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破局阿片危機,股價一夜暴漲13%,Vertex市值超千億

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破局阿片危機,股價一夜暴漲13%,Vertex市值超千億

新型鎮(zhèn)痛藥有望破解阿片類藥物成癮問題。

圖片來源:界面新聞 匡達

文|動脈網(wǎng)

美國時間12月13日,Vertex Pharmaceuticals(以下簡稱Vertex)股價一天暴漲13%,市值超1000億美元,藥企千億美元俱樂部再添新成員。

Vertex市值的飆升主要得益于其VX-548慢性疼痛藥物獲得了較好的臨床數(shù)據(jù)。

鎮(zhèn)痛藥一直是一個熱門賽道,有廣泛的需求和巨大的市場潛力,并且受到政府重視。為人熟知的阿片類鎮(zhèn)痛藥物暴露出許多問題,使得非阿片類鎮(zhèn)痛靶點受到重視和發(fā)展。VX-548的積極結(jié)果,為新型鎮(zhèn)痛藥帶來了希望的曙光。

熱門賽道產(chǎn)品和需求不匹配

鎮(zhèn)痛一直以來都是一個熱門賽道,據(jù)Mordor Intelligence2023年的市場研究報告,2023年全球疼痛管理市場的規(guī)模預(yù)計為754億美元,預(yù)計到2028年將達到900億美元。

所謂痛覺,是指身體組織受到實際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺,并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀,它是機體的一種自我保護機制,也是臨床上的常見癥狀之一。對于鎮(zhèn)痛,面臨廣泛的臨床需求。

另一方面,盡管有著多種疼痛管理的藥物和治療方法,但仍有許多患者的疼痛沒有得到有效緩解。因此,對于更有效、更安全的疼痛治療方法,患者需求迫切,因而頗具市場潛力,特別是創(chuàng)新療法和新型藥物,都有機會占領(lǐng)市場。同時,政府對于慢性疼痛和鎮(zhèn)痛藥物濫用問題的關(guān)注,也使得該賽道頗受重視。

這里所說的鎮(zhèn)痛藥,特指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺傳導(dǎo)通路有著針對性的作用效果,從而起到緩解疼痛效果的藥物。也就是說,這類藥物必須是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的靶點,而非“直接解決或緩解導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生的病因”的藥物,或是以麻醉藥為代表的“非選擇性地全面抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動”的藥物。

阿片類藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物,它的核心作用機制是通過與阿片受體結(jié)合,減少疼痛信號的傳遞和感知,對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)起到疼痛緩解作用。比較常見的受體包括μ受體、κ受體、δ受體以及傷害感受性阿片類肽受體(NOP)等,這些都是臨床上緩解中重度疼痛最常用的鎮(zhèn)痛靶點。

另一方面,人體內(nèi)并不僅僅只有痛覺傳導(dǎo)通路上存在著阿片受體,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他部位也存在著阿片受體,因此在使用阿片類藥物后會同時激動其他部位的阿片受體,從而產(chǎn)生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成癮。尤其因為成癮性的關(guān)系,使其被重點管控,基數(shù)眾多的神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛患者,他們的臨床需求并不能得到滿足。此外,阿片類藥物的耐受性也是一個問題,長期使用需要增加劑量。

美國國會聯(lián)合經(jīng)濟委員會2022年發(fā)表報告指出,濫用阿片類藥物給美國造成近1.5萬億美元損失,約占當年國內(nèi)生產(chǎn)總值的7%?!读~刀》雜志曾預(yù)測,伴隨著甲苯噻嗪和阿片類藥物混用的興起,如果不采取新措施,從2020年到2029年累計將有約122萬美國人死于過量服用阿片類藥物。

雖然阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果極佳,但暴露出的諸多問題也使得臨床上對于非成癮性、特定性、更少副作用以及更長效的新型鎮(zhèn)痛的需求非常強烈。在巨大的市場吸引之下,很多制藥公司正在積極開發(fā)新一代的鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。

VX-548率先沖線

Nav1.8抑制劑VX-548到達主要終點,關(guān)鍵試驗即將展開。

研究發(fā)現(xiàn),疼痛信號傳導(dǎo)依賴于細胞膜上的電壓門控鈉離子通道(Nav),抑制異常的鈉離子通道活動、開發(fā)Nav抑制劑有助于疼痛的治療、緩解。Nav家族存在9種亞型,除Nav1.8與Nav1.9僅分布于外周神經(jīng)元中外,其他亞型均廣泛分布于交感神經(jīng)元、心肌細胞、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,抑制這些亞型會導(dǎo)致一些副作用。

