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正大天晴破冰,仿制藥開啟新局面?

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正大天晴破冰,仿制藥開啟新局面?

首仿藥的巨額回報,吸引著眾多海內(nèi)外仿制藥企的激烈爭奪。

文|氨基觀察

挑戰(zhàn)專利不是技術(shù)問題,也不是法律問題,它是一種商業(yè)策略。

“挑戰(zhàn)專利不是專利有瑕疵,而是挑戰(zhàn)本身可以獲利。專利訴訟是在利用法律的平均機會獲利;如果你手里的籌碼足夠多,并且相信你總會贏幾把,那么必然的結(jié)果就是:你下的注越多,你就贏的越多”。

——Martin Voet 《仿制藥挑戰(zhàn)專利》

2021年6月以來,伴隨著專利法第四次修訂正式施行,中國版的藥品專利鏈接制度正式拉開大幕。

如今,運行兩年半后,首個吃螃蟹的藥企終于出現(xiàn)。

1月2日,國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示,中國生物制藥旗下企業(yè)正大天晴研發(fā)的依維莫司片(晴維時)正式獲批上市。

晴維時由此成為國內(nèi)藥品專利鏈接制度實施以來,首個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”的身份,獲得12個月市場獨占期“獎勵”的仿制藥物。

一直以來,全球仿制藥企在美國市場對于首仿都情有獨鐘,這是因為在藥品專利鏈接制度下,首仿能夠拿到180天的獨占期,進而采用合適的定價獲取最大的利潤。

最典型的就是當(dāng)年巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn),年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解,其仿制藥上市6個月后,市場份額便達(dá)到82%,獲利約2.5億美元。

首仿藥的巨額回報,吸引著眾多海內(nèi)外仿制藥企的激烈爭奪。而此前國內(nèi)并無相關(guān)制度,直到2021年一系列有關(guān)專利鏈接的具體辦法和規(guī)定相繼頒布并實施,才彌補了這一制度空白。

彼時,市場期待著這能極大促進國內(nèi)企業(yè)積極研究以專利挑戰(zhàn)模式及早布局首仿的熱情,有利于提高仿制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量。

但事情,似乎沒有那么簡單。

/ 01 / 藥品專利鏈接

所謂藥品專利鏈接制度,顧名思義,其主要起“鏈接”作用,是仿制藥上市批準(zhǔn)體系與創(chuàng)新藥品專利體系相“鏈接”,即仿制藥注冊申請應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專利狀況,從而避免可能的專利糾紛。

與以往的專利糾紛相比,其可以理解為更為特殊的專利糾紛,其特殊性體現(xiàn)在時間上,藥品專利鏈接制度的存在將以往的專利糾紛解決前置化,可將糾紛放置到仿制藥上市審批階段。

說到藥品專利鏈接,必然離不開美國的Hatch-Waxman法案。這一1984年創(chuàng)設(shè),號稱既鼓勵創(chuàng)新又保證藥品可及性,期冀在原研藥企和仿制藥企之間達(dá)成一種利益平衡的法案,從出臺就包括了四個方面的內(nèi)容:數(shù)據(jù)保護、專利保護期補償、Bolar例外和專利鏈接。

具體到美國的藥品專利鏈接制度,核心分為4個版塊,桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。

根據(jù)Hatch-Waxman法案,仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時,需依據(jù)桔皮書向FDA提交新藥申請(ANDA);專利聲明則分為四種,1.被仿制藥無專利;2.被仿制藥專利已過期失效;3.被仿制藥具有專利,但仿制藥申請人承諾在該專利到期前不上市;4.被仿制藥專利無效或仿制藥不侵權(quán),并通知原研藥專利權(quán)人。

仿制藥申請人若提起第4項聲明(PIV),即專利挑戰(zhàn),則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人,專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟,若專利權(quán)人決定提起訴訟并告知FDA,那么,仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市,但遏制期不會中止藥品評審機構(gòu)的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴,且是首仿藥,可以批準(zhǔn)上市,將獲得180天的市場獨占期。

不難看出,專利挑戰(zhàn)和遏制期制度構(gòu)成了美國藥品專利鏈接制度的核心基礎(chǔ)。通過專利挑戰(zhàn),仿制藥企業(yè)可以尋求在專利到期前上市仿制藥,但是,30個月的遏制期也會被專利權(quán)人用于推遲仿制藥競爭,從而延長其市場獨占期。

國內(nèi)的藥品專利鏈接制度則是在美國制度之上改進而來,整體思路類似,核心不同在于4類聲明以及等待期、市場獨占期。

根據(jù)國內(nèi)的《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》,化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時,應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息,針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明,聲明分為四類:

1類:登記平臺中沒有被仿制藥品相關(guān)專利信息。

2類:登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)已終止或者被宣告無效,或者仿制藥申請人已獲得專利權(quán)人相關(guān)專利實施許可。

3類:登記平臺收錄有被仿制藥品相關(guān)專利,仿制藥申請人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市。

4類又分為4.1類和4.2類。4.1類:登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效;4.2類:仿制藥未落入登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護范圍。

專利權(quán)人可以在45日內(nèi)向法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決,在糾紛解決期間,藥監(jiān)部門對化學(xué)仿制藥注冊申請設(shè)置9個月的等待期。

而對于4.1類挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥,給予市場獨占期,在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市,共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。

美國的仿制藥專利挑戰(zhàn)成功的市場獨占期是180天,我國規(guī)定的獨占期則是12個月,是美國時間的兩倍。結(jié)合我國的實際情況來看,12個月比較合理。太長,創(chuàng)新藥企業(yè)會有意見,太短又會失去激勵的意義。

/ 02 / 挑戰(zhàn)專利經(jīng)營之道

2001年,巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn)當(dāng)時年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解,其仿制藥上市6個月后,市場份額便達(dá)到82%,獲利約2.5億美元。

由于180天獨占期的存在,因此通過專利挑戰(zhàn)爭奪首仿,成了全球仿制藥企在美國市場的一大重要工作。

TEVA是全球仿制藥龍頭,盡管當(dāng)下遭遇重重危機,但美國每6個處方藥中就有一個來自于TEVA,這是一個既定的事實。

而自成立至今,TEVA已經(jīng)有120年的歷史,但其真正發(fā)跡,是在美國Hatch-Waxman法案出臺之后。挑戰(zhàn)專利則一直是TEVA仿制藥策略的核心。

TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營銘言:吃掉別人,不要被別人吃掉;挑戰(zhàn)專利只看價值,不看難度;正是因為有價值人家才和你打官司;挑戰(zhàn)他,挑戰(zhàn)贏不下,就收購他。

為了挑戰(zhàn)原研藥企專利,TEVA很早就開始在全世界范圍內(nèi)建立強大的法律隊伍。據(jù)說,TEVA有130個專業(yè)的專利律師每天的工作就是查閱專利,找專利藥的專利漏洞,以便啟動專利挑戰(zhàn)。近幾年TEVA在美國向FDA提交PIV挑戰(zhàn)數(shù)量沒有印度企業(yè)提交的多,但是,TEVA在首仿挑戰(zhàn)資格的獲取量一直遙遙領(lǐng)先與競爭對手。

2006年,TEVA的CEO在和記者談話時提到:“全球各地有很多高水平的律師為TEVA工作,我認(rèn)為我們的律師隊伍是TEVA把其他企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋在身后的主要原因?!碑?dāng)時的TEVA進行著15個專利訴訟官司,提交了160個ANDA,88個專利挑戰(zhàn)。

10年之后,美國共計27個專利挑戰(zhàn)品種中有14個來自TEVA,通過專利挑戰(zhàn)TEVA收獲了當(dāng)年專利藥總價值的88%。

印度仿制藥企也頗為重視挑戰(zhàn)專利。30年多前印度藥企就進入美國的仿制藥市場,一開始一直醉心技術(shù)仿制,后來仿制藥的利潤越來越低,看到TEVA、Mylan、Sandoz通過挑戰(zhàn)專利飛速發(fā)展,在2000年左右,印度藥企開始在美國收購工廠,挑戰(zhàn)專利。

尤其是最近這些年,大有后來居上之勢。印度的仿制藥全球占有量約為20%,其在美國的市場占有量接近40%,首仿比例接近20%。

在這背后,則是直線飆升的專利挑戰(zhàn)、專利訴訟,2013年,印度提交了約500個PIV專利挑戰(zhàn),2015年則提交了將近800個;最近幾年印度占到了美國專利訴訟的約20%。

不難看出,由于首仿藥的巨額回報,吸引著眾多仿制藥企的激烈爭奪。而挑戰(zhàn)專利也早已成為這些仿制藥企重要的經(jīng)營之道。

這是因為,誰都不愿放棄首仿挑戰(zhàn)的180天獨占權(quán)。而越是高市值藥物,越不愿意承擔(dān)訴訟風(fēng)險,越是有和解的可能。

業(yè)內(nèi)一個公認(rèn)的數(shù)字是:1984年以來,專利訴訟案中仿制藥的勝率約為75%。這75%怎么來的?總案例中:和解50%,然后仿制藥和專利藥勝率各半,最后仿制藥的勝率75%。

