文｜動(dòng)脈網(wǎng)

自現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)發(fā)軔以來(lái)，藥物遞送便是貫穿其中且始終不變的熱點(diǎn)話題，有關(guān)藥物遞送的研究也數(shù)次斬獲諾貝爾獎(jiǎng)。尤其是在近些年，隨著包括核酸藥物、基因編輯治療等新興領(lǐng)域的發(fā)展，遞送系統(tǒng)在新藥成藥的過(guò)程中扮演著越來(lái)越重要的角色。

載體本身不再只是一種遞送工具，已經(jīng)有可能成為助推一種創(chuàng)新療法的誕生。深刻理解遞送技術(shù)的企業(yè)有機(jī)會(huì)預(yù)先洞見(jiàn)到一些非常好的成藥機(jī)會(huì)并掌握巨大先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)遞送技術(shù)的焦點(diǎn)，從偶聯(lián)到病毒載體、核酸納米載體，再到稍為前沿但潛力十足的外泌體、微針?biāo)幬镞f送領(lǐng)域，即使在近幾年整體行業(yè)遇冷時(shí)期也依然火熱甚至表現(xiàn)出圈。據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計(jì)，2023年國(guó)內(nèi)熱門(mén)藥物遞送領(lǐng)域共發(fā)生42起投融資事件，投融資總金額達(dá)到63億元，平均融資金額1.5億。

這使我們對(duì)于當(dāng)下這些熱門(mén)藥物遞送技術(shù)產(chǎn)生了極大的好奇心。為何藥物遞送領(lǐng)域能夠逆勢(shì)火熱發(fā)展？是否存在最佳藥物遞送技術(shù)？哪類藥物遞送技術(shù)發(fā)展?jié)摿ψ畲?、在現(xiàn)下最值得市場(chǎng)關(guān)注？哪些技術(shù)的進(jìn)步突破在未來(lái)會(huì)深刻影響藥物遞送技術(shù)的發(fā)展？

帶著以上問(wèn)題，蛋殼研究院努力向產(chǎn)業(yè)尋找答案。遺憾的是，目前并沒(méi)有一份行研能夠展現(xiàn)整個(gè)藥物遞送領(lǐng)域的現(xiàn)時(shí)研究以及橫向分析。而這對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)無(wú)疑是重要的。以此目的為起點(diǎn)，蛋殼研究院撰寫(xiě)了行業(yè)首份覆蓋當(dāng)下熱門(mén)藥物遞送技術(shù)的白皮書(shū)，對(duì)當(dāng)前熱點(diǎn)遞送技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的研究闡述并對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的技術(shù)路徑進(jìn)行了全盤(pán)的梳理總結(jié)，以饗讀者。

偶聯(lián)技術(shù)

生物偶聯(lián)是通過(guò)化學(xué)共價(jià)鍵結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)分子或生物大分子的過(guò)程。常見(jiàn)的偶聯(lián)技術(shù)包括ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）以及GalNAc偶聯(lián)等，其中以ADC的成功以及GalNAc偶聯(lián)在助推小核酸藥物上發(fā)展的突破最為矚目，從而讓偶聯(lián)藥物成為產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)。

■ ADC：多基于國(guó)外代表技術(shù)“微創(chuàng)新”，但具“青出于藍(lán)勝于藍(lán)”潛力

ADC(antibody drug conjugates)是目前最受關(guān)注、最成熟的偶聯(lián)靶向技術(shù)。

基于對(duì)ADC藥物發(fā)展?jié)摿Φ目春?，目前全球有多家藥企進(jìn)行了ADC藥物的研發(fā)布局。包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen等在內(nèi)的企業(yè)，在ADC技術(shù)領(lǐng)域均有各自獨(dú)有特色。其中以第一三共、Seagen最為出色和具有代表性，報(bào)告中以這2個(gè)案例為代表進(jìn)行了詳細(xì)分析介紹。

部分具有獨(dú)特ADC技術(shù)的國(guó)外企業(yè)

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)，藥研網(wǎng)，蛋殼研究院

ADC研究歷史已過(guò)百年，目前已經(jīng)發(fā)展到3代技術(shù)，但仍存在較大待優(yōu)化空間。早在20世紀(jì)初，Paul Ehrlich就首先提出了“魔法子彈”的概念。但在ADC發(fā)展早期，受限于其合成需要較高的技術(shù)門(mén)檻和長(zhǎng)期的脫靶、特異性抗原的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)難題，發(fā)展較為緩慢和坎坷。直到2000年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)ADC藥物Mylotarg 用于治療成人急性髓系白血病（AML），標(biāo)志著ADC靶向治療癌癥時(shí)代的開(kāi)始。ADC技術(shù)現(xiàn)已更新到第三代，但仍存在較大待優(yōu)化空間。如降低藥物毒性、解決耐藥性問(wèn)題等。

ADC技術(shù)現(xiàn)已發(fā)展至第三代

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)信息整理，蛋殼研究院制圖

此外，ADC藥物是一類系統(tǒng)集成性很高的產(chǎn)品，研發(fā)工作需要廣泛的生物學(xué)、化學(xué)和生產(chǎn)方面的專有技術(shù)及能力，在設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)上面臨諸多挑戰(zhàn)。其未來(lái)改進(jìn)與創(chuàng)新方向包括：低毒、高效，降低生產(chǎn)成本，增加患者可及性，臨床上和其他藥物聯(lián)合，泛腫瘤化方向。

從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，ADC主要包括抗體（靶向端）、連接子、小分子毒素（載荷）三個(gè)結(jié)構(gòu)模塊。ADC藥物的創(chuàng)新也主要基于這幾個(gè)方向以及尋找新的靶抗原和采取不同的偶聯(lián)方式等。

ADC藥物設(shè)計(jì)需考慮的五大關(guān)鍵要素及對(duì)應(yīng)的理想開(kāi)發(fā)情況

圖片來(lái)源：華金證券

尋找新的靶抗原方面，尋找高度特異性的腫瘤靶點(diǎn)、靶向腫瘤微環(huán)境(TME)或?qū)で蠓莾?nèi)化抗原作為靶點(diǎn)等是當(dāng)前ADC開(kāi)發(fā)的研究熱點(diǎn)方向。在抗體（靶向端）的選擇與創(chuàng)新上，除了發(fā)展單抗ADC，包括雙抗ADC、條件激活抗體（probody）偶聯(lián)藥物等的相關(guān)研究正在成為產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)。

