文|動脈網(wǎng)
熱門賽道一直是MNC的必爭之地，除了大熱的腫瘤賽道之外，自身免疫領(lǐng)域也是受追捧的對象。
據(jù)《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數(shù)據(jù)，2019年至2020年，全球約有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會（AARDA）的預(yù)估，全美自免患者數(shù)量高達(dá)5000萬。自免疾病目前難以完全根治，患者需要長期用藥，因此，自免疾病藥物市場規(guī)模龐大。
根據(jù)弗若斯特沙利文的測算，2022年全球自免疾病藥物市場規(guī)模總體預(yù)計(jì)達(dá)到1323億美元，其中生物藥市場為964億美元，占比72.9%。在2022年藥物銷售TOP 100榜單中，有18款自免疾病藥物，約占總銷售額的18%。
隨著上一代“藥王”修美樂的專利到期，新一代自免藥物的軍備競賽正如火如荼地進(jìn)行著。而自免領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)JAK在經(jīng)歷了更新迭代后，正迎來新的篇章。與此同時(shí)，國內(nèi)眾多藥企也在腫瘤之外，開始探索自免領(lǐng)域藥物。
“逆轉(zhuǎn)”1型糖尿病，JAK抑制劑的未來充滿想象
JAK抑制劑的多適應(yīng)癥道路，正在向著多個方向前行。
由于自免疾病之間存在共患率，即自免疾病患者，更容易患上其他種類自免疾病。由于免疫系統(tǒng)相關(guān)通路之間往往會相互影響，一款藥物可以覆蓋多個適應(yīng)癥，因此，不論是已上市的還是在研的自免藥物，都在向多適應(yīng)癥方向拓展，甚至連1型糖尿病，都成了JAK抑制劑的目標(biāo)。
對于1型糖尿病患者，會經(jīng)歷不可逆的胰島β細(xì)胞功能衰退過程。盡管大部分患者初診時(shí)已是臨床1型糖尿病，并開始接受胰島素替代治療，但是維持殘留的β細(xì)胞功能仍與較低的血糖波動和遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，有著積極的臨床意義。
2023年12月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在新發(fā)1型糖尿病患者中，每日使用JAK抑制劑巴瑞替尼(Baricitinib)治療48周后，可以對β細(xì)胞功能起到保護(hù)作用，1型糖尿病有望新添一種重要的潛在治療藥物。
該研究由澳大利亞圣文森特醫(yī)學(xué)研究所的Thomas Kay教授團(tuán)隊(duì)完成，這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2b期臨床試驗(yàn)。由91名10歲~30歲，被新確診的具有臨床C肽分泌功能的1型糖尿病患者參與，他們按2:1的比例隨機(jī)分配至巴瑞替尼組（4 mg口服，每日一次）和安慰劑組。
研究的主要終點(diǎn)是在第48周進(jìn)行的2小時(shí)混合餐耐量試驗(yàn)期間，濃度-時(shí)間曲線下的C肽平均水平：更高的C肽平均水平意味著能保護(hù)β細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)持續(xù)破壞，維持β細(xì)胞功能，穩(wěn)定病理狀態(tài)。
研究結(jié)果表明，干預(yù)48周后，巴瑞替尼組混合餐刺激的C肽平均水平中位數(shù)0.65 nmol/(L·min)（四分位距，0.31~0.82），顯著高于安慰劑組0.43 nmol/(L·min)（四分位距，0.13~0.63）；校正后的平均組間差異（ln[AUC+1]）為0.13（95% CI，0.06~0.20；P=0.001）。
次要終點(diǎn)為HbA1c相較于基線時(shí)的變化以及每日胰島素使用量等指標(biāo)。結(jié)果顯示，48周后，巴瑞替尼組和安慰劑組的日均胰島素用量分別為0.41 U/(kg·d)和0.52 U/(kg·d)，兩組的糖化血紅蛋白水平類似，連續(xù)血糖監(jiān)測評估的平均變異系數(shù)分別為29.6%和33.8%，巴瑞替尼組低于安慰劑組。在安全性方面，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