正因為不參與中樞神經(jīng)相關(guān)活動,所以他們不會存在類似阿片類藥物的成癮性問題,也不會對運動功能產(chǎn)生影響。因此,目前的研究主要針對Nav1.8和Nav1.9鈉通道蛋白展開。

美國時間12月13日,Vertex宣布其選擇性NaV1.8抑制劑VX-548治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變(DPN)患者的2期劑量范圍研究獲得積極結(jié)果。

該研究的主要終點是使用標準疼痛評估數(shù)字疼痛評級量表(NPRS)評估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛強度的基線變化。臨床試驗將患者隨機分為四個治療組:VX-548每天69毫克(高劑量)、46毫克(中劑量)、23毫克(低劑量),和普瑞巴林(Pregabalin)參考組100毫克,每天三次(TID),持續(xù)12周。

VX-548臨床試驗數(shù)據(jù),圖片源于企業(yè)官網(wǎng)

數(shù)據(jù)顯示,從用藥的第一周開始,所有VX-548劑量組患者的平均疼痛較基線持續(xù)減輕,疼痛持續(xù)減輕直至第5周,并在整個治療期間保持鎮(zhèn)痛效果,此外,所有VX-548治療組均顯示疼痛較基線有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的減輕。高、中和低劑量下在第12周NPRS平均變化分別為-2.26、-2.11和-2.18。同時,第12周活性對照藥物普瑞巴林組的NPRS較基線的平均變化則為-2.09。

次要終點和其他終點分析也支持該試驗的主要終點結(jié)果。在響應(yīng)者分析中,與基線相比,所有劑量組中有超過30%接受VX-548治療患者實現(xiàn)了超過50%的NPRS值的減少,中劑量和高劑量組中有超過20%的患者在第12周NPRS每周平均比基線減少了超70%。在普瑞巴林參考組中,與基線相比,有22%的患者在第12周時NPRS每周平均值降低超50%,有10%的患者降低超70%。

在長達12周的治療中,VX-548通常具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件為輕度或中度,未發(fā)生與VX-548相關(guān)的嚴重不良事件。在接受VX-548治療的患者中,相關(guān)不良事件發(fā)生率為14.5%,而在接受普瑞巴林治療的患者中為27.8%。

Vertex計劃與監(jiān)管機構(gòu)討論后將VX-548推進至關(guān)鍵試驗。

目前,Vertex啟動了VX-548在外周神經(jīng)性疼痛中的第二次2期臨床試驗,這項試驗將評估VX-548對于腰骶神經(jīng)根?。↙SR)患者的作用,LSR是由腰椎區(qū)域神經(jīng)根受損或損傷引起的疼痛。此外,VX-548治療急性疼痛的3期臨床試驗結(jié)果將于2024年第一季度公布。

當下,最有效的鎮(zhèn)痛藥還是阿片類藥物,可它的成癮性等副作用使得臨床使用上的管制非常嚴格,導(dǎo)致臨床上存在明顯的需求缺口,如果VX-548能夠證明有路徑去填補這一空缺,無疑將大大提振對于新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的信心。

新一代鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)現(xiàn)曙光

今年8月,VX-548就曾登上過《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,顯示對Nav1.8具有高度選擇性(3萬倍)。

饒毅教授對此給出了高度評價:“這一結(jié)果,顯示痛覺分子機理的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在臨床上初現(xiàn)曙光。這一曙光,是物理學(xué)家、生理學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生前赴后繼上百年研究的結(jié)果。如果這條路能夠走下去,那么,不僅可以探討特異性的化學(xué)藥物,可能還有其他藥物,包括基因編輯的可能性?!?/p>

之所以能給出如此高的評價,在于過去幾十年研究非阿片類鎮(zhèn)痛藥的過程中,始終難以突破的安全性這個節(jié)點,而安全性的關(guān)鍵又在于選擇性。

以鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的主流靶點離子通道為例,痛覺信號產(chǎn)生與傳輸過程中的眾多離子通道為何不能成藥?核心問題在于每種離子通道存在多種亞型,不同亞型之間分布與功能各異,可結(jié)構(gòu)相似度又極高,要針對研發(fā)獲得某一種特定亞型的離子通道拮抗劑難度極大。

