文|氨基觀察
一家藥企的股價波動能有多劇烈？
因臨床成功或失敗而動輒暴漲或暴跌30%，在看慣創(chuàng)新藥世界的暴力美學(xué)/殘學(xué)之后，這個問題的答案似乎變得沒那么重要。
但當(dāng)Ambrx只用13個月完成71倍的暴漲之旅，依舊讓所有人驚嘆于創(chuàng)新藥極致的風(fēng)險與收益。
在Ambrx這家公司身上，反復(fù)上演反轉(zhuǎn)大戲。
2021年6月份上市后，Ambrx股價經(jīng)歷短暫的沖鋒期后便一路往下，一年半的時間，股價幾乎歸零，從開盤的18美元跌至不足1美元，徘徊在退市邊緣。
2022年12月8日，Ambrx當(dāng)天剛剛創(chuàng)下歷史最低0.38美元，次日又因臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀暴漲1008%；
2024年1月8日，在強生溢價105%、20億美元收購Ambrx的消息傳出后，后者股價大漲101.5%。
去年年初至今，Ambrx股價漲幅超過1110%，而如果從2022年12月股價最低點算，漲幅超過了7100%……
電影恐怕都不敢這么演。而Ambrx這場逆襲，反轉(zhuǎn)之劇烈就是資本市場預(yù)期與生物科技現(xiàn)實間鴻溝的縮影。
眾所周知，失敗是這個行業(yè)的常態(tài)，但恰恰，也是無盡的失敗，剔除了一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業(yè)的繁榮向上。
但二級市場總是愛恨分明，甚至有時反應(yīng)太快。當(dāng)公司臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，持續(xù)向上的時候，一鼓作氣買買買，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀望。而當(dāng)反轉(zhuǎn)不期而來，市場又會再次抱薪而至，狠狠添一把火。
眼下，當(dāng)美股生物科技持續(xù)反攻之際，國內(nèi)市場行情仍舊低迷，很多創(chuàng)新藥企也如同當(dāng)初的Ambrx，股價一跌再跌，但是，狂風(fēng)不竟日，暴雨不終朝。
行業(yè)不會輕易凋零，真正優(yōu)秀的企業(yè)也不會輕易倒下。悲觀的時刻在以往經(jīng)歷了無數(shù)次，總歸是小瞧了創(chuàng)新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉(zhuǎn)可能就在一瞬。
隨著基本面和宏觀面都在不斷積累正向動力，對于2024年的潛在表現(xiàn)，或許應(yīng)該更多些積極與樂觀。
01 上市不逢時？
作為中國資本收購美國創(chuàng)新藥企的首例，過去幾年，Ambrx收獲了市場諸多關(guān)注。
Ambrx這家公司，最早可以追溯到2003年。當(dāng)時，Ambrx從斯克里普斯研究所分離出來，后者是一家創(chuàng)立于1924年的私立的非營利性的生物醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)，是少數(shù)幾個世界領(lǐng)先的中心之一。
Ambrx開創(chuàng)了世界上首個在細胞內(nèi)將非天然氨基酸定點整合到蛋白質(zhì)肽鏈上的技術(shù)平臺。與傳統(tǒng)ADC藥物相比，引入非天然氨基酸的抗體與藥物連接子可以實現(xiàn)定點、定量的偶聯(lián)，獲得的ADC藥效高、穩(wěn)定性好、安全性高、藥抗比（DAR）均一，但也存在著抗體表達困難，可能產(chǎn)生免疫原性等問題。
憑借獨特的技術(shù)平臺，Ambrx早年便與百時美施貴寶、禮來、安斯泰來等巨頭建立了合作。
2014年，Ambrx計劃在納斯達克上市，但因為市場不景氣，估值過低而作罷。這才有了，2015年6月，Ambrx被中資財團收購。
2015年6月，由復(fù)星醫(yī)藥領(lǐng)投，與厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成聯(lián)盟聯(lián)合收購了Ambrx。被中資財團收購之后，Ambrx管理層也發(fā)生了一定更迭，大部分公司高管由華人擔(dān)任。
同時，Ambrx與國內(nèi)的合作也愈發(fā)緊密，2019年、2020年分別與百濟神州、中生制藥，就其技術(shù)平臺達成合作協(xié)議。
而早在2023年，Ambrx便與浙江醫(yī)藥就如今大家熟知的HER2-ADC ARX788，達成合作協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議，Ambrx保留在中國境外的商業(yè)權(quán)利，并獲得在中國銷售產(chǎn)品的特許權(quán)使用費。目前，ARX788的開發(fā)和商業(yè)化歸屬于浙江醫(yī)藥子公司新碼生物。2019年10月，Ambrx和新碼生物宣布達成第二項合作，將聯(lián)合開發(fā)ARX305，Ambrx同一技術(shù)平臺開發(fā)的用于治療CD70陽性腫瘤的ADC。
盡管新碼生物只擁有這兩款產(chǎn)品中國地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，但這并不妨礙其成為一級市場當(dāng)紅炸子雞。