這也是為什么印度最近幾年采用“人海戰(zhàn)術(shù)”,不管能不能獲取挑戰(zhàn)資格,凡是能提交PIV專利證明的都提交。即使不能挑戰(zhàn)成功拿到首仿,如果能與專利藥達(dá)成和解,也能獲得一定的利益。

除此之外,根據(jù)美國貿(mào)易委員會FTC的統(tǒng)計,平均每一個專利訴訟的仿制藥勝訴的收益為6000萬美元,每一個專利訴訟的成本(仿制藥)為500萬美元。

僅從訴訟角度來看,這似乎也是一筆劃算的買賣。

/ 03 / 國內(nèi)首個吃螃蟹的藥企

盡管首仿獨占期更長,但不同于海外仿制藥企對于首仿、專利挑戰(zhàn)的狂熱追求,國內(nèi)仿制藥企對于發(fā)起專利挑戰(zhàn)的意愿,并不強。

數(shù)據(jù)顯示,2019年-2022年,我國首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分別為11.6%、10.1%、10.5%和8.5%,2022年仿制藥企業(yè)提出“4.1類聲明(宣布原研藥專利無效)”的僅占全年仿制藥申報量的1.33%。

根據(jù)知產(chǎn)寶數(shù)據(jù)庫,2022年“4.1類聲明”(宣布原研藥專利無效)共涉及23個藥品品種的專利,“4.2類聲明”(仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍)共涉及97個藥品品種的專利。如果剔除同一品種多種規(guī)格、所作聲明沒有給出對應(yīng)的專利號、聲明所針對的專利已到期等情形,共14種藥品涉及“4.1類聲明”的專利挑戰(zhàn)。

從這一數(shù)據(jù)不難看出,藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿并不強烈。而此前提出“4.1類聲明”的藥品中,僅有2個品種在國內(nèi)尚沒有仿制藥上市。這也從側(cè)面說明,藥企提出聲明更多是出于申報品種注冊的流程需要,并不是因為首仿藥獨占期的激勵。

當(dāng)然,也有藥企是奔著首仿藥獨占期去的。比如首個吃到螃蟹的正大天晴。

1月2日,國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示,正大天晴研發(fā)的依維莫司片(晴維時)正式獲批上市。

依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于2009年在歐盟和美國上市,2013年1月在國內(nèi)上市。近年來,其多個適應(yīng)癥獲批,全球市場銷售額也是水漲船高,2018年、2019年全球銷售額均超過20億美元,但2020年由于相關(guān)專利在美國等地區(qū)到期,在仿制藥的沖擊下,銷售額開始下滑。不過,在中國市場上,依維莫司銷售依然高速增長。

而早在2018年11月,正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究,2022年1月按仿制藥4類遞交申報生產(chǎn)資料。在此之前,正大天晴于2021年6月到8月先后對依維莫司涉及的三件相關(guān)專利提交無效宣告請求。2022年2月到3月,國家知識產(chǎn)權(quán)局作出裁定,宣告上述三件專利權(quán)全部無效。

由于,晴維時成為了國內(nèi)藥品專利鏈接制度實施兩年多以來,首個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”的身份,獲得12個月市場獨占期“獎勵”的仿制藥物。

/ 04 / 仿制藥能否開新局?

盡管有著長達(dá)一年的市場獨占期,但國內(nèi)仿制藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿依舊并不強烈,原因不外乎以下幾點。

首先,仿制藥專利挑戰(zhàn)成本較高。

對于仿制藥企業(yè)來說,發(fā)起專利挑戰(zhàn)需要大量的人力物力,原研藥企業(yè)如果申請行政裁決,仿制藥企業(yè)還需要準(zhǔn)備充分的舉證材料,這也將耗費大量的時間、財力。

而在應(yīng)訴過程中,其發(fā)起挑戰(zhàn)的仿制藥會進入9個月的審評等待期。在此期間是否會有其他企業(yè)發(fā)起上市挑戰(zhàn)無法確定。

其次,仿制藥專利挑戰(zhàn)難度較大。

藥物專利一般包括化合物專利、晶型專利、組合物專利、用途專利等,不同分類的專利挑戰(zhàn)難度相差較大。其中化合物專利挑戰(zhàn)難度較大。美國1994-2006年歷年排前20位的新化學(xué)實體藥物的專利分類訴訟中,挑戰(zhàn)化合物專利的勝率僅為3%,和解率卻為42%。