多年以來,研究已經(jīng)證實通過阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)中動作電位的形成,來阻斷痛覺信號傳導(dǎo)實現(xiàn)鎮(zhèn)痛是可行的技術(shù)路徑,也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9對于痛覺信號傳遞的重要性,卻苦于沒有一款基于該機制研發(fā)出的藥物。

VX-548對于Nav1.8高達30000倍的亞型選擇性,并選擇性產(chǎn)生抑制效應(yīng),安全性方面表現(xiàn)良好,在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時,可以避免成癮等副作用。為未來開發(fā)基于離子通道的高選擇性鎮(zhèn)痛藥物夯實了信心,也一掃之前VX-150和輝瑞的PF-04531083止步于臨床2期的陰霾。

目前,也有一些其他新型鎮(zhèn)痛藥物上市,都很注重安全性。如愛爾蘭Elan公司研制的N-型鈣通道阻滯劑齊考諾肽(Ziconotide),因其給藥途徑也稱為鞘內(nèi)齊考諾肽,是一種用于緩解嚴重和慢性疼痛的非典型鎮(zhèn)痛劑。它的生物體來源為一種錐形海蝸牛體內(nèi)的芋螺毒素肽,能夠通過與N-型鈣離子通道結(jié)合,抑制大腦和脊髓中的促傷害性神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 和P物質(zhì)的釋放,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

今年9月,諾華引進的依瑞奈尤單抗注射液安默唯正式獲批上市,這是國內(nèi)首個批準的靶向作用于降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體的全人源單抗,用于預(yù)防成人偏頭痛。當自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時腦血管收縮,CGRP從顱內(nèi)血管周圍的三叉神經(jīng)纖維中釋放出來,與CGRP受體結(jié)合,引起腦膜炎癥,表現(xiàn)為劇烈疼痛。依瑞奈尤單抗通過阻斷CGRP與CGRP受體的結(jié)合,阻斷疼痛傳導(dǎo),進而預(yù)防性治療偏頭痛。

針對CGRP,國外研發(fā)熱度較高,諾華、默沙東、禮來和輝瑞都有布局,國內(nèi)僅有君實生物的JS010進入1期臨床階段。

對于臨床來說,沒有成癮作用的高效鎮(zhèn)痛藥是長期存在的需求,Nav1.8等新靶點的突破,或?qū)椭覀兇蜷_這扇塵封已久的大門。

國內(nèi)藥企全面布局

據(jù)智研咨詢的數(shù)據(jù),中國麻醉鎮(zhèn)痛類藥物的市場規(guī)模已從 2016年的 197.5億元增長至 2022年的303.4億元,麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥是其中最重要的兩個細分領(lǐng)域,合計占據(jù)整個市場的80%以上。

面對這樣一條賽道,國內(nèi)藥企顯然不會放過。

12月初,海思科藥業(yè)發(fā)布公告,自主研發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物HSK36357 IND獲得受理,之前其神經(jīng)痛新藥HSK16149膠囊新適應(yīng)癥申報上市并獲得受理。HSK16149是一種電壓門控鈣離子通道類新型鎮(zhèn)痛藥,該藥用于糖尿病周圍神經(jīng)痛(DPNP)和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

今年6月的美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學(xué)大會上,海思科公布了HSK16149在中國DPNP患者中有效性和安全性的多中心臨床研究,取得了積極的結(jié)果,有望成為國內(nèi)首個獲批用于DPNP的治療藥物。

除了新型鎮(zhèn)痛藥,對于阿片類藥物的改進也是創(chuàng)新的一個方向。海思科的HSK-21542是一款外周選擇性κ阿片受體激動劑,因其作用于外周不進入中樞、不通過血腦屏障所以成癮性風(fēng)險較低,避免了中樞作用的副作用,嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率很低。