盡管過去有動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示JAK抑制劑可以誘導(dǎo)非肥胖型糖尿病小鼠逆轉(zhuǎn)糖尿病，但是以糖尿病逆轉(zhuǎn)/臨床緩解作為理想終點(diǎn)的難度太大。正如《NEJM》中所述，3期1型糖尿病的患者在診斷時(shí)β細(xì)胞質(zhì)量已經(jīng)受到了不可逆轉(zhuǎn)的損害，因此停止胰島素治療并不是一個現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)。
這項(xiàng)研究的意義在于，對于早發(fā)現(xiàn)的2期或部分3期1型糖尿病患者，使用該療法可以有效減少后續(xù)治療中對外源性胰島素的需求。此外，JAK抑制劑也有望成為首個以片劑形式給藥，用于改善1型糖尿病的藥物。
隨著研究的深入，JAK抑制劑作用已經(jīng)不僅局限在自免領(lǐng)域，還開始涉及到部分腫瘤領(lǐng)域。只是想要進(jìn)入廣闊的市場，JAK抑制劑還需解決自身的“缺陷”。
擺脫黑框警告，JAK的進(jìn)擊之路
JAK抑制劑要拓展市場，首先需要解決安全問題。
JAK是重要的非受體酪氨酸激酶家族，是體內(nèi)細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵激酶和中心節(jié)點(diǎn)，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種亞型。每個亞型都有多種作用，通過抑制JAK即可達(dá)到治療相關(guān)疾病的效果。
第一代JAK抑制劑在2011年于海外上市。因?yàn)榈谝淮鶭AK抑制劑靶點(diǎn)的結(jié)合譜系較廣，可以和JAK家族中的多個靶點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)抑制多個信號通路，在治愈疾病的同時(shí)也會影響正常通路，從而帶來較大的毒副作用。如JAK2的錯誤抑制就會導(dǎo)致血小板減少和貧血。
因此，F(xiàn)DA對第一代JAK抑制劑給出了黑框警告， 包括心血管、腫瘤、血栓、感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)。并且FDA認(rèn)為后續(xù)JAK抑制劑產(chǎn)品具有相似的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，所以對于后續(xù)上市的JAK抑制劑都給出了黑框警告。
雖然背負(fù)黑框警告，各大藥企卻都認(rèn)為JAK抑制劑是很多皮膚相關(guān)疾病的有效治療選擇，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、斑禿和白癜風(fēng)等。因此，催生了第二代JAK抑制劑。2019年8月，BMS和艾伯維的新一代JAK藥物同時(shí)獲批。
艾伯維將旗下新一代JAK藥物烏帕替尼與特異性皮炎主流治療藥物度普利尤單抗（達(dá)必妥）進(jìn)行了頭對頭試驗(yàn)，并發(fā)表在《JAMA Dermatology》上。結(jié)果顯示，使用烏帕替尼的患者在一周內(nèi)就能夠減輕瘙癢癥狀，使用兩周后能夠有效清除皮損。有更高比例的特應(yīng)性皮炎患者在使用烏帕替尼16周后實(shí)現(xiàn)了較高水平的皮損清除療效。使用烏帕替尼比使用達(dá)必妥的特應(yīng)性皮炎患者達(dá)到濕疹面積及嚴(yán)重程度至少改善75%的比例高出10%。
安全性方面，兩組藥物都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良心臟事件或靜脈血栓栓塞事件，在治療的16周內(nèi)，烏帕替尼組最常見的不良反應(yīng)為痤瘡，達(dá)必妥組最常見的不良反應(yīng)為結(jié)膜炎。
盡管二代抑制劑較第一代有更高的選擇性，提高了對JAK家族中特定亞型的選擇性抑制，在心血管、感染等方面的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但FDA仍給予了黑框警告。
如果說在安全風(fēng)險(xiǎn)相似的情況下有更好的療效，是新一代JAK交出的答卷，那么2022年9月，BMS的口服TYK2抑制劑Sotyktu獲FDA批準(zhǔn)上市，則意味著JAK抑制劑迎來了里程碑式的突破——沒有黑框警告。
