文|氨基觀察 方濤之

技術大航海時代，藥企在加速沖刺，格局也會不斷重塑。

特應性皮炎市場就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗，是該領域的頭號玩家。借著該領域的成就，度普利尤單抗向百億美金銷售額發(fā)起沖刺。

度普利尤單抗的成功，引發(fā)了一波針對特應性皮炎的狙擊戰(zhàn)。國內，不少藥企布局IL-4靶點，其中進度最快的康諾亞、康乃德產品距離上市一步之遙。

圍剿者，不只有度普利尤單抗的跟隨者，還有“顛覆者”。

一些藥企選擇另辟蹊徑，扎進了JAK靶點、IL-13靶點、OX40靶點等領域，試圖帶來效果更好、更安全的特應性皮炎治療藥物。

圍繞著特應性皮炎領域，新的靶點探索愈發(fā)激烈，這片藍海仍在為新軍的誕生創(chuàng)造條件。這背后，也將會是特應性皮炎領地位結構的變化。

01 百億市場從何而來

特應性皮炎之所以會成為藥企必爭之地，原因在于三點：

其一，患者規(guī)模龐大。

特應性皮炎雖然并非致命疾病，但它帶給患者的痛苦與疾病負擔相當大。

2016年美國的一項特應性皮炎患者調研報告顯示，近九成中重度特應性皮炎患者每天出現(xiàn)瘙癢癥狀，超過六成每天瘙癢持續(xù)12小時以上。

他們對于瘙癢的感受，是“非常嚴重”或“無法忍受”，還有超過一半患者幾乎每晚都因瘙癢而睡眠困難。

而且，特應性皮炎患者常合并蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、哮喘等其他過敏性疾病和心血管疾病，這進一步增加了患者的痛苦。

雖然不少患者的病情會隨著年齡增長而減輕，但仍然有10-30%患者會終身患病。

在世界范圍，特應性皮炎影響高達20%的兒童和2-7%的成年人。世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)表明，全世界至少有2.3億人患有特應性皮炎。在國內，特應性皮炎患者規(guī)模同樣龐大，患者數(shù)量已超7000萬。

并且，目前特應性皮炎的患病率，在全球范圍內仍在逐漸升高，已成為最常見的疾病之一。

其二，無法治愈，患者需要長期用藥。

由于特應性皮炎致病機制尚未完全清晰，想要治愈無從談起。目前，針對特應性皮炎的治療，都需長期用藥。

這決定了，無論是對癥用藥緩解急性發(fā)作還是持續(xù)用藥以控制病情，特應性皮炎的治療都是長期過程。

拿度普利尤單抗來說，在我國《度普利尤單抗治療特應性皮炎專家共識》中推薦先進行3~6個月的標準治療，在達到EASI90或IGA0/1后，在嘗試延長給藥間隔，每3—4周一次。

對于藥企而言，這意味著單個患者能夠帶來更高的收入。

其三，現(xiàn)有藥物仍無法滿足需求。

過去，特應性皮炎的治療藥物主要以激素、免疫抑制劑為主，這些藥物普遍都有較大的副作用。因此，對特應性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。

患者規(guī)模龐大、用藥周期長、存在極大的臨床未滿足需求。這三個因素決定了，特應性皮炎賽道的潛在天花板很高。

據(jù)market us一份報告預測，到2032年，全球特應性皮炎治療市場預計將達到245億美元。很顯然，這是兵家必爭之地。

02 前浪：精英當?shù)?/h4>

在這百億市場里，賽諾菲/再生元研發(fā)的度普利尤單抗，是目前為止最成功的探索者。

今年前三季度，度普利尤單抗銷售額達到77億歐元，賽諾菲預測度普利尤單抗年銷售額將超過110億歐元。而支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要適應癥，便是特應性皮炎。

度普利尤單抗能夠攻克特應性皮炎的原因在于，找到了突破口。

雖然當下研究人員尚未完全理清特應性皮炎的發(fā)病機制，但一個被普遍認可的機制是免疫系統(tǒng)異常炎癥假說。

異常炎癥，是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原后，被激活的由2型輔助性T細胞驅動異常免疫應答。