對于Nav1.8抑制劑的研發(fā),國內(nèi)也有不少企業(yè)布局。

如恒瑞醫(yī)藥的HRS-4800啟動一項2期臨床,用于阻生齒拔除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究;上海濟煜的JMKX000623,于2022年3月獲批臨床,同年5月,濟民可信旗下子公司上海濟煜與ORION達成合作,ORION獲得該藥大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利,首付款超1億元;海博為藥業(yè)的HBW-004285也于今年4月在國內(nèi)獲批臨床。

廣州費米子科技與健康元藥業(yè)于今年11月簽署協(xié)議,將其自主開發(fā)的鎮(zhèn)痛新藥FZ008-145在大中華區(qū)的獨家權(quán)益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑,目前已獲得5項POC驗證臨床數(shù)據(jù)。今年10月,F(xiàn)Z008-145已向CDE遞交IND申請。其他包括明慧醫(yī)藥、彭濟凱豐也處于臨床前階段。

此外,神經(jīng)生長因子抗體(NGF)抑制劑單克隆抗體也是一個布局方向。

研究發(fā)現(xiàn)注射神經(jīng)生長因子受體(NGF)會引起非炎性、持久的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏,同時在多種神經(jīng)病理性疼痛的動物模型神經(jīng)系統(tǒng)中均出現(xiàn)NGF水平增高的現(xiàn)象。因此開發(fā)出的單克隆NGF抗體可以通過選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

之前,輝瑞的Tanezumab、強生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性問題而終止,不過國內(nèi)一些藥企并未就此放棄。

達石藥業(yè)的DS002是國內(nèi)首款靶向NGF的單克隆抗體藥物,在公布的1期臨床試驗結(jié)果中顯示其有良好的安全性。未名醫(yī)藥的SMR7694于2021年3月在國內(nèi)獲批臨床,用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。泰諾麥博生物的TNM009于今年4月獲批臨床,用于治療癌痛(包括骨轉(zhuǎn)移癌痛),在臨床前體內(nèi)藥效研究中也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。

目前,全球中度及重度疼痛還是以阿片類藥物為主,這些藥物普遍存在安全性和耐受性問題,臨床和市場都在期待新藥的加入。2024年第一季度,VX548將有3個關(guān)于急性疼痛的臨床3期將公布,如能取得優(yōu)異結(jié)果,鎮(zhèn)痛藥市場或?qū)⒂瓉泶笞兙帧?/p>

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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破局阿片危機,股價一夜暴漲13%,Vertex市值超千億

新型鎮(zhèn)痛藥有望破解阿片類藥物成癮問題。

圖片來源:界面新聞 匡達

文|動脈網(wǎng)

美國時間12月13日,Vertex Pharmaceuticals(以下簡稱Vertex)股價一天暴漲13%,市值超1000億美元,藥企千億美元俱樂部再添新成員。

Vertex市值的飆升主要得益于其VX-548慢性疼痛藥物獲得了較好的臨床數(shù)據(jù)。

鎮(zhèn)痛藥一直是一個熱門賽道,有廣泛的需求和巨大的市場潛力,并且受到政府重視。為人熟知的阿片類鎮(zhèn)痛藥物暴露出許多問題,使得非阿片類鎮(zhèn)痛靶點受到重視和發(fā)展。VX-548的積極結(jié)果,為新型鎮(zhèn)痛藥帶來了希望的曙光。

熱門賽道產(chǎn)品和需求不匹配

鎮(zhèn)痛一直以來都是一個熱門賽道,據(jù)Mordor Intelligence2023年的市場研究報告,2023年全球疼痛管理市場的規(guī)模預(yù)計為754億美元,預(yù)計到2028年將達到900億美元。

所謂痛覺,是指身體組織受到實際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺,并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀,它是機體的一種自我保護機制,也是臨床上的常見癥狀之一。對于鎮(zhèn)痛,面臨廣泛的臨床需求。

另一方面,盡管有著多種疼痛管理的藥物和治療方法,但仍有許多患者的疼痛沒有得到有效緩解。因此,對于更有效、更安全的疼痛治療方法,患者需求迫切,因而頗具市場潛力,特別是創(chuàng)新療法和新型藥物,都有機會占領(lǐng)市場。同時,政府對于慢性疼痛和鎮(zhèn)痛藥物濫用問題的關(guān)注,也使得該賽道頗受重視。