連接子方面，通過(guò)化學(xué)改造開(kāi)發(fā)更加高效（在目標(biāo)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)小分子毒素的釋放）、在血液循環(huán)中保持高穩(wěn)定性和水溶性改善（避免ADC聚集體的產(chǎn)生）的裂解或不可裂解的Linker是偶聯(lián)藥物創(chuàng)新的重要方向。

高DAR值搭配中低毒素技術(shù)路線的成功為全球ADC藥物研發(fā)注入了新的活力和更大想象空間。ADC藥物基于載荷的創(chuàng)新方向還包括發(fā)展雙載荷、非內(nèi)化有效載荷等。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)DAR及載藥方式更均一，穩(wěn)定性更好，有望獲得安全性及療效更優(yōu)的ADC藥物，從而拓寬了治療窗口。

隨機(jī)偶聯(lián)與定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)特點(diǎn)

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，蛋殼研究院制圖

除了對(duì)ADC進(jìn)行自有結(jié)構(gòu)的改造創(chuàng)新，探索聯(lián)合用藥等方式也是為獲得ADC更佳療效和克服耐藥性的重要策略和研發(fā)方向。

國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況：普遍進(jìn)行“微創(chuàng)新”以繞開(kāi)專利壁壘。由于國(guó)外率先開(kāi)始布局ADC技術(shù)，目前掌握了超72% ADC相關(guān)技術(shù)專利，我國(guó)ADC發(fā)展相較落后。包括第一三共、Seagen、ImmunoGen等領(lǐng)頭羊在ADC領(lǐng)域的深耕，形成了擋在國(guó)內(nèi)藥企面前的一座座高山。

為繞開(kāi)專利壁壘限制，我國(guó)大部分ADC企業(yè)基于對(duì)第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等公司的技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行優(yōu)化改造、“微創(chuàng)新”以繞開(kāi)專利壁壘，或者直接引進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品或平臺(tái)技術(shù)。

國(guó)內(nèi)布局ADC藥物研發(fā)的上市藥企進(jìn)行ADC技術(shù)微創(chuàng)新或直接引進(jìn)技術(shù)/產(chǎn)品

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)，公司專利，安信證券研究中心，蛋殼研究院制圖

國(guó)內(nèi)部分上市藥企的特色ADC技術(shù)平臺(tái)

圖片來(lái)源：各公司官網(wǎng)/年報(bào)/半年報(bào)、華金證券研究所

除了上市藥企，圍繞現(xiàn)有ADC藥物局限，一些新興的初創(chuàng)ADC藥企也迅速發(fā)展，搭建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC技術(shù)平臺(tái)，蛋殼研究院對(duì)相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)的技術(shù)路線進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)梳理。

具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)ADC技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其特色技術(shù)

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)及公開(kāi)報(bào)道，蛋殼研究院制圖

可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)諸多初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)從靶向端、載荷、連接子各維度出發(fā)進(jìn)行創(chuàng)新，搭建起具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC技術(shù)平臺(tái)，并通過(guò)自研、合作開(kāi)發(fā)ADC藥物或者賦能行業(yè)企業(yè)進(jìn)行ADC藥物的開(kāi)發(fā)。

雖然國(guó)內(nèi)大部分ADC藥物屬于微創(chuàng)新和優(yōu)化改造，但部分藥企開(kāi)發(fā)的ADC藥物無(wú)疑開(kāi)始顯現(xiàn)出“青出于藍(lán)而勝于藍(lán)”的潛力。

如邁威生物第一代的ADC技術(shù)雖基于Seagen的ADC技術(shù)路線進(jìn)行改造：在ADC藥物使用的接頭部分未使用傳統(tǒng)MC接頭，采用了可同時(shí)連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個(gè)巰基的設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。在II期臨床試驗(yàn)中，9MW2821針對(duì)12例尿路上皮癌受試者中，ORR達(dá)50%，疾病控制率（DCR）達(dá)100%；6例宮頸癌受試者中，ORR達(dá)50%，DCR達(dá)100%。非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)對(duì)比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等藥物在這一患者群體中的療效數(shù)據(jù)，9MW2821在ORR方面顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。

再如榮昌生物研發(fā)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物RC48，同樣基于Seagen的ADC技術(shù)路線所研發(fā)，但獲得了來(lái)自Seagen的認(rèn)可：2021年6月，Seagen以26億美元的總價(jià)拿下了該款藥物的權(quán)益。

“站在海外巨頭肩上”的國(guó)內(nèi)ADC玩家，正在走向更遠(yuǎn)的地方。

2023年，ADC成為全年國(guó)內(nèi)最亮眼的BD交易突破領(lǐng)域——2023年，ADC領(lǐng)域共達(dá)成20件BD交易，金額高達(dá)246.7億美元。

2023生物醫(yī)藥各領(lǐng)域BD交易統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥，蛋殼研究院

2023國(guó)內(nèi)藥企ADCBD交易情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥，蛋殼研究院

另一方面，隨著技術(shù)引進(jìn)和產(chǎn)品引進(jìn)越來(lái)越普遍，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)一步白熱化，國(guó)內(nèi)ADC的研發(fā)也正在走進(jìn)深水區(qū)，倒逼真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設(shè)計(jì)，最終轉(zhuǎn)化為臨床上的優(yōu)效藥物。這些產(chǎn)品有望通過(guò)license-out或者中美同步開(kāi)發(fā)來(lái)占據(jù)更大的市場(chǎng)。

■ GalNAc：國(guó)內(nèi)初創(chuàng)近3年吸金近15億，從遞送效率、藥物作用持久性改進(jìn)創(chuàng)新

GalNAc（N－乙酰半乳糖胺）偶聯(lián)是產(chǎn)業(yè)中另一類廣為人知的熱點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，主要用于小核酸藥物的遞送。其解決了小核酸藥物歷史發(fā)展中存在的靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重、穩(wěn)定性差等痛點(diǎn)，為其在肝臟靶向領(lǐng)域帶來(lái)重要進(jìn)展，是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破。

繼2018年首個(gè)siRNA藥物ONPATTRO（使用LNP遞送系統(tǒng)）上市后，此后四款siRNA藥物都是基于GalNAc遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，包括Givlaari、Leqvio、Oxlumo以及Amvuttra。

基于GalNAc系統(tǒng)遞送的已上市小核酸藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)信息，蛋殼研究院制圖