Sotyktu獲批用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，它的特別之處在于作為一種變構(gòu)抑制劑，可以高選擇性地結(jié)合TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，只特異性地抑制TYK2活性，阻斷與銀屑病發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子信號通路和免疫應(yīng)答，并且不會與廣譜的JAK激酶發(fā)生作用，因此避免了抑制其他JAK激酶造成的對粒細(xì)胞生成、造血、脂質(zhì)代謝等人體正常功能的影響，脫靶毒性較小，從根源上減少了泛抑制帶來的安全性問題。
高選擇性TYK2變構(gòu)抑制劑從機(jī)理上繞開了過去JAK抑制劑安全性的桎梏。同時(shí)，氘代技術(shù)的運(yùn)用，使得代謝穩(wěn)定性增加，減少有毒代謝物產(chǎn)生，進(jìn)一步保證了藥物的安全性。TYK2一時(shí)間引來眾多藥企布局。
當(dāng)然，并非所有藥企都只盯著TYK2，輝瑞就選擇研發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑來提高療效。
輝瑞的Brepocitinib是一款JAK1/TYK2雙重抑制劑，可與TYK2和JAK1催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)結(jié)合。目前，Brepocitinib在研的適應(yīng)癥有十余種，其中皮肌炎適應(yīng)癥進(jìn)度最快處于臨床3期。盡管因?yàn)镴AK1的原因，這類藥物未來也很難擺脫黑框警告風(fēng)險(xiǎn)，但如果療效能超越既往JAK抑制劑，這類雙靶點(diǎn)抑制劑同樣具有廣闊的前景。
沒有黑框警告，或是在同樣安全風(fēng)險(xiǎn)下具有更好的療效，意味著藥品商業(yè)化道路上的阻礙將大大減少，眾多MNC開始全面布局，同時(shí)，也有不少國內(nèi)藥企跟進(jìn)。
爭相布局，國內(nèi)藥企積極參與藍(lán)海市場
隨著Sotyktu在2023年快速放量，僅2023年前三季度銷售就超1億美元，沒有黑框警告的TYK2成為熱門靶點(diǎn)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有20多款TYK2抑制劑在研。如武田在2022年底用60億美元收購Nimbus的TYK2抑制劑TAK-279，首付款高達(dá)40億美元。目前，TAK-279已經(jīng)在銀屑病關(guān)節(jié)炎上推進(jìn)至臨床3期。
部分跨國藥企在研TYK2抑制劑項(xiàng)目，根據(jù)公開資料整理
值得注意的是，首款JAK抑制劑于2011年在海外獲批后，時(shí)隔6年，才于2017年在國內(nèi)獲批上市。之后包括輝瑞、禮來、艾伯維的相關(guān)藥物于海外和國內(nèi)獲批時(shí)間間隔越來越短。到了2023年，輝瑞的Litfulo在美國和中國的獲批時(shí)間間隔僅相差4個月。
一方面，跨國藥企在大力開拓國內(nèi)自免市場；另一方面，對于國內(nèi)藥企來說，則提出了更高的要求。無論是差異化、FIC或BIC，都需要在眾多MNC的研發(fā)策略中，找到未被滿足的需求，去達(dá)成真正的創(chuàng)新。
雖然對于自免藥物的關(guān)注不如腫瘤藥物，但依然有不少國內(nèi)藥企走上了探索的道路。
2023年12月17日，諾誠健華披露其自免藥物管線ICP-332（TYK-2）在中重度特應(yīng)性皮炎成年患者中進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果。
在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，ICP-332在接受治療4周的患者中表現(xiàn)出卓越的療效和安全性，分別在ICP-332 80毫克組及╱或120毫克組中達(dá)到了多個有效性終點(diǎn)，包括EASI（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）50、EASI 75、EASI 90（EASI評分較基線改善≥50%，75%，90%）及研究者整體評估（IGA）0/1（即皮損完全清除或基本清除）等。
