順利推進；得到全球大藥企的背書，也相當于拿到了全球競爭的入場券。
與此同時，百利天恒既然選擇了與百時美施貴寶共擔風(fēng)險，那么未來這款藥物若能成功獲批上市，相比傳統(tǒng)的BD交易，百利天恒能夠分到的利潤也會更高，尤其是在藥價高昂的美國市場。
雖然公告并未披露未來利潤的分配細則，但從過去的情況來看，百利天恒獲得的利潤不會太低。
這一點，傳奇生物的西達基奧侖賽就是一個典型的案例。在強生與傳奇生物的合作中，雖然傳奇生物與強生共同承擔研發(fā)費用，但傳奇生物也獲得了海外權(quán)益50%的分成。而如今，正是來自美國的高收入分成，支撐著傳奇生物的業(yè)績不斷發(fā)展。
任何時候，高風(fēng)險與高收益都是并存的。
/ 04 / 中國Biotech最接近舞臺中央的一次
在此之前，百利天恒的關(guān)注度并不高，但它卻創(chuàng)造了歷史。這不僅證明了其自身價值，也向全球展示了中國創(chuàng)新藥的實力。
這也正是顛覆性大創(chuàng)新的魅力和魔力所在，它從來都有不確定的偶然甚至運氣，但也總是偶然背后有必然。
這種必然在于，隨著創(chuàng)新實力的不斷增強，中國Biotech在不斷接近全球舞臺中央。這一幕，正在ADC領(lǐng)域上演。
最近兩年來，國內(nèi)ADC出海交易金額在10億美元以上的項目多達13項，國內(nèi)Biotech已然成為ADC賽道的主力選手。這一次，高達83億美元足以刷新ADC價格天花板的大交易，再次證實了這一點。
而國內(nèi)Biotech之所以能在這一領(lǐng)域取得這種成績的核心原因在于，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在工程化抗體和工程化細胞領(lǐng)域的優(yōu)勢積累。
眾所周知，包括ADC、雙抗在內(nèi)的藥物類型，研發(fā)難度高、技術(shù)壁壘高，對技術(shù)平臺的依賴性很強。
拿ADC來說，其結(jié)構(gòu)由連接子、毒素、抗體三部分組成，這種多模塊組合的特質(zhì)，使得ADC的研發(fā)需要需要以一個系統(tǒng)工程開展，涉及更多產(chǎn)品的工程化改造和系統(tǒng)集成。而這正是以仿制藥起家的中國藥企熟識且擅長的領(lǐng)域。
同時，ADC復(fù)雜的結(jié)構(gòu)也決定了其需要很長的生產(chǎn)供應(yīng)鏈。對于不少海外Biotech來說，ADC生產(chǎn)線的組建，就是ADC研發(fā)過程中的一道難關(guān)，而國內(nèi)CXO行業(yè)發(fā)達，可以滿足國內(nèi)各種不同類型ADC的工藝開發(fā)以及生產(chǎn)要求。
可以說，正是過去的技術(shù)、經(jīng)驗積累，為國內(nèi)Biotech創(chuàng)造了合適的土壤，孕育了一批優(yōu)秀的Biotech走到今天的位置。
那么，如今這些不斷接近舞臺中央的Biotech們，能否帶著在舞臺之上站的更久？我們繼續(xù)看下去。