同樣作為引導(dǎo)小核酸藥物突破發(fā)展的遞送技術(shù)，GalNAc和LNP都能在肝臟很好的蓄積和攝取，但GalNAc相比LNP更有優(yōu)勢(shì)：臨床上利用GalNAc結(jié)合的小核酸藥物通過(guò)皮下注射給藥(靜脈給藥會(huì)被腎臟迅速清除)可以達(dá)到較好的藥物分布效果，延長(zhǎng)參與循環(huán)時(shí)間，作用時(shí)效長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至半年；此外，利用皮下注射的給藥方式也更加快捷和容易，減少了患者治療負(fù)擔(dān)；由于GalNAc高效靶向肝臟，所需藥物劑量小，副作用小，相關(guān)局部不良事件發(fā)生率較低，安全性和耐受性更高。

Alnylam擁有GalNAc遞送技術(shù)的重要專利，涉及GalNAc靶頭、連接臂、GalNAc-寡核苷酸偶聯(lián)物等，阻礙了國(guó)內(nèi)外不少企業(yè)進(jìn)軍小核酸藥物領(lǐng)域。但除了Alnylam，還有包括Dicerna的GalXC、Arrowhead的TRiM、Ionis的LICA等基于GalNAc的技術(shù)平臺(tái)。

國(guó)內(nèi)目前包括圣諾醫(yī)藥、瑞博生物、舶望制藥、圣因生物等在內(nèi)的企業(yè)也都掌握了GalNAc遞送系統(tǒng)技術(shù)并進(jìn)行了一定程度的創(chuàng)新，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)。

國(guó)內(nèi)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其技術(shù)平臺(tái)介紹

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)及公開(kāi)報(bào)道，蛋殼研究院制圖

GalNAc遞送技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯，但同樣存在局限性，如僅能靶向肝細(xì)胞且限于小核酸藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)其針對(duì)GalNAc偶聯(lián)遞送技術(shù)本身的改進(jìn)方向主要包括提升其遞送效率、增強(qiáng)藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的持久性等。

如果想進(jìn)行肝外遞送，通常需要尋找類GalNAc配體(GalNAc-like ligand)或其他新的配體進(jìn)行偶聯(lián)修飾，如O-十六烷基（C16）修飾的siRNA能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、眼睛或肺部；Alnylam的肝外遞送配體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)正在布局小分子/脂類 (C16進(jìn)行CNS遞送)、多肽、抗體等配體；DTx公司基于脂肪酸修飾的FALCONTM平臺(tái)技術(shù)可以靶向不同的肝外組織，如神經(jīng)外圍組織Schwann細(xì)胞。

■ 靶向端/載荷種類創(chuàng)新下“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”，PDC、RDC等新型偶聯(lián)技術(shù)正釋放巨大潛力

隨著ADC、GalNAc這兩種技術(shù)的深入發(fā)展，將“通過(guò)靶向配體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點(diǎn)處發(fā)揮治療效果”的設(shè)計(jì)概念進(jìn)一步拓展和延伸，通過(guò)改變靶向端（targeting）和載荷（）的不同種類，發(fā)展出更多的偶聯(lián)形式與技術(shù)。將偶聯(lián)藥物的適應(yīng)癥從腫瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等領(lǐng)域，靶向部位也從腫瘤、肝臟細(xì)胞到其他。

生物偶聯(lián)正在擴(kuò)展傳統(tǒng)偶聯(lián)形式以外，呈現(xiàn)出“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”的發(fā)展態(tài)勢(shì)

圖片來(lái)源：蛋殼研究院

除了ADC、GalNAc之外，常見(jiàn)的幾類新興偶聯(lián)藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：智慧芽，蛋殼研究院

其中，PDC、RDC、SMDC是ADC、GalNAc之外目前國(guó)內(nèi)企業(yè)布局較多且發(fā)展快速的領(lǐng)域。蛋殼研究院對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)及其特色技術(shù)發(fā)展路徑進(jìn)行了梳理盤(pán)點(diǎn)。

具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特色偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)及公開(kāi)報(bào)道，蛋殼研究院制圖

主流病毒載體

病毒擁有遠(yuǎn)超于人類的進(jìn)化史，具有高效穿透細(xì)胞膜的能力，具備高傳遞效率、靶向特定細(xì)胞、長(zhǎng)期表達(dá)轉(zhuǎn)基因、有能力攜帶大片段基因、天然免疫逃逸等特點(diǎn)，以及被大規(guī)模生產(chǎn)的能力，在疫苗、基因治療、細(xì)胞治療等方向應(yīng)用廣泛。

在全球已獲批的新冠疫苗中，強(qiáng)生、阿斯利康、康希諾生物、俄羅斯加馬利亞研究所的4款疫苗都屬于病毒載體疫苗；另外根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)，89%在研細(xì)胞與基因治療管線采用病毒載體作為遞送系統(tǒng)。

病毒載體的主要遞送特點(diǎn)

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，蛋殼研究院制圖

目前常見(jiàn)的病毒載體包括腺病毒（Adenovirus, AdV）、腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus, AAV）、慢病毒（Lentivirus, LV）、逆轉(zhuǎn)錄病毒（Retrovirus, RV）等。

主流病毒載體

圖片來(lái)源：公開(kāi)資料

常用的四種病毒載體各有優(yōu)缺點(diǎn)，適用于不同場(chǎng)景。

主流病毒載體的不同特性

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理，蛋殼研究院制圖

白皮書(shū)中對(duì)四種主流病毒載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)、主要應(yīng)用場(chǎng)景以及發(fā)展迭代情況進(jìn)行了詳細(xì)介紹。此處限于篇幅，僅對(duì)目前產(chǎn)業(yè)應(yīng)用最為廣泛的AAV做部分闡述。

AAV是一類天然非致病性病毒，其基因組是一段長(zhǎng)4.7kb長(zhǎng)的單鏈DNA。作為目前最廣泛應(yīng)用的體內(nèi)基因治療遞送載體，AAV具有安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣和在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，是目前唯一一個(gè)NIH評(píng)級(jí)為RG1的病毒載體，迄今從未發(fā)現(xiàn)野生型AAV致病。目前已有多款A(yù)AV基因療法產(chǎn)品獲批上市，以及有數(shù)百項(xiàng)AAV療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

AAV不插入基因組，因而沒(méi)有致癌性；其本身的免疫原性又基本不會(huì)引起免疫排斥，相對(duì)其他病毒優(yōu)勢(shì)非常明顯。但AAV通常不能獨(dú)立復(fù)制，只有在輔助病毒（如腺病毒，單純皰疹病毒，痘苗病毒）存在時(shí)才能進(jìn)行復(fù)制。重組AAV（Recombinant AAV， rAAV）去除了野生型AAV基因組的96%，進(jìn)一步保證了其安全性。