ICP-332是目前全球特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥進(jìn)度靠前的TYK2抑制劑，如能在后續(xù)臨床中證明安全性問題則前景可觀，堪稱是中國自免藥物研發(fā)邁出的一大步。此外，諾誠健華還有一款TYK2變構(gòu)抑制劑管線ICP-488，適應(yīng)癥為銀屑病，目前處于臨床1期。
高光制藥的JAK1/TYK2抑制劑TLL-018，在2023年EULAR上報(bào)告了與托法替布在活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中頭對頭比較的II期臨床中期分析結(jié)果。TLL-018的三個劑量組ACR50應(yīng)答率分別為48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治療時(shí)療效不佳的病人中，中劑量仍然有很好的療效。TLL-018有望滿足這類病人未被滿足的臨床需求。
石藥集團(tuán)開發(fā)的小分子激酶抑制劑SYHX1901，對JAK1-3和TYK2激酶均有不同程度抑制活性，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對TYK2具有強(qiáng)抑制活性，具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，包括但不限于銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，目前處于臨床2期。
此外，啟元生物的JAK1/TYK2抑制劑QY201對中重度特應(yīng)性皮炎的2期臨床試驗(yàn)正在國內(nèi)多個中心全面開展。2023年7月，啟元生物收到FDA對QY201的IND的批準(zhǔn)，QY201揚(yáng)帆出海。還有百濟(jì)神州研發(fā)的高度選擇性、強(qiáng)效TYK2變構(gòu)抑制劑BGB-23339，在臨床前研究中展現(xiàn)出了極具潛力的活性，目前處于臨床1期階段。
國內(nèi)醫(yī)藥龍頭企業(yè)恒瑞，于2023年12月3日發(fā)布公告稱收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《受理通知書》，公司提交的JAK1抑制劑SHR0302片的藥品上市許可申請獲受理，用于成人中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。
澤璟制藥研發(fā)的杰克替尼，也向NMPA提交了上市申請，布局了包括中高危骨髓纖維化、中重度特應(yīng)性皮炎、中重度斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿在內(nèi)的多個適應(yīng)癥，且都處于臨床后期階段。
迪哲醫(yī)藥研發(fā)的戈利昔替尼走了差異化的路線，選擇血液腫瘤領(lǐng)域，此前已提交治療難治性或復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤的上市申請。在2023年第65屆美國血液學(xué)會年會上，迪哲醫(yī)藥公布了戈利昔替尼的全球注冊臨床試驗(yàn)結(jié)果：戈利昔替尼治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)20.7個月，相較現(xiàn)有療法呈現(xiàn)出持久的臨床獲益。這一研究成果同時(shí)刊登于國際頂級期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》。
隨著越來越多國內(nèi)藥企的參與，未來幾年國內(nèi)市場或?qū)⒂瓉碜悦庑滤幧虡I(yè)化井噴。
目標(biāo)百億單品，MNC全面出擊
就在國內(nèi)藥企在自免賽道上加速奔跑時(shí)，輝瑞、艾伯維和BMS等跨國藥企已然開始打造百億單品JAK抑制劑。
以2023年在國內(nèi)外新獲批上市的輝瑞Litfulo為例，這是輝瑞開發(fā)的全球首個JAK3/TEC激酶家族雙通道抑制劑，用于治療12歲及人群重度斑禿患者的創(chuàng)新藥。2018年，Litfulo進(jìn)入臨床3期，斑禿獲FDA突破性療法認(rèn)證；2020年，又獲得NMPA突破性療法認(rèn)證。正是有了這樣的鋪墊，才有了2023年6月于美日獲批，以及2023年10月于歐盟和中國獲批，成為全球第二款用于斑禿的JAK抑制劑。