挑戰(zhàn)專利和其他游戲有著相同之處,“卡位”很重要。由于化合物專利在產(chǎn)品專利池的專利到期日靠前,所以挑戰(zhàn)化合物專利的時間靠前。能不能贏下訴訟不要緊,丟了首仿的位置,挑戰(zhàn)就沒有意義了。因此,海外仿制藥挑戰(zhàn)者明知勝率不高,卻還要挑戰(zhàn)化合物專利。

但國內(nèi)并非如此。梳理2022年度4類聲明情況會發(fā)現(xiàn),涉及“4.2類聲明”的申報品種約涉及“4.1類聲明”的申報品種的4倍,說明藥企更傾向于通過持續(xù)研發(fā)和技術(shù)改進的手段,繞過原研專利保護范圍而不是發(fā)起專利挑戰(zhàn),由此來避免專利糾紛、推動仿制藥順利上市。

再次,仿制藥企業(yè)也缺乏一定的專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗。

由于國內(nèi)藥品專利鏈接制度仍處于實踐初期,國內(nèi)仿制藥企業(yè)對于相關(guān)制度的理解尚不深入,也缺乏相關(guān)的實操經(jīng)驗。事實上,除了人福藥業(yè)、廣東東陽光藥業(yè)這些以往在國外有過專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗的仿制藥企業(yè),國內(nèi)大部分企業(yè)對于專利挑戰(zhàn)以及相應(yīng)的應(yīng)訴措施往往準(zhǔn)備不足。

2022年10月19日,美國法院宣判東陽光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功,其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。

往前追溯,東陽光的芬戈莫德于2010年(即原研藥在FDA剛剛獲批時)啟動立項調(diào)研工作。經(jīng)過2-3年的研發(fā)以及資料準(zhǔn)備,東陽光趕在芬戈莫德的首仿日(2014.9.21)順利地向FDA遞交申報資料,2014年10月底獲得FDA確認(rèn)受理后,于2014年11月向諾華公司發(fā)出通知信。而后經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的交鋒,才取得了最終的勝利。

藥品專利鏈接制度又是一套非常復(fù)雜的制度,無論原研藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè),要想利用制度尋求更好發(fā)展,都將面臨相當(dāng)大的挑戰(zhàn),需要提前、深入地做好相關(guān)研究和準(zhǔn)備工作。

對于仿制藥企來說,請求宣告原研藥專利無效仍是專利挑戰(zhàn)的王道,但如何選準(zhǔn)提起無效請求的時間和提交仿制藥申請的時間,從而保證能作為首個獲批上市申請人和首個無效請求成功人而贏得1年的市場獨占期,將非??简灧轮扑幤笞龀鰰r機決策。

除此之外,業(yè)內(nèi)認(rèn)為醫(yī)保政策對首仿藥的支持力度不足。人福醫(yī)藥董事長李杰曾在2022年兩會期間將提交一份關(guān)于“雙首個仿制藥”的議案,建議延長“雙首個仿制藥”的市場獨占期,同時給予“雙首個仿制藥”更多激勵政策。

李杰指出當(dāng)前的激勵制度,并未激發(fā)藥企加快“雙首個仿制藥”研發(fā)申報的熱情。而原因,一方面是因為獲得“雙首個仿制藥”資格難度非常大、成本也非常高,12個月市場獨占期不足以回饋企業(yè)前期專利挑戰(zhàn)和研發(fā)的大量投入;另一方面是因為藥品集采和醫(yī)保談判,沒有對“雙首個仿制藥”給予優(yōu)惠政策,來提升企業(yè)研發(fā)申報的積極性。

此次,晴維時成為首個獲得1年獨占期的仿制藥,能否進一步激發(fā)仿制藥企專利挑戰(zhàn)的積極性還有待觀察。

事實上,隨著中國醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級,創(chuàng)新研發(fā)實力不斷增強,本土企業(yè)和跨國企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)糾紛數(shù)量也有所增加。

無論是藥品創(chuàng)新,還是市場獨占的巨大商業(yè)誘惑,專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。而在集采倒逼下,國內(nèi)仿制藥企業(yè)也到了從初級的價格競爭進入高階的技術(shù)競爭的階段。

對于仿制藥企來說,通過自主研發(fā)繞開某些核心專利壁壘,搶占首仿,無疑是值得鼓勵的。這對于推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級將是很大的助力。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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正大天晴破冰,仿制藥開啟新局面?