AAV應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯，但也存在明顯弊端：如包裝容量過(guò)小（約為4.7kb），面臨中和抗體問(wèn)題難以進(jìn)行重復(fù)給藥，應(yīng)用場(chǎng)景有限。再者，AAV從感染到表達(dá)的時(shí)間比較長(zhǎng)，如何降低生產(chǎn)成本也成為目前各方關(guān)注的焦點(diǎn)。

AAV進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程依賴于細(xì)胞表面糖基化受體識(shí)別AAV衣殼蛋白，因此AAV衣殼蛋白決定了其組織靶向的特異性。通過(guò)選擇合適的血清型的AAV載體，能實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組織器官的精準(zhǔn)遞送。通過(guò)修飾、突變AAV衣殼蛋白序列，可產(chǎn)生新的組織傾向性的AAV血清型。

不同血清型AAV受體組織嗜性及臨床應(yīng)用

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)文獻(xiàn)，蛋殼研究院制圖

當(dāng)前對(duì)AAV載體的優(yōu)化技術(shù)主要聚焦于衣殼和免疫原性，如跨物種篩選或設(shè)計(jì)具有強(qiáng)有力遞送功能的AAV衣殼以便使用更低的AAV載體劑量，利用現(xiàn)有的衣殼生物學(xué)知識(shí)和宿主細(xì)胞靶點(diǎn)來(lái)合理設(shè)計(jì)衣殼專門(mén)識(shí)別組織特異性或細(xì)胞特異性的細(xì)胞外標(biāo)記物或逃避免疫監(jiān)視、降低AAV載體的免疫原性，以及給藥后降低患者免疫反應(yīng)等。

如今行業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向第三代AAV衣殼，如Dyno(CapsidMap平臺(tái))、4DMT(治療性載體進(jìn)化平臺(tái))和StrideBio(結(jié)構(gòu)啟發(fā)的AAV載體工程，STRIVE平臺(tái))都已參與下一代AAV衣殼平臺(tái)相關(guān)靶點(diǎn)的合作。

利用計(jì)算機(jī)算法可以在不完全熟知AAV衣殼的生物學(xué)原理的前提下設(shè)計(jì)天然情況下不存在的衣殼結(jié)構(gòu)。如DynoTherapeutics的由AI驅(qū)動(dòng)的CapsidMap 平臺(tái)可應(yīng)用體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)設(shè)計(jì)并創(chuàng)建新型AAV衣殼，使之具有更佳的組織靶向性和免疫逃逸能力，能夠滿足同時(shí)跨多個(gè)器官傳遞，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種疾病更有效的全身治療，同時(shí)基因包裹能力和可制造性更強(qiáng)?？蒲薪缤瑫r(shí)也在嘗試開(kāi)發(fā)具有更大基因裝載容量的AAV。

在國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特色病毒載體平臺(tái)的基因治療藥物研發(fā)企業(yè)中，大部分企業(yè)選擇發(fā)展安全性更高的AAV技術(shù)路線。從提升載體的遞送效率、設(shè)計(jì)或優(yōu)化篩選或馴化靶向部位、組織嗜性，圍繞AAV現(xiàn)有局限性進(jìn)行載體的篩選，設(shè)計(jì)與優(yōu)化改造。

國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)病毒載體的初創(chuàng)企業(yè)

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也有少數(shù)企業(yè)走在創(chuàng)新最前沿，如本導(dǎo)基因開(kāi)發(fā)了一種介于病毒載體與非病毒載體之間的類病毒載體（virus-like particle, VLP）遞送技術(shù)。這種類病毒體在行使完功能之后可以在短時(shí)間被降解，不會(huì)像DNA遞送一樣，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的存在而更容易引發(fā)脫靶問(wèn)題。

部分企業(yè)在AAV載體開(kāi)發(fā)方面的能力已經(jīng)獲得MNC認(rèn)可，如克?；蚰壳耙雅c勃林格殷格翰（BI）達(dá)成針對(duì)治療肝臟疾病的基因療法在遞送載體上的開(kāi)發(fā)合作。

病毒生產(chǎn)壁壘高，要求嚴(yán)苛，CGT企業(yè)多采用外包。病毒載體研發(fā)/生產(chǎn)領(lǐng)域一直比較受資本市場(chǎng)關(guān)注，近幾年在整體CGT CDMO領(lǐng)域中投融資占比都比較高。如2022年國(guó)內(nèi)病毒載體生產(chǎn)領(lǐng)域投融資總金額達(dá)到24.38億元，占同年CGT CDMO領(lǐng)域投融資總金額（27.47億元）的88.77%。

在整體融資環(huán)境不易的情況下，國(guó)內(nèi)病毒生產(chǎn)領(lǐng)域在2023年也有15家企業(yè)完成了高達(dá)30.1億元的融資，整體融資資金超過(guò)2022年。目前還有新的企業(yè)不斷入局布局該領(lǐng)域。

國(guó)內(nèi)布局病毒載體研發(fā)/生產(chǎn)的初創(chuàng)企業(yè)

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常用核酸納米載體

核酸藥物最終能夠?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化和成藥，包括galnac偶聯(lián)在內(nèi)的化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展和包括LNP在內(nèi)的納米核酸載體的發(fā)展在其中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。雖然病毒載體在核酸藥物領(lǐng)域也有嘗試，但考慮到安全性、多次服藥等特性，目前核酸藥物領(lǐng)域還是以開(kāi)發(fā)非病毒載體為主。

mRNA新冠疫苗的成功讓LNP遞送系統(tǒng)聲名鵲起，但受國(guó)內(nèi)外面臨的LNP專利壁壘限制等因素影響，LNP之外的潛力核酸納米載體領(lǐng)域也受到產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)關(guān)注。

核酸藥物優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)及開(kāi)發(fā)作用機(jī)制

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■ 脂質(zhì)納米顆粒：圍繞專利壁壘與肝外遞送瓶頸突破創(chuàng)新，近3年吸金近130億

作為當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的核酸納米載體，LNP具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。相比病毒載體，LNP遞送基因編輯藥物可實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)表達(dá)，最大限度地減少脫靶編輯的可能性。其次，LNP的免疫原性遠(yuǎn)低于病毒，在某些情況下可以支持重復(fù)給藥，具有良好的安全性和生物相容性。相比高難度的病毒載體生產(chǎn)，LNP大規(guī)模生產(chǎn)工藝成熟，為使用LNP遞送基因治療藥物的臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。相比傳統(tǒng)脂質(zhì)體，LNP表現(xiàn)出更好的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和更堅(jiān)硬的形態(tài)。