這里所說的鎮(zhèn)痛藥,特指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺傳導(dǎo)通路有著針對性的作用效果,從而起到緩解疼痛效果的藥物。也就是說,這類藥物必須是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的靶點,而非“直接解決或緩解導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生的病因”的藥物,或是以麻醉藥為代表的“非選擇性地全面抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動”的藥物。

阿片類藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物,它的核心作用機制是通過與阿片受體結(jié)合,減少疼痛信號的傳遞和感知,對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)起到疼痛緩解作用。比較常見的受體包括μ受體、κ受體、δ受體以及傷害感受性阿片類肽受體(NOP)等,這些都是臨床上緩解中重度疼痛最常用的鎮(zhèn)痛靶點。

另一方面,人體內(nèi)并不僅僅只有痛覺傳導(dǎo)通路上存在著阿片受體,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他部位也存在著阿片受體,因此在使用阿片類藥物后會同時激動其他部位的阿片受體,從而產(chǎn)生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成癮。尤其因為成癮性的關(guān)系,使其被重點管控,基數(shù)眾多的神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛患者,他們的臨床需求并不能得到滿足。此外,阿片類藥物的耐受性也是一個問題,長期使用需要增加劑量。

美國國會聯(lián)合經(jīng)濟委員會2022年發(fā)表報告指出,濫用阿片類藥物給美國造成近1.5萬億美元損失,約占當年國內(nèi)生產(chǎn)總值的7%?!读~刀》雜志曾預(yù)測,伴隨著甲苯噻嗪和阿片類藥物混用的興起,如果不采取新措施,從2020年到2029年累計將有約122萬美國人死于過量服用阿片類藥物。

雖然阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果極佳,但暴露出的諸多問題也使得臨床上對于非成癮性、特定性、更少副作用以及更長效的新型鎮(zhèn)痛的需求非常強烈。在巨大的市場吸引之下,很多制藥公司正在積極開發(fā)新一代的鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。

VX-548率先沖線

Nav1.8抑制劑VX-548到達主要終點,關(guān)鍵試驗即將展開。

研究發(fā)現(xiàn),疼痛信號傳導(dǎo)依賴于細胞膜上的電壓門控鈉離子通道(Nav),抑制異常的鈉離子通道活動、開發(fā)Nav抑制劑有助于疼痛的治療、緩解。Nav家族存在9種亞型,除Nav1.8與Nav1.9僅分布于外周神經(jīng)元中外,其他亞型均廣泛分布于交感神經(jīng)元、心肌細胞、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,抑制這些亞型會導(dǎo)致一些副作用。

正因為不參與中樞神經(jīng)相關(guān)活動,所以他們不會存在類似阿片類藥物的成癮性問題,也不會對運動功能產(chǎn)生影響。因此,目前的研究主要針對Nav1.8和Nav1.9鈉通道蛋白展開。

美國時間12月13日,Vertex宣布其選擇性NaV1.8抑制劑VX-548治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變(DPN)患者的2期劑量范圍研究獲得積極結(jié)果。

該研究的主要終點是使用標準疼痛評估數(shù)字疼痛評級量表(NPRS)評估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛強度的基線變化。臨床試驗將患者隨機分為四個治療組:VX-548每天69毫克(高劑量)、46毫克(中劑量)、23毫克(低劑量),和普瑞巴林(Pregabalin)參考組100毫克,每天三次(TID),持續(xù)12周。

VX-548臨床試驗數(shù)據(jù),圖片源于企業(yè)官網(wǎng)

數(shù)據(jù)顯示,從用藥的第一周開始,所有VX-548劑量組患者的平均疼痛較基線持續(xù)減輕,疼痛持續(xù)減輕直至第5周,并在整個治療期間保持鎮(zhèn)痛效果,此外,所有VX-548治療組均顯示疼痛較基線有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的減輕。高、中和低劑量下在第12周NPRS平均變化分別為-2.26、-2.11和-2.18。同時,第12周活性對照藥物普瑞巴林組的NPRS較基線的平均變化則為-2.09。

次要終點和其他終點分析也支持該試驗的主要終點結(jié)果。在響應(yīng)者分析中,與基線相比,所有劑量組中有超過30%接受VX-548治療患者實現(xiàn)了超過50%的NPRS值的減少,中劑量和高劑量組中有超過20%的患者在第12周NPRS每周平均比基線減少了超70%。在普瑞巴林參考組中,與基線相比,有22%的患者在第12周時NPRS每周平均值降低超50%,有10%的患者降低超70%。