首仿藥的巨額回報,吸引著眾多海內(nèi)外仿制藥企的激烈爭奪。

文|氨基觀察

挑戰(zhàn)專利不是技術(shù)問題,也不是法律問題,它是一種商業(yè)策略。

“挑戰(zhàn)專利不是專利有瑕疵,而是挑戰(zhàn)本身可以獲利。專利訴訟是在利用法律的平均機會獲利;如果你手里的籌碼足夠多,并且相信你總會贏幾把,那么必然的結(jié)果就是:你下的注越多,你就贏的越多”。

——Martin Voet 《仿制藥挑戰(zhàn)專利》

2021年6月以來,伴隨著專利法第四次修訂正式施行,中國版的藥品專利鏈接制度正式拉開大幕。

如今,運行兩年半后,首個吃螃蟹的藥企終于出現(xiàn)。

1月2日,國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示,中國生物制藥旗下企業(yè)正大天晴研發(fā)的依維莫司片(晴維時)正式獲批上市。

晴維時由此成為國內(nèi)藥品專利鏈接制度實施以來,首個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”的身份,獲得12個月市場獨占期“獎勵”的仿制藥物。

一直以來,全球仿制藥企在美國市場對于首仿都情有獨鐘,這是因為在藥品專利鏈接制度下,首仿能夠拿到180天的獨占期,進而采用合適的定價獲取最大的利潤。

最典型的就是當(dāng)年巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn),年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解,其仿制藥上市6個月后,市場份額便達(dá)到82%,獲利約2.5億美元。

首仿藥的巨額回報,吸引著眾多海內(nèi)外仿制藥企的激烈爭奪。而此前國內(nèi)并無相關(guān)制度,直到2021年一系列有關(guān)專利鏈接的具體辦法和規(guī)定相繼頒布并實施,才彌補了這一制度空白。

彼時,市場期待著這能極大促進國內(nèi)企業(yè)積極研究以專利挑戰(zhàn)模式及早布局首仿的熱情,有利于提高仿制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量。

但事情,似乎沒有那么簡單。

/ 01 / 藥品專利鏈接

所謂藥品專利鏈接制度,顧名思義,其主要起“鏈接”作用,是仿制藥上市批準(zhǔn)體系與創(chuàng)新藥品專利體系相“鏈接”,即仿制藥注冊申請應(yīng)當(dāng)考慮先前已上市藥品的專利狀況,從而避免可能的專利糾紛。

與以往的專利糾紛相比,其可以理解為更為特殊的專利糾紛,其特殊性體現(xiàn)在時間上,藥品專利鏈接制度的存在將以往的專利糾紛解決前置化,可將糾紛放置到仿制藥上市審批階段。

說到藥品專利鏈接,必然離不開美國的Hatch-Waxman法案。這一1984年創(chuàng)設(shè),號稱既鼓勵創(chuàng)新又保證藥品可及性,期冀在原研藥企和仿制藥企之間達(dá)成一種利益平衡的法案,從出臺就包括了四個方面的內(nèi)容:數(shù)據(jù)保護、專利保護期補償、Bolar例外和專利鏈接。

具體到美國的藥品專利鏈接制度,核心分為4個版塊,桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。

根據(jù)Hatch-Waxman法案,仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時,需依據(jù)桔皮書向FDA提交新藥申請(ANDA);專利聲明則分為四種,1.被仿制藥無專利;2.被仿制藥專利已過期失效;3.被仿制藥具有專利,但仿制藥申請人承諾在該專利到期前不上市;4.被仿制藥專利無效或仿制藥不侵權(quán),并通知原研藥專利權(quán)人。

仿制藥申請人若提起第4項聲明(PIV),即專利挑戰(zhàn),則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人,專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟,若專利權(quán)人決定提起訴訟并告知FDA,那么,仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市,但遏制期不會中止藥品評審機構(gòu)的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴,且是首仿藥,可以批準(zhǔn)上市,將獲得180天的市場獨占期。

不難看出,專利挑戰(zhàn)和遏制期制度構(gòu)成了美國藥品專利鏈接制度的核心基礎(chǔ)。通過專利挑戰(zhàn),仿制藥企業(yè)可以尋求在專利到期前上市仿制藥,但是,30個月的遏制期也會被專利權(quán)人用于推遲仿制藥競爭,從而延長其市場獨占期。

國內(nèi)的藥品專利鏈接制度則是在美國制度之上改進而來,整體思路類似,核心不同在于4類聲明以及等待期、市場獨占期。

根據(jù)國內(nèi)的《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》,化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時,應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息,針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明,聲明分為四類:

1類:登記平臺中沒有被仿制藥品相關(guān)專利信息。

2類:登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)已終止或者被宣告無效,或者仿制藥申請人已獲得專利權(quán)人相關(guān)專利實施許可。