專利壁壘限制，成為國(guó)內(nèi)相關(guān)核酸藥企應(yīng)用LNP的主要卡脖子點(diǎn)。Arbutus公司是國(guó)際LNP領(lǐng)域的龍頭公司，在LNP技術(shù)上專利覆蓋非常完整，在2030年專利到期之前，其保護(hù)難以撼動(dòng)。mRNA三巨頭Moderna、BioNTech及CureVac都曾向Arbutus尋求LNP的專利授權(quán)，但在LNP技術(shù)的使用上仍存在專利爭(zhēng)議。

國(guó)產(chǎn)廠商如想使用商業(yè)化LNP，一方面可以通過(guò)獲得Arbutus的授權(quán)入手，另一方面可以從LNP結(jié)構(gòu)研發(fā)入手，打造自主專利壁壘。若企業(yè)不愿意花巨資來(lái)獲得授權(quán)，又想使用現(xiàn)有的LNP平臺(tái)技術(shù)，就只能通過(guò)更改專利內(nèi)陽(yáng)離子脂質(zhì)的具體結(jié)構(gòu)或改變多種脂質(zhì)的配比等方法以繞開(kāi)專利壁壘。

合成一系列與現(xiàn)有專利內(nèi)陽(yáng)離子脂質(zhì)類似結(jié)構(gòu)的分子成為大部分企業(yè)繞開(kāi)專利壁壘的第一選擇。由于改變脂質(zhì)的配比難度較大，因?yàn)閷＠旧肀Ｗo(hù)的幾種脂質(zhì)配比是一個(gè)大致的范圍，完全跳出這個(gè)范圍之外的比例，不可避免的會(huì)在安全性和效率上大打折扣。而發(fā)現(xiàn)新的可電離脂質(zhì)并投入大規(guī)模生產(chǎn)的時(shí)間和金錢投入成本很高，因此，合成一系列與現(xiàn)有專利內(nèi)陽(yáng)離子脂質(zhì)類似結(jié)構(gòu)的分子是大部分企業(yè)繞開(kāi)專利壁壘的第一選擇，這也是目前眾多國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)LNP技術(shù)企業(yè)的主要?jiǎng)?chuàng)新路徑。

除了產(chǎn)業(yè)層面面臨的技術(shù)應(yīng)用難題，LNP技術(shù)本身也面臨一些局限性尤其是肝臟靶向。因?yàn)殛?yáng)離子脂質(zhì)體具有細(xì)胞毒性，加之其趨向肝臟部位，因此對(duì)給藥劑量的限制較大，難以重復(fù)多次給藥，遞送效率有待提升以及作用時(shí)間短等。為了突破LNP器官靶向局限性這一最大應(yīng)用瓶頸，產(chǎn)業(yè)不少企業(yè)正競(jìng)相開(kāi)發(fā)非肝臟組織靶向的新型LNP遞送系統(tǒng)。

因此，國(guó)內(nèi)大部分應(yīng)用LNP遞送技術(shù)的企業(yè)一方面進(jìn)行陽(yáng)離子脂質(zhì)類似結(jié)構(gòu)分子的創(chuàng)新設(shè)計(jì)或改變LNP不同脂質(zhì)的配比以避開(kāi)專利壁壘，一方面通過(guò)改善LNP現(xiàn)有局限性去提升LNP遞送效率、降低毒性以及開(kāi)發(fā)靶向肝外的LNP。蛋殼研究院對(duì)國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)LNP技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)梳理。

國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)LNP技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其創(chuàng)新

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部分在LNP遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)上獨(dú)具特色且效果優(yōu)異的企業(yè)值得關(guān)注，如艾博生物、榮燦生物、近鄰生物。還有一些企業(yè)在現(xiàn)有LNP結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了更大膽的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，如海昶生物（QTsome 技術(shù)突破了傳統(tǒng)LNP的框架結(jié)構(gòu)）。

此外，尤為值得關(guān)注的是，AI在LNP的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)上發(fā)揮的巨大作用與發(fā)展?jié)摿?。?guó)內(nèi)多家在LNP遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)上表現(xiàn)出色的初創(chuàng)企業(yè)，如深信生物、劑泰醫(yī)藥、威斯津生物等，均使用到了AI技術(shù)來(lái)進(jìn)行LNP的優(yōu)化設(shè)計(jì)。

劑泰醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO賴才達(dá)博士指出，基于AI進(jìn)行藥物及遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)具備預(yù)測(cè)性高、效率高、迭代快、可拓展性強(qiáng)等特點(diǎn)。通過(guò)結(jié)合 AI 算法和高通量的干濕實(shí)驗(yàn)迭代，可以有效地將遞送化學(xué)的設(shè)計(jì)空間擴(kuò)展多個(gè)數(shù)量級(jí)，從而突破行業(yè)知識(shí)的邊界。這種方法允許算法設(shè)計(jì)創(chuàng)新的遞送系統(tǒng)，并使實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)過(guò)程更加目標(biāo)明確和具有預(yù)見(jiàn)性。相較于傳統(tǒng)方法，遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)效率提高了近百倍。

面臨LNP的專利壁壘以及肝臟靶向的問(wèn)題，針對(duì)核酸藥物及其他類別基因治療的遞送，國(guó)內(nèi)還有一部分選擇非病毒載體的企業(yè)給出了其他答案，開(kāi)發(fā)了獨(dú)特的遞送技術(shù)。如慧療生物（獨(dú)有的類胞膜平臺(tái)）、邁格松生物（獨(dú)特工程化遷移體遞送技術(shù)平臺(tái)）。

選擇LNP之外的非病毒載體進(jìn)行基因藥物遞送的國(guó)內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)路徑

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除了LNP之外，目前主流的核酸納米載體還包括聚合物納米顆粒（PNP）和無(wú)機(jī)納米顆粒（INP）等，雖然其使用還處于臨床驗(yàn)證過(guò)程，但具有較大發(fā)展?jié)摿Α?bào)告中對(duì)這兩類核酸納米載體同樣進(jìn)行了詳細(xì)介紹闡述，此處限于篇幅不再展開(kāi)。

潛力前沿藥物遞送技術(shù)