2021年3月，新碼生物完成4.15億元A輪融資，估值17.65億元；2022年7月，新碼生物又完成了B輪融資，募資4.01億元，超募1億元，且投后估值較A輪增長了72%，達到30.97億元。
這兩點足以說明，新碼生物在一級市場倍受歡迎。然而，在大洋彼岸的Ambrx，待遇卻是截然相反。
自2021年6月上市后，Ambrx股價經(jīng)歷短暫的沖鋒期后便一路往下。
大家都知道，2021年以來，全球生物科技行業(yè)開始由牛轉(zhuǎn)熊，美國生科ETF-SPDR(XBI)更是自2021年2月創(chuàng)下歷史新高后，轉(zhuǎn)頭向下，經(jīng)歷了上世紀(jì)以來最慘烈的一波回調(diào)，至2022年5月最低點跌幅超過64%。
泥沙俱下，與國內(nèi)所有biotech一樣，Ambrx也不能獨善其身，經(jīng)歷了那么一段星辰墜入大海的黑暗期。上市后的一年半時間里，Ambrx股價幾乎歸零，從開盤的18美元/股跌至最低0.38美元/股，徘徊在退市邊緣。
表面看，Ambrx是上市不逢時。但這其實是一場由DS-8201引發(fā)的慘案。
02 被DS-8201重創(chuàng)
彼時，Ambrx的核心管線，也是研發(fā)進展最快的管線，是靶向HER2的ADC候選藥物ARX788。
近兩年，發(fā)生在HER2 ADC賽道的故事，大家都知道了。隨著DS-8201的橫空出世，所有HER2 ADC賽道的玩家開始如坐針氈，包括Ambrx。
因為DS-8201過于強大，已經(jīng)成功擊敗第二代ADC藥物TDM-1，成為歐洲、美國二線乳腺癌治療的首選。
而從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車場”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個適應(yīng)癥，銷售額超越TDM-1也指日可待。
Ambrx的ARX788臨床對壘的目標(biāo)是TDM-1，但相較于DS-8201的高歌猛進，ARX788遲遲未發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。這也使得其股價在下跌的過程中，幾乎沒有一絲反彈。
最終在2022年10月，Ambrx主動宣布暫停了ARX788的研發(fā)工作，同時將PSMA ADC新藥ARX517作為首發(fā)管線。這是一款針對轉(zhuǎn)移性去勢耐受性癌癥前列腺癌（mCRPC）的ADC藥物，具有FIC的潛力。
之所以暫停ARX788，核心原因在于，公司經(jīng)過分析，認為HER-2 ADC藥物的市場格局發(fā)生了變化。
盡管ARX788的早期數(shù)據(jù)不錯，此前，ACE-Breast-01試驗證實，在接受 ARX788治療的29名HER2陽性乳腺癌患者中，有16名(66%)的ORR 為 ORR。在 1.5 mg/kg 隊列中觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 100%。這項研究表明，ARX788 總體上具有良好的耐受性，大多數(shù)不良事件為1級或2級且可控。
但面對DS-8201，Ambrx似乎沒有太大的信心，因此選擇了暫停海外臨床，并由新碼生物繼續(xù)推進中國臨床。
與此同時，Ambrx還宣布裁員15%，為的是保留更多資金以維持公司運營。但這一系列操作之后，投資者對Ambrx的信心跌至低谷，股價則是一路來至12月8日的最低點，0.38美元/股，較高點跌去98%。
萬物皆有周期，盛極而衰，否極泰來。幾乎就在同一天，形勢開始逆轉(zhuǎn)。
03 上演世紀(jì)反轉(zhuǎn)
經(jīng)歷上市后最黑暗的一天后，Ambrx等來了好運氣。
2022年12月9日，Ambrx在SABCS會議上，公布了ARX788的二期臨床數(shù)據(jù)，該臨床針對T-DM1治療后進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，客觀緩解率為57.1%。
臨床數(shù)據(jù)披露后，Ambrx股價單日漲幅為1007.59%。暴漲之后其股價達到4.54美元/股，市值不過2.9億美元。隨后兩個多月，股價回落至2美元左右，處于橫盤狀態(tài)。
核心還是在于，ARX788的數(shù)據(jù)雖然不錯，但有著DS-8201這一逆天的存在，仍是極大壓縮了其未來的價值。畢竟，T-DM1會被DS-8201擠壓，耐藥患者規(guī)模自然也會縮水。
好在，Ambrx還有ARX517。
這是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。PSMA 在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高表達 (>89%)，并且是經(jīng)過驗證的治療靶點。
時間來到2023年2月16日，Ambrx宣布ARX517一期積極臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)日股價大漲53%。這也成為了Ambrx觸底反彈的開端。
半個月后，浙江醫(yī)藥發(fā)布公告，新碼生物研發(fā)的ARX788，在關(guān)鍵臨床ACE-Breast-02研究的預(yù)定中期分析中，已達主要療效終點。據(jù)此結(jié)果，新碼生物擬申請?zhí)崆敖K止研究并向CDE提交新藥上市申請。