3類:登記平臺收錄有被仿制藥品相關(guān)專利,仿制藥申請人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市。

4類又分為4.1類和4.2類。4.1類:登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無效;4.2類:仿制藥未落入登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護范圍。

專利權(quán)人可以在45日內(nèi)向法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決,在糾紛解決期間,藥監(jiān)部門對化學(xué)仿制藥注冊申請設(shè)置9個月的等待期。

而對于4.1類挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥,給予市場獨占期,在該藥品獲批之日起12個月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市,共同挑戰(zhàn)專利成功的除外。

美國的仿制藥專利挑戰(zhàn)成功的市場獨占期是180天,我國規(guī)定的獨占期則是12個月,是美國時間的兩倍。結(jié)合我國的實際情況來看,12個月比較合理。太長,創(chuàng)新藥企業(yè)會有意見,太短又會失去激勵的意義。

/ 02 / 挑戰(zhàn)專利經(jīng)營之道

2001年,巴爾制藥公司成功挑戰(zhàn)當(dāng)時年銷售額24億美元的重磅原研藥百憂解,其仿制藥上市6個月后,市場份額便達(dá)到82%,獲利約2.5億美元。

由于180天獨占期的存在,因此通過專利挑戰(zhàn)爭奪首仿,成了全球仿制藥企在美國市場的一大重要工作。

TEVA是全球仿制藥龍頭,盡管當(dāng)下遭遇重重危機,但美國每6個處方藥中就有一個來自于TEVA,這是一個既定的事實。

而自成立至今,TEVA已經(jīng)有120年的歷史,但其真正發(fā)跡,是在美國Hatch-Waxman法案出臺之后。挑戰(zhàn)專利則一直是TEVA仿制藥策略的核心。

TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營銘言:吃掉別人,不要被別人吃掉;挑戰(zhàn)專利只看價值,不看難度;正是因為有價值人家才和你打官司;挑戰(zhàn)他,挑戰(zhàn)贏不下,就收購他。

為了挑戰(zhàn)原研藥企專利,TEVA很早就開始在全世界范圍內(nèi)建立強大的法律隊伍。據(jù)說,TEVA有130個專業(yè)的專利律師每天的工作就是查閱專利,找專利藥的專利漏洞,以便啟動專利挑戰(zhàn)。近幾年TEVA在美國向FDA提交PIV挑戰(zhàn)數(shù)量沒有印度企業(yè)提交的多,但是,TEVA在首仿挑戰(zhàn)資格的獲取量一直遙遙領(lǐng)先與競爭對手。

2006年,TEVA的CEO在和記者談話時提到:“全球各地有很多高水平的律師為TEVA工作,我認(rèn)為我們的律師隊伍是TEVA把其他企業(yè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋在身后的主要原因?!碑?dāng)時的TEVA進行著15個專利訴訟官司,提交了160個ANDA,88個專利挑戰(zhàn)。

10年之后,美國共計27個專利挑戰(zhàn)品種中有14個來自TEVA,通過專利挑戰(zhàn)TEVA收獲了當(dāng)年專利藥總價值的88%。

印度仿制藥企也頗為重視挑戰(zhàn)專利。30年多前印度藥企就進入美國的仿制藥市場,一開始一直醉心技術(shù)仿制,后來仿制藥的利潤越來越低,看到TEVA、Mylan、Sandoz通過挑戰(zhàn)專利飛速發(fā)展,在2000年左右,印度藥企開始在美國收購工廠,挑戰(zhàn)專利。

尤其是最近這些年,大有后來居上之勢。印度的仿制藥全球占有量約為20%,其在美國的市場占有量接近40%,首仿比例接近20%。

在這背后,則是直線飆升的專利挑戰(zhàn)、專利訴訟,2013年,印度提交了約500個PIV專利挑戰(zhàn),2015年則提交了將近800個;最近幾年印度占到了美國專利訴訟的約20%。

不難看出,由于首仿藥的巨額回報,吸引著眾多仿制藥企的激烈爭奪。而挑戰(zhàn)專利也早已成為這些仿制藥企重要的經(jīng)營之道。

這是因為,誰都不愿放棄首仿挑戰(zhàn)的180天獨占權(quán)。而越是高市值藥物,越不愿意承擔(dān)訴訟風(fēng)險,越是有和解的可能。

業(yè)內(nèi)一個公認(rèn)的數(shù)字是:1984年以來,專利訴訟案中仿制藥的勝率約為75%。這75%怎么來的?總案例中:和解50%,然后仿制藥和專利藥勝率各半,最后仿制藥的勝率75%。