除了偶聯(lián)、病毒載體、核酸納米載體這些部分已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的遞送技術(shù)受到產(chǎn)業(yè)火熱追捧，還有一些更為新興前沿、尚處于臨床驗(yàn)證階段的遞送技術(shù)也受到產(chǎn)業(yè)火熱關(guān)注，如外泌體（EVs）、微針（MNs）遞送等。

■ 外泌體遞送：最理想的遞送載體，成藥瓶頸待突破，遞送核酸布局火熱

作為天然內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)載體，外泌體具有多種先天優(yōu)勢(shì)，主要包括：

1）低毒性、低免疫原性、高穩(wěn)定性：因?yàn)槭怯商烊坏娜祟惖鞍踪|(zhì)和脂質(zhì)組成，天然外泌體幾乎沒(méi)有免疫原性以及毒性；即使是經(jīng)過(guò)修飾的工程化外泌體，其免疫原性與毒性也非常小。因此，利用外泌體遞送可避免外源性的蛋白類、核酸類等藥物進(jìn)入體內(nèi)被免疫系統(tǒng)識(shí)別而遭到清除的情況。由于其內(nèi)源性，所以外泌體在體內(nèi)具備高穩(wěn)定性。雖然與脂質(zhì)體類似，但是外泌體具有更高的膜曲度和膜不對(duì)稱性，被證明更利于與細(xì)胞膜間的相互作用。

2）空間容量大，能夠攜帶的有效成分類型更豐富：外泌體作為天然細(xì)胞間訊息傳遞載體，富含核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等各式不同的生物活性物質(zhì)，具有較大容量，相對(duì)也能包容多種藥物分子結(jié)構(gòu)，并具有不同分子轉(zhuǎn)運(yùn)特性和良好的生物相容性，可以裝載許多不同類型的分子和內(nèi)容物。3）可循環(huán)至人體所有腔室，具備較好的組織選擇性，可實(shí)現(xiàn)靶向遞送：不同組織分泌的外泌體，對(duì)其組織本身有一種類似歸巢性的天然趨向性。如果想靶向不同的組織，利用這種組織分泌的外泌體作為載體，就具有天然靶向性。比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的外泌體可穿過(guò)血腦屏障，利用這一點(diǎn)可克服傳統(tǒng)藥物難以穿越血腦屏障的弊病，針對(duì)腦部疾病開(kāi)發(fā)藥物。此外，外泌體表面豐富的蛋白成分，賦予其優(yōu)秀的識(shí)別靶細(xì)胞的特性，通過(guò)對(duì)外泌體表面分子的修飾改造賦予其細(xì)胞和組織靶向特異性，可以將外泌體內(nèi)負(fù)載蛋白質(zhì)/RNA/小分子轉(zhuǎn)運(yùn)物遞送至特定的病理組織器官中去。

外泌體作為一種新型的藥物遞送載體的優(yōu)勢(shì)

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料

由于遞送優(yōu)勢(shì)巨大，外泌體目前作為熱門(mén)藥物遞送系統(tǒng)被廣泛研究用于治療癌癥、腦部疾病、遺傳性疾病藥物及疫苗開(kāi)發(fā)中。

全球近50家外泌體企業(yè)主要布局疾病領(lǐng)域

數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)，蛋殼研究院

基于不同的載藥方式和設(shè)計(jì)路徑，發(fā)展出了不同形式用于藥物遞送的外泌體，主要包括工程化修飾的外泌體和人工合成的外泌體兩類。

目前應(yīng)用于藥物遞送的兩類常見(jiàn)外泌體類型及對(duì)應(yīng)特性

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理，蛋殼研究院制圖

雖然外泌體在藥物遞送領(lǐng)域具有諸多優(yōu)勢(shì)，但至今還尚未有任何利用外泌體作為遞送系統(tǒng)的相關(guān)療法批準(zhǔn)上市。這是因?yàn)橥饷隗w的臨床轉(zhuǎn)化還面臨著諸多問(wèn)題挑戰(zhàn)，其中，外泌體分離純化工藝難度大、難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)、缺乏標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)和質(zhì)控方案等是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。其他待優(yōu)化改進(jìn)的問(wèn)題還包括外泌體的靶向遞送、載藥效率和藥物的有效釋放等。

圍繞目前外泌體發(fā)展現(xiàn)有局限性，國(guó)內(nèi)外企業(yè)進(jìn)行了努力，部分企業(yè)已經(jīng)獲得不錯(cuò)探索成果。如外泌體藥物企業(yè)龍頭Codiak已經(jīng)解決了外泌體的分離純化和生產(chǎn)放大問(wèn)題（其生產(chǎn)體系已獲FDA認(rèn)可并實(shí)現(xiàn)了3個(gè)藥物的I期臨床推進(jìn)），并找到高分泌蛋白骨架（膜外的PTGFRN以及膜內(nèi)的BASP1）進(jìn)行藥物裝載，證明了外泌體遞送的有效性。

但或因?yàn)橥饷隗w產(chǎn)業(yè)研究確實(shí)還處于早期，具有較多難以預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)，以及公司本身在經(jīng)營(yíng)管理層面自己管線立項(xiàng)方面的決策失誤，2023年3月，Codiak申請(qǐng)破產(chǎn)，目前僅有exo-STAT6管線還得以保留繼續(xù)推進(jìn)臨床I期研究。

國(guó)內(nèi)外泌體產(chǎn)業(yè)研究整體處于起步階段，但也有一些值得關(guān)注的初創(chuàng)企業(yè)在外泌體載藥上探索的較為靠前，如思珞賽生物、恩澤康泰、唯思爾康、茵冠生物等。

國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)外泌體載藥技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)特色

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目前基于Codiak的exo-STAT6管線在臨床1期探索的不錯(cuò)數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)大部分研究外泌體載藥的企業(yè)也紛紛布局外泌體在核酸藥物方面的遞送，如唯思爾康、艾碼生物等。

■ 微針遞送：疫苗及慢病方向探索火熱具有巨大潛力，可溶解微針值得期待

微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，同時(shí)克服兩者局限性。具有無(wú)痛微創(chuàng)、安全便捷、避免首過(guò)效應(yīng)、能大幅降低給藥劑量且降低藥物毒副反應(yīng)等特點(diǎn)。

微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，同時(shí)克服兩者局限性

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，調(diào)研訪談，蛋殼研究院制圖

依據(jù)微針在皮膚內(nèi)釋放藥物的原理及組成材料，微針可分為五種類型：分別是實(shí)心微針、涂層微針、可溶解微針、空心微針和溶脹微針。不同類型的微針具有不同功能及各自的優(yōu)勢(shì)，報(bào)告中對(duì)此部分內(nèi)容做了詳細(xì)闡述，此處限于篇幅不再展開(kāi)。