欣喜之余，新碼生物還需要解決，ARX788的定位問題。
DS-8201已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，Ambrx曾經(jīng)擔(dān)心的情況，也將成為新碼生物的困擾。
浙江醫(yī)藥公布的ACE-Breast-02試驗，對照組為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。該結(jié)果的積極數(shù)據(jù)，并不能夠證明其能否對壘DS-8201。
盡管Ambrx的CEO在新聞稿中表示，這項大型3期研究的積極結(jié)果進一步支持了其在全球范圍內(nèi)開發(fā)ARX788治療HER2陽性乳腺癌患者的理由。
但這并不會改變一個事實，那就是，DS-8201的崛起對ARX788依舊是一個極大的挑戰(zhàn)。
關(guān)于這一點，從Ambrx的臨床計劃便能看出。ARX788的II/III期臨床成功消息公布后，公司計劃啟動DS-8201后線治療的二期臨床，計劃入組30例，如果ORR達到20-30%，將啟動注冊臨床研究。
當(dāng)然，市場關(guān)注的重點早已轉(zhuǎn)至ARX517身上。
11月28日，Ambrx公布了ARX517在APEX-01中1/2期劑量遞增與擴展臨床試驗中治療mCRPC的最新臨床數(shù)據(jù)。
公司負責(zé)人表示，在2.0mg/kg劑量下觀察到患者顯著的PSA50下降和長時期治療效果，而隨著3.4mg/kg劑量沒有DLT（劑量限制性毒性）或嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生，安全監(jiān)測委員會已經(jīng)投票決定將劑量遞增至4.5mg/kg。
較小的毒副作用讓ARX517得以解鎖更大劑量，意味著這款藥物未來的潛力巨大。
此次強生溢價收購Ambrx，從公司對外的表述中，也不難看出，其看中的就是ARX517。
強生腫瘤全球治療領(lǐng)域負責(zé)人Yusri Elsayed說：“Ambrx的ADC技術(shù)在穩(wěn)定抗體和細胞毒性連接子有效載荷的結(jié)合方面提供了獨特的優(yōu)勢，這導(dǎo)致了有效殺死癌癥細胞并限制毒性的工程。迄今為止，ARX517在mCRPC中的研究結(jié)果很有希望，代表了一種潛在的第一類和最佳類靶向治療這種侵襲性疾病的方法。”
根據(jù)強生的表述，mCRPC領(lǐng)域有18.5萬名患者，是一個巨大的市場，相信ARX517有可能成為FIC、BIC產(chǎn)品。
盡管在部分市場人士眼中，Ambrx的ADC平臺有明顯的缺點，但強生則對這起交易，表示非常滿意。
而就在強生宣布收購前，Ambrx的股價因ARX517的臨床數(shù)據(jù)小有上漲，但仍徘徊在13美元左右，總市值不過9億美元左右。
當(dāng)強生以20億美元收購Ambrx的消息一出，后者股價直接暴漲101.5%。去年年初至今，其股價漲幅超過1110%，而如果從2022年12月股價最低點算，漲幅超過了7100%……
堪稱世紀(jì)級反轉(zhuǎn)。
04 你準(zhǔn)備好了嗎？
回過來去看，在Ambrx股價反轉(zhuǎn)這一過程中，Ambrx每一次都在用新的臨床數(shù)據(jù)提振低迷股市，資本也愿意為其買單。
這不難理解。二級市場總是愛恨分明，甚至有時反應(yīng)太快。
當(dāng)公司臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，持續(xù)向上的時候，一鼓作氣買買買，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀望。而當(dāng)反轉(zhuǎn)不期而來，市場又會再次抱薪而至，狠狠添一把火。
回到國內(nèi)來說，2021年下半年以來，整個市場悲觀狀態(tài)盛行，出現(xiàn)泥沙俱下的系統(tǒng)性單邊下跌行情。優(yōu)秀公司同樣不能幸免于難，很多創(chuàng)新藥企如同當(dāng)初的Ambrx，股價跌至歷史低點。
盡管創(chuàng)新具有極大的不確定性，整個行業(yè)也從不乏失敗的故事。但恰恰，也是無盡的失敗，剔除了一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業(yè)的繁榮向上。
Ambrx的例子也告訴我們，產(chǎn)品力是硬道理，任何時候，對于創(chuàng)新者，都不應(yīng)該用眼下的低迷或是一次失敗去下定義。
2020年12月底，走出人生低谷的孫正義，在推特上說，好運之后總會有厄運降臨，重要的是在那個時候不要灰心。
眼下，當(dāng)美股生物科技持續(xù)反攻之際，國內(nèi)市場行情仍舊低迷，但是，狂風(fēng)不竟日，暴雨不終朝。
行業(yè)不會輕易凋零，真正優(yōu)秀的企業(yè)也不會輕易倒下。悲觀的時刻在以往經(jīng)歷了無數(shù)次，總歸是小瞧了創(chuàng)新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉(zhuǎn)可能就在一瞬。
所以，你準(zhǔn)備好了嗎？