這也是為什么印度最近幾年采用“人海戰(zhàn)術(shù)”,不管能不能獲取挑戰(zhàn)資格,凡是能提交PIV專利證明的都提交。即使不能挑戰(zhàn)成功拿到首仿,如果能與專利藥達(dá)成和解,也能獲得一定的利益。

除此之外,根據(jù)美國貿(mào)易委員會FTC的統(tǒng)計,平均每一個專利訴訟的仿制藥勝訴的收益為6000萬美元,每一個專利訴訟的成本(仿制藥)為500萬美元。

僅從訴訟角度來看,這似乎也是一筆劃算的買賣。

/ 03 / 國內(nèi)首個吃螃蟹的藥企

盡管首仿獨占期更長,但不同于海外仿制藥企對于首仿、專利挑戰(zhàn)的狂熱追求,國內(nèi)仿制藥企對于發(fā)起專利挑戰(zhàn)的意愿,并不強。

數(shù)據(jù)顯示,2019年-2022年,我國首仿藥獲批量占仿制藥獲批量的比例分別為11.6%、10.1%、10.5%和8.5%,2022年仿制藥企業(yè)提出“4.1類聲明(宣布原研藥專利無效)”的僅占全年仿制藥申報量的1.33%。

根據(jù)知產(chǎn)寶數(shù)據(jù)庫,2022年“4.1類聲明”(宣布原研藥專利無效)共涉及23個藥品品種的專利,“4.2類聲明”(仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍)共涉及97個藥品品種的專利。如果剔除同一品種多種規(guī)格、所作聲明沒有給出對應(yīng)的專利號、聲明所針對的專利已到期等情形,共14種藥品涉及“4.1類聲明”的專利挑戰(zhàn)。

從這一數(shù)據(jù)不難看出,藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿并不強烈。而此前提出“4.1類聲明”的藥品中,僅有2個品種在國內(nèi)尚沒有仿制藥上市。這也從側(cè)面說明,藥企提出聲明更多是出于申報品種注冊的流程需要,并不是因為首仿藥獨占期的激勵。

當(dāng)然,也有藥企是奔著首仿藥獨占期去的。比如首個吃到螃蟹的正大天晴。

1月2日,國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示,正大天晴研發(fā)的依維莫司片(晴維時)正式獲批上市。

依維莫司是一種新型靶向治療藥物。諾華的依維莫司于2009年在歐盟和美國上市,2013年1月在國內(nèi)上市。近年來,其多個適應(yīng)癥獲批,全球市場銷售額也是水漲船高,2018年、2019年全球銷售額均超過20億美元,但2020年由于相關(guān)專利在美國等地區(qū)到期,在仿制藥的沖擊下,銷售額開始下滑。不過,在中國市場上,依維莫司銷售依然高速增長。

而早在2018年11月,正大天晴就完成了依維莫司片的生物等效性研究,2022年1月按仿制藥4類遞交申報生產(chǎn)資料。在此之前,正大天晴于2021年6月到8月先后對依維莫司涉及的三件相關(guān)專利提交無效宣告請求。2022年2月到3月,國家知識產(chǎn)權(quán)局作出裁定,宣告上述三件專利權(quán)全部無效。

由于,晴維時成為了國內(nèi)藥品專利鏈接制度實施兩年多以來,首個以“首仿獲批+首個挑戰(zhàn)專利成功”的身份,獲得12個月市場獨占期“獎勵”的仿制藥物。

/ 04 / 仿制藥能否開新局?

盡管有著長達(dá)一年的市場獨占期,但國內(nèi)仿制藥企提出專利挑戰(zhàn)的意愿依舊并不強烈,原因不外乎以下幾點。

首先,仿制藥專利挑戰(zhàn)成本較高。

對于仿制藥企業(yè)來說,發(fā)起專利挑戰(zhàn)需要大量的人力物力,原研藥企業(yè)如果申請行政裁決,仿制藥企業(yè)還需要準(zhǔn)備充分的舉證材料,這也將耗費大量的時間、財力。

而在應(yīng)訴過程中,其發(fā)起挑戰(zhàn)的仿制藥會進入9個月的審評等待期。在此期間是否會有其他企業(yè)發(fā)起上市挑戰(zhàn)無法確定。

其次,仿制藥專利挑戰(zhàn)難度較大。

藥物專利一般包括化合物專利、晶型專利、組合物專利、用途專利等,不同分類的專利挑戰(zhàn)難度相差較大。其中化合物專利挑戰(zhàn)難度較大。美國1994-2006年歷年排前20位的新化學(xué)實體藥物的專利分類訴訟中,挑戰(zhàn)化合物專利的勝率僅為3%,和解率卻為42%。