各類微針優(yōu)劣勢(shì)橫向比較

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，調(diào)研訪談，蛋殼研究院制圖

從微針技術(shù)類別看發(fā)展成熟度，實(shí)心微針、中空微針發(fā)展地較早和成熟，可溶解微針等發(fā)展新興卻快速且頗具潛力。

實(shí)心微針、空心微針發(fā)展地較早，相關(guān)臨床研究開(kāi)展的最多，且已有產(chǎn)品上市。

臨床研究方面，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，目前空心微針相關(guān)的臨床研究共43項(xiàng)，占比微針總臨床試驗(yàn)數(shù)量的33.6%。微針陣列貼片（包括實(shí)心微針、可溶解微針、涂層微針）相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量為41項(xiàng)，涉及實(shí)心微針相關(guān)的臨床研究共16項(xiàng)，占比微針貼相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量的39%?？扇芙馕⑨樑c涂層微針目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)量差不多，分別為13項(xiàng)和12項(xiàng)。

臨床試驗(yàn)中使用的微針類型

數(shù)據(jù)來(lái)源：Zhang J, et al. J Control Release, 2023.

商業(yè)化層面，已獲批上市的微針產(chǎn)品有 MicronJet 600單晶硅微針、空心微針流感疫苗Fluzone Intradermal（該產(chǎn)品銷量有限，于2016年停產(chǎn)銷售）。目前主流市場(chǎng)上尚沒(méi)有銷售的載藥微針產(chǎn)品。

從當(dāng)下全球各類微針?biāo)幬锼槍?duì)臨床適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)情況來(lái)看，可以發(fā)現(xiàn)，作為“微型注射器”，中空微針的臨床適應(yīng)癥種類非常廣泛，從各類疫苗到包括麻醉、肺結(jié)核、眼部疾病在內(nèi)的適應(yīng)癥。涂層微針由于載藥量太低，開(kāi)展相關(guān)的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)相對(duì)受限，其臨床應(yīng)用主要集中在多肽、佐米曲普坦、抗生素上。

當(dāng)下全球各類微針?biāo)幬锼槍?duì)臨床適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：Zhang J, et al. J Control Release, 2023.

可溶解微針作為新興發(fā)展的微針技術(shù)，發(fā)展勢(shì)頭明顯較快?？扇芙馕⑨槹l(fā)展較實(shí)心微針、空心微針晚，但顯示發(fā)展勢(shì)頭較快，目前臨床開(kāi)展項(xiàng)目數(shù)量（14項(xiàng)）已然超過(guò)實(shí)心微針（13項(xiàng)），且藥物臨床適應(yīng)癥選擇更為豐富。

中科微針?biāo)幬镅芯吭涸洪L(zhǎng)盧迪指出，可溶解微針作為一種創(chuàng)新制劑，可發(fā)展變化的范圍很廣，基本涂層微針能做的適應(yīng)癥都能用可溶解微針替代。通過(guò)調(diào)整可溶解微針制劑配方，能實(shí)現(xiàn)各類不同藥物的遞送。

目前，由Micron Biomedical研發(fā)的可溶解微針流感疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床2期研究，其開(kāi)發(fā)的可溶解微針麻疹疫苗也已經(jīng)進(jìn)入臨床，是目前國(guó)際上可溶解微針?biāo)幬镩_(kāi)發(fā)進(jìn)展最靠前的企業(yè)。

我國(guó)微針領(lǐng)域醫(yī)美發(fā)展先行，隨著個(gè)別企業(yè)突破微針?biāo)幬锂a(chǎn)業(yè)化瓶頸，開(kāi)始向嚴(yán)肅醫(yī)療領(lǐng)域，如載藥微針的方向進(jìn)發(fā)。2015年，歐美開(kāi)始將微針應(yīng)用于藥物遞送領(lǐng)域；日韓則將微針技術(shù)多向醫(yī)美領(lǐng)域發(fā)展。我國(guó)微針起步較晚，發(fā)展初期也是醫(yī)美先行，與日韓市場(chǎng)類似，但近兩年隨著微針產(chǎn)業(yè)化技術(shù)進(jìn)一步成熟，個(gè)別企業(yè)突破微針?biāo)幬锂a(chǎn)業(yè)化瓶頸，逐漸開(kāi)始向市場(chǎng)潛力更大的藥物遞送領(lǐng)域研究過(guò)渡。

如包括中科微針、優(yōu)微生物等在內(nèi)的微針企業(yè)隨著在醫(yī)美微針產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化上的積累，逐步突破產(chǎn)業(yè)化瓶頸，陸續(xù)布局微針?biāo)幬镱I(lǐng)域。

國(guó)內(nèi)布局微針?biāo)幬镞f送的初創(chuàng)企業(yè)

數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司官網(wǎng)及公開(kāi)報(bào)道，蛋殼研究院整理制圖

其中中科微針醫(yī)美微針業(yè)務(wù)探索先行取得產(chǎn)業(yè)化突破，首創(chuàng)柔性溶解微針貼快速成型的常溫印刷工藝，逐漸攻克微針量產(chǎn)和均一制造工藝難題，擁有年產(chǎn)能1.5億貼的GMP自動(dòng)化生產(chǎn)線，已于2021年投產(chǎn)。目前該企業(yè)有多款微針?biāo)幬锕芫€在研，包括中樞神經(jīng)類，代謝類，腫瘤等多個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域，已與多家知名藥企和醫(yī)院展開(kāi)合作并簽訂了研發(fā)生產(chǎn)合同。

此前在可溶解微針醫(yī)美產(chǎn)品開(kāi)發(fā)上積累的成熟經(jīng)驗(yàn)和產(chǎn)能優(yōu)勢(shì)，將成為國(guó)內(nèi)可溶解微針企業(yè)向藥物遞送領(lǐng)域進(jìn)軍的重要發(fā)展基礎(chǔ)。中科微針?biāo)幬镅芯吭涸洪L(zhǎng)盧迪指出，雖然歐美在微針?biāo)幬镞f送研究方面發(fā)展地更早，但在可溶解微針?biāo)幬镅邪l(fā)方面，中國(guó)微針?biāo)幤笥袑?shí)現(xiàn)彎道超車的可能。原因在于，無(wú)論是醫(yī)美微針還是微針?biāo)幬?，其生產(chǎn)工藝的流程和步驟其實(shí)類似，且在可溶解微針技術(shù)產(chǎn)業(yè)化方面國(guó)內(nèi)進(jìn)度不輸國(guó)外。目前是一個(gè)非常好的布局微針?biāo)幬锏臅r(shí)機(jī)，有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)中美在醫(yī)藥領(lǐng)域細(xì)分賽道上齊頭競(jìng)爭(zhēng)。