在長達12周的治療中,VX-548通常具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件為輕度或中度,未發(fā)生與VX-548相關(guān)的嚴重不良事件。在接受VX-548治療的患者中,相關(guān)不良事件發(fā)生率為14.5%,而在接受普瑞巴林治療的患者中為27.8%。

Vertex計劃與監(jiān)管機構(gòu)討論后將VX-548推進至關(guān)鍵試驗。

目前,Vertex啟動了VX-548在外周神經(jīng)性疼痛中的第二次2期臨床試驗,這項試驗將評估VX-548對于腰骶神經(jīng)根病(LSR)患者的作用,LSR是由腰椎區(qū)域神經(jīng)根受損或損傷引起的疼痛。此外,VX-548治療急性疼痛的3期臨床試驗結(jié)果將于2024年第一季度公布。

當下,最有效的鎮(zhèn)痛藥還是阿片類藥物,可它的成癮性等副作用使得臨床使用上的管制非常嚴格,導(dǎo)致臨床上存在明顯的需求缺口,如果VX-548能夠證明有路徑去填補這一空缺,無疑將大大提振對于新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的信心。

新一代鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)現(xiàn)曙光

今年8月,VX-548就曾登上過《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,顯示對Nav1.8具有高度選擇性(3萬倍)。

饒毅教授對此給出了高度評價:“這一結(jié)果,顯示痛覺分子機理的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在臨床上初現(xiàn)曙光。這一曙光,是物理學(xué)家、生理學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生前赴后繼上百年研究的結(jié)果。如果這條路能夠走下去,那么,不僅可以探討特異性的化學(xué)藥物,可能還有其他藥物,包括基因編輯的可能性?!?/p>

之所以能給出如此高的評價,在于過去幾十年研究非阿片類鎮(zhèn)痛藥的過程中,始終難以突破的安全性這個節(jié)點,而安全性的關(guān)鍵又在于選擇性。

以鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的主流靶點離子通道為例,痛覺信號產(chǎn)生與傳輸過程中的眾多離子通道為何不能成藥?核心問題在于每種離子通道存在多種亞型,不同亞型之間分布與功能各異,可結(jié)構(gòu)相似度又極高,要針對研發(fā)獲得某一種特定亞型的離子通道拮抗劑難度極大。

多年以來,研究已經(jīng)證實通過阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)中動作電位的形成,來阻斷痛覺信號傳導(dǎo)實現(xiàn)鎮(zhèn)痛是可行的技術(shù)路徑,也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9對于痛覺信號傳遞的重要性,卻苦于沒有一款基于該機制研發(fā)出的藥物。

VX-548對于Nav1.8高達30000倍的亞型選擇性,并選擇性產(chǎn)生抑制效應(yīng),安全性方面表現(xiàn)良好,在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時,可以避免成癮等副作用。為未來開發(fā)基于離子通道的高選擇性鎮(zhèn)痛藥物夯實了信心,也一掃之前VX-150和輝瑞的PF-04531083止步于臨床2期的陰霾。

目前,也有一些其他新型鎮(zhèn)痛藥物上市,都很注重安全性。如愛爾蘭Elan公司研制的N-型鈣通道阻滯劑齊考諾肽(Ziconotide),因其給藥途徑也稱為鞘內(nèi)齊考諾肽,是一種用于緩解嚴重和慢性疼痛的非典型鎮(zhèn)痛劑。它的生物體來源為一種錐形海蝸牛體內(nèi)的芋螺毒素肽,能夠通過與N-型鈣離子通道結(jié)合,抑制大腦和脊髓中的促傷害性神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 和P物質(zhì)的釋放,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

今年9月,諾華引進的依瑞奈尤單抗注射液安默唯正式獲批上市,這是國內(nèi)首個批準的靶向作用于降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體的全人源單抗,用于預(yù)防成人偏頭痛。當自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時腦血管收縮,CGRP從顱內(nèi)血管周圍的三叉神經(jīng)纖維中釋放出來,與CGRP受體結(jié)合,引起腦膜炎癥,表現(xiàn)為劇烈疼痛。依瑞奈尤單抗通過阻斷CGRP與CGRP受體的結(jié)合,阻斷疼痛傳導(dǎo),進而預(yù)防性治療偏頭痛。