斑禿是僅次于雄激素性脫發(fā)的第二大脫發(fā)類疾病。在這之前，斑禿的治療選擇有限，多為超說明書用藥，2022年FDA批準(zhǔn)了禮來的JAK1/2抑制劑Olumiant用于重度斑禿的成年患者，而Litfulo是當(dāng)前僅有可用于12歲~18歲年輕群體的斑禿用藥，填補(bǔ)了市場空白。
部分Litfulo臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)源于Clinicaltrials
不僅如此，輝瑞還在推進(jìn)Litfulo的各項(xiàng)臨床。以Clinicaltrials的數(shù)據(jù)為例，目前處于臨床2期和臨床3期的研究包括非節(jié)段型白癜風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、麥膠性腸病、瘢痕性脫發(fā)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤以及1型糖尿病。
考慮到這僅僅是Litfulo這一款藥物，而輝瑞旗下的JAK抑制劑還包括托法替布、阿布昔替尼（JAK1）和在研的Brepocitinib，對于JAK抑制劑未來的商業(yè)化前景，輝瑞應(yīng)該有足夠高的期待。
不止是輝瑞，作為上代“藥王”修美樂的擁有者，艾伯維對于自免藥物也相當(dāng)重視。
在修美樂專利到期的背景下，艾伯維提前布局了JAK抑制劑烏帕替尼和IL-23抑制劑Skyrizi，希望它們能夠完全覆蓋之前修美樂的所有適應(yīng)癥，并在未來兩年內(nèi)銷售總額超過150億美元。
烏帕替尼從2019年上市至今，營收已達(dá)近30億美元，營收的快速增長，除了艾伯維強(qiáng)大的商業(yè)化能力之外，烏帕替尼不斷拓展的適應(yīng)癥也是重要因素。從最早的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎開始，到現(xiàn)在烏帕替尼已經(jīng)在FDA獲批7個適應(yīng)癥，包括成人銀屑病關(guān)節(jié)炎、中重度特應(yīng)性皮炎、中重度成人潰瘍性結(jié)腸炎、中重度成人克羅恩、成人強(qiáng)直性脊柱炎和非放射學(xué)中軸型脊柱炎。
部分烏帕替尼臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)源于Clinicaltrials
為了達(dá)到營收目標(biāo)，艾伯維圍繞烏帕替尼展開了多個臨床試驗(yàn)。從Clinicaltrials的數(shù)據(jù)可以看到，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、克羅恩病、化膿性汗腺炎、銀屑病等病癥都有所布局。其中值得關(guān)注的臨床3期，包含了過去一些適應(yīng)癥的人群拓展，如特應(yīng)性皮炎和白癜風(fēng)向低齡人群拓展。
作為全球首個獲批上市的TYK2變構(gòu)抑制劑，BMS對于Sotyktu抱有極大的期望。在Clinicaltrials中的多個臨床試驗(yàn)中，包含了對銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑塊牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性表皮生殖皮病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮炎、肉芽腫性腸炎、狼瘡性腎炎和皮膚扁平苔蘚等多個病癥的試驗(yàn)。
從全球頭部藥物銷售來看，自免藥物是僅次于腫瘤藥物的細(xì)分領(lǐng)域，甚至在TOP 10全球藥品銷售榜中（2022年），兩者相差無幾。也就是說，自免市場規(guī)模是值得期待的。值得注意的是，2023年國內(nèi)藥企License-out交易中，首付款排名靠前的幾乎都是腫瘤藥物，自免藥物不見其中。
據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，到2030年中國自免藥物市場規(guī)模約為230億美元，在巨大的市場需求和匱乏的自免藥物研發(fā)之間形成了巨大的缺口。中國自免市場的爆發(fā)，除了MNC的助推外，還需要更多的國內(nèi)入局者。