理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節(jié)因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強的免疫反應。

巧合的是，IL-13和IL-4作為配體，要和相應受體結合才能發(fā)揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。

因此，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無從與受體結合，也就無法通風報信，度普利尤單抗便是根據(jù)這一機制設計。

2016年10月，賽諾菲將度普利尤單抗治療特應性皮炎的SOLO 1/2兩項III期臨床試驗結果，公布在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

在這項三期臨床試驗中，接受度普利尤單抗的中重度特應性皮炎患者，濕疹面積和嚴重程度從基線到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤單抗還帶來了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質量的改善。

更重要的是，度普利尤單抗展現(xiàn)出了更好的安全性。

此前，對中、重度特應性皮炎患者的治療，主要是聯(lián)合給予系統(tǒng)免疫抑制劑的治療。但這類藥物的不良反應較多且較為嚴重，例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長發(fā)育、致癌、消化系統(tǒng)反應等。

而度普利尤單抗在臨床試驗中，最常見的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應和鼻炎。

所以，面對著度普利尤單抗的臨床結果，美國一位專家在接受《紐約時報》采訪時直言，“這一結果讓特應性皮炎的治療，進入了全新的時代?！?/p>

2017年，憑借著亮眼的臨床數(shù)據(jù)，度普利尤單抗獲FDA批準上市，成為唯一一個被批準用于治療中重度特應性皮炎靶向生物制劑。

在特應性皮炎這個多年沒有新藥問世的領域，押對了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報。

02 后浪：來勢洶洶

度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動。

全球范圍內，針對中重度特應性皮炎的創(chuàng)新治療藥物，除了IL-4R單抗之外，還有JAK抑制劑、IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。

在這些洶涌的后浪中，一些新靶點展現(xiàn)出了足以媲美度普利尤單抗的潛力。

比如JAK抑制劑。此前，JAK抑制劑阿布昔替尼與烏帕替尼與度普利尤單抗展開的兩項頭對頭研究表明，JAK抑制劑相對IL-4R單抗度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎效率更高、速度更快。

但在安全性上，JAK抑制劑并不占優(yōu)勢，在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說明書中附有黑框安全警告，提示潛在的安全問題。而對需要長期用藥的自免患者群體而言，藥物的安全性無疑是重中之重。

為此，藥企們在繼續(xù)尋找療效與安全性俱佳的新靶點，IL-13或許是一個潛力靶點。

2023年，禮來在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項三期臨床試驗。結果顯示，在兩項試驗中接受lebrikizumab治療一年的患者，達到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%，而在安慰劑中這一數(shù)字分別為12.7%、10.8%。

從長期數(shù)據(jù)來看，lebrikizumab療效足以媲美度普利尤單抗。在安全性上，lebrikizumab副作用發(fā)生率低于安慰劑，最常見副作用為結膜炎。

上述兩個靶點外，針對特異性皮炎的治療OX40的表現(xiàn)也值得期待。

在不久前，賽諾菲的OX40抑制劑Amlitelimab二期臨床成功。使用Amlitelimab治療的患者第16周的平均濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（EASI）的平均評分較基線改善高達61.5%，并且在24周內持續(xù)改善。

在SOLO1與SOLO2試驗中，接受度普利尤單抗治療患者16周EASI改善至少75%，從非頭對頭數(shù)據(jù)來看，Amlitelimab效果似乎稍遜色于度普利尤單。不過其優(yōu)勢在于用藥周期更長，其可以四周給藥一次，而度普利尤單抗則需要2周給藥一次。

除了賽諾菲之外，安進、Ichnos Sciences、和黃醫(yī)藥/創(chuàng)響生物等藥企也在針對這一靶點進行布局。

看起來，面對特應性皮炎的百億市場，這些潛力選手們各有優(yōu)勢。這也意味著，未來在特應性皮炎領域必將有一場亂戰(zhàn)。

那么，在這場亂戰(zhàn)中誰能率先上岸呢？