針對CGRP,國外研發(fā)熱度較高,諾華、默沙東、禮來和輝瑞都有布局,國內(nèi)僅有君實生物的JS010進入1期臨床階段。

對于臨床來說,沒有成癮作用的高效鎮(zhèn)痛藥是長期存在的需求,Nav1.8等新靶點的突破,或?qū)椭覀兇蜷_這扇塵封已久的大門。

國內(nèi)藥企全面布局

據(jù)智研咨詢的數(shù)據(jù),中國麻醉鎮(zhèn)痛類藥物的市場規(guī)模已從 2016年的 197.5億元增長至 2022年的303.4億元,麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥是其中最重要的兩個細分領(lǐng)域,合計占據(jù)整個市場的80%以上。

面對這樣一條賽道,國內(nèi)藥企顯然不會放過。

12月初,海思科藥業(yè)發(fā)布公告,自主研發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物HSK36357 IND獲得受理,之前其神經(jīng)痛新藥HSK16149膠囊新適應(yīng)癥申報上市并獲得受理。HSK16149是一種電壓門控鈣離子通道類新型鎮(zhèn)痛藥,該藥用于糖尿病周圍神經(jīng)痛(DPNP)和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

今年6月的美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學(xué)大會上,海思科公布了HSK16149在中國DPNP患者中有效性和安全性的多中心臨床研究,取得了積極的結(jié)果,有望成為國內(nèi)首個獲批用于DPNP的治療藥物。

除了新型鎮(zhèn)痛藥,對于阿片類藥物的改進也是創(chuàng)新的一個方向。海思科的HSK-21542是一款外周選擇性κ阿片受體激動劑,因其作用于外周不進入中樞、不通過血腦屏障所以成癮性風(fēng)險較低,避免了中樞作用的副作用,嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率很低。

對于Nav1.8抑制劑的研發(fā),國內(nèi)也有不少企業(yè)布局。

如恒瑞醫(yī)藥的HRS-4800啟動一項2期臨床,用于阻生齒拔除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究;上海濟煜的JMKX000623,于2022年3月獲批臨床,同年5月,濟民可信旗下子公司上海濟煜與ORION達成合作,ORION獲得該藥大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利,首付款超1億元;海博為藥業(yè)的HBW-004285也于今年4月在國內(nèi)獲批臨床。

廣州費米子科技與健康元藥業(yè)于今年11月簽署協(xié)議,將其自主開發(fā)的鎮(zhèn)痛新藥FZ008-145在大中華區(qū)的獨家權(quán)益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑,目前已獲得5項POC驗證臨床數(shù)據(jù)。今年10月,F(xiàn)Z008-145已向CDE遞交IND申請。其他包括明慧醫(yī)藥、彭濟凱豐也處于臨床前階段。

此外,神經(jīng)生長因子抗體(NGF)抑制劑單克隆抗體也是一個布局方向。

研究發(fā)現(xiàn)注射神經(jīng)生長因子受體(NGF)會引起非炎性、持久的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏,同時在多種神經(jīng)病理性疼痛的動物模型神經(jīng)系統(tǒng)中均出現(xiàn)NGF水平增高的現(xiàn)象。因此開發(fā)出的單克隆NGF抗體可以通過選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

之前,輝瑞的Tanezumab、強生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性問題而終止,不過國內(nèi)一些藥企并未就此放棄。

達石藥業(yè)的DS002是國內(nèi)首款靶向NGF的單克隆抗體藥物,在公布的1期臨床試驗結(jié)果中顯示其有良好的安全性。未名醫(yī)藥的SMR7694于2021年3月在國內(nèi)獲批臨床,用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。泰諾麥博生物的TNM009于今年4月獲批臨床,用于治療癌痛(包括骨轉(zhuǎn)移癌痛),在臨床前體內(nèi)藥效研究中也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。

目前,全球中度及重度疼痛還是以阿片類藥物為主,這些藥物普遍存在安全性和耐受性問題,臨床和市場都在期待新藥的加入。2024年第一季度,VX548將有3個關(guān)于急性疼痛的臨床3期將公布,如能取得優(yōu)異結(jié)果,鎮(zhèn)痛藥市場或?qū)⒂瓉泶笞兙帧?/p>

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