基于微針給藥特點(diǎn)，目前在開(kāi)發(fā)微針疫苗及探索慢病領(lǐng)域微針給藥方向具有較大市場(chǎng)潛力。

經(jīng)皮免疫的基本過(guò)程 圖片來(lái)源：公開(kāi)資料

因?yàn)槲⑨樢呙缈杀苊馐走^(guò)效應(yīng)、有效、方便、微創(chuàng)，且降低接種者的痛感、提高依從性，同時(shí)緩解醫(yī)護(hù)人員的工作量，還具有減少接種劑量、降低生產(chǎn)成本、提高疫苗穩(wěn)定性、簡(jiǎn)化供應(yīng)鏈的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于解決部分發(fā)展中國(guó)家疫苗需求量巨大與生產(chǎn)能力不足之間的沖突、疫苗運(yùn)輸過(guò)程中嚴(yán)格的冷鏈要求等問(wèn)題具有巨大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

對(duì)于需要長(zhǎng)期、高頻次給藥的慢病領(lǐng)域，微針也是一種尤為值得期待的給藥方式。目前，包括中科微針、德默高科等在內(nèi)的微針企業(yè)均在GLP-1藥物微針領(lǐng)域有所布局。

目前可溶解微針給藥領(lǐng)域已有包括中科微針等在內(nèi)的部分企業(yè)突破量產(chǎn)及均一、穩(wěn)定制造工藝的產(chǎn)業(yè)化瓶頸，在探索微針?biāo)幬锷陥?bào)注冊(cè)及評(píng)價(jià)等方面亦積極聯(lián)合相關(guān)部門(mén)推進(jìn)部分標(biāo)準(zhǔn)形成?；谖⑨樤谝呙玳_(kāi)發(fā)以及慢病領(lǐng)域給藥的前景，隨著國(guó)內(nèi)對(duì)微針認(rèn)知、技術(shù)、政策的日漸完善和成熟，我國(guó)微針產(chǎn)業(yè)發(fā)展值得期待。

資本寒冬下逆勢(shì)火熱，生物學(xué)與檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步是關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)

■ 行業(yè)遇冷時(shí)期，藥物遞送仍廣受資本市場(chǎng)關(guān)注，近3年吸金443億元

近5年熱門(mén)遞送技術(shù)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)投融資情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙產(chǎn)業(yè)智庫(kù)，蛋殼研究院制圖

即使處于生物醫(yī)藥行業(yè)整體遇冷時(shí)期，藥物遞送仍然廣受資本市場(chǎng)關(guān)注。2019-2022年，藥物遞送受資本市場(chǎng)的關(guān)注度一路走高，即使在已經(jīng)開(kāi)始經(jīng)受資本寒冬的2021年和2022年并未停下快速增長(zhǎng)腳步，2021年和2022年國(guó)內(nèi)熱點(diǎn)藥物遞送領(lǐng)域投融資總金額分別高達(dá)193.4和186.9億元。2023年，據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)藥物遞送領(lǐng)域投融資交易金額達(dá)到63億元，雖然相比前兩年高迅猛發(fā)展勢(shì)頭跌落不少，但對(duì)于已然經(jīng)受很久資本寒冬的生物醫(yī)藥領(lǐng)域而言，表現(xiàn)依然可以說(shuō)是十分堅(jiān)挺。

有投資人指出該現(xiàn)象的背后原因，隨著包括核酸藥物、基因治療等新興領(lǐng)域的發(fā)展，遞送系統(tǒng)在新藥成藥的過(guò)程中扮演著越來(lái)越重要的角色，包括mRNA、siRNA、CRISPR等在內(nèi)的新興技術(shù)一旦能解決遞送問(wèn)題，其成藥性會(huì)非常好，深刻理解遞送技術(shù)的企業(yè)可以快速地找到一些非常好的成藥機(jī)會(huì)。載體本身不再只是一種遞送工具，已經(jīng)有可能成為助推一種創(chuàng)新療法的誕生。

■ 近5年吸金超300億，偶聯(lián)在當(dāng)下受市場(chǎng)關(guān)注度最高

熱門(mén)藥物遞送技術(shù)各領(lǐng)域近5年國(guó)內(nèi)投融資情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈橙產(chǎn)業(yè)智庫(kù)，蛋殼研究院制圖

蛋殼研究院對(duì)近5年各類熱門(mén)遞送技術(shù)做了投融資數(shù)據(jù)的整理，可以發(fā)現(xiàn)，偶聯(lián)受資本關(guān)注度最高。其次，從近3年的融資體量來(lái)看，偶聯(lián)領(lǐng)域最高，吸金198.5億元，其次是核酸納米載體，近3年吸金130億元。

偶聯(lián)技術(shù)整體發(fā)展相對(duì)成熟但產(chǎn)業(yè)熱情仍然高漲，原因在于想象空間足夠大。

以ADC為代表的偶聯(lián)技術(shù)目前雖然發(fā)展相較成熟，但產(chǎn)業(yè)熱度仍然很大，原因在于創(chuàng)新空間仍然較大。有投資人指出，雖然目前ADC已經(jīng)獲批了較多上市產(chǎn)品，是目前所有熱門(mén)遞送技術(shù)中最為成熟的技術(shù)，但未來(lái)ADC藥物發(fā)展?jié)摿θ匀蛔銐虼蟆?/p>

一方面，抗體、連接子、小分子毒素三者之間不同的搭配組合，均會(huì)影響到ADC藥物的臨床效果，通過(guò)在抗體、，連接方式上做出改進(jìn)，即便是相同靶點(diǎn)的ADC，可改進(jìn)空間也很大。

另一方面，中低毒性化合物搭配高DAR值的技術(shù)路線為全球ADC藥物研發(fā)注入了新的活力和更大想象空間。這幾年以第一三共開(kāi)發(fā)的Ehertu和Immunomedics開(kāi)發(fā)的Trodelvy為代表，為ADC藥物設(shè)計(jì)帶來(lái)了更多新的啟發(fā)。第一