挑戰(zhàn)專利和其他游戲有著相同之處,“卡位”很重要。由于化合物專利在產(chǎn)品專利池的專利到期日靠前,所以挑戰(zhàn)化合物專利的時間靠前。能不能贏下訴訟不要緊,丟了首仿的位置,挑戰(zhàn)就沒有意義了。因此,海外仿制藥挑戰(zhàn)者明知勝率不高,卻還要挑戰(zhàn)化合物專利。

但國內(nèi)并非如此。梳理2022年度4類聲明情況會發(fā)現(xiàn),涉及“4.2類聲明”的申報品種約涉及“4.1類聲明”的申報品種的4倍,說明藥企更傾向于通過持續(xù)研發(fā)和技術(shù)改進的手段,繞過原研專利保護范圍而不是發(fā)起專利挑戰(zhàn),由此來避免專利糾紛、推動仿制藥順利上市。

再次,仿制藥企業(yè)也缺乏一定的專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗。

由于國內(nèi)藥品專利鏈接制度仍處于實踐初期,國內(nèi)仿制藥企業(yè)對于相關(guān)制度的理解尚不深入,也缺乏相關(guān)的實操經(jīng)驗。事實上,除了人福藥業(yè)、廣東東陽光藥業(yè)這些以往在國外有過專利挑戰(zhàn)經(jīng)驗的仿制藥企業(yè),國內(nèi)大部分企業(yè)對于專利挑戰(zhàn)以及相應(yīng)的應(yīng)訴措施往往準(zhǔn)備不足。

2022年10月19日,美國法院宣判東陽光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功,其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國上市。

往前追溯,東陽光的芬戈莫德于2010年(即原研藥在FDA剛剛獲批時)啟動立項調(diào)研工作。經(jīng)過2-3年的研發(fā)以及資料準(zhǔn)備,東陽光趕在芬戈莫德的首仿日(2014.9.21)順利地向FDA遞交申報資料,2014年10月底獲得FDA確認(rèn)受理后,于2014年11月向諾華公司發(fā)出通知信。而后經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的交鋒,才取得了最終的勝利。

藥品專利鏈接制度又是一套非常復(fù)雜的制度,無論原研藥企業(yè)還是仿制藥企業(yè),要想利用制度尋求更好發(fā)展,都將面臨相當(dāng)大的挑戰(zhàn),需要提前、深入地做好相關(guān)研究和準(zhǔn)備工作。

對于仿制藥企來說,請求宣告原研藥專利無效仍是專利挑戰(zhàn)的王道,但如何選準(zhǔn)提起無效請求的時間和提交仿制藥申請的時間,從而保證能作為首個獲批上市申請人和首個無效請求成功人而贏得1年的市場獨占期,將非??简灧轮扑幤笞龀鰰r機決策。

除此之外,業(yè)內(nèi)認(rèn)為醫(yī)保政策對首仿藥的支持力度不足。人福醫(yī)藥董事長李杰曾在2022年兩會期間將提交一份關(guān)于“雙首個仿制藥”的議案,建議延長“雙首個仿制藥”的市場獨占期,同時給予“雙首個仿制藥”更多激勵政策。

李杰指出當(dāng)前的激勵制度,并未激發(fā)藥企加快“雙首個仿制藥”研發(fā)申報的熱情。而原因,一方面是因為獲得“雙首個仿制藥”資格難度非常大、成本也非常高,12個月市場獨占期不足以回饋企業(yè)前期專利挑戰(zhàn)和研發(fā)的大量投入;另一方面是因為藥品集采和醫(yī)保談判,沒有對“雙首個仿制藥”給予優(yōu)惠政策,來提升企業(yè)研發(fā)申報的積極性。

此次,晴維時成為首個獲得1年獨占期的仿制藥,能否進一步激發(fā)仿制藥企專利挑戰(zhàn)的積極性還有待觀察。

事實上,隨著中國醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級,創(chuàng)新研發(fā)實力不斷增強,本土企業(yè)和跨國企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)糾紛數(shù)量也有所增加。

無論是藥品創(chuàng)新,還是市場獨占的巨大商業(yè)誘惑,專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。而在集采倒逼下,國內(nèi)仿制藥企業(yè)也到了從初級的價格競爭進入高階的技術(shù)競爭的階段。

對于仿制藥企來說,通過自主研發(fā)繞開某些核心專利壁壘,搶占首仿,無疑是值得鼓勵的。這對于推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級將是很大的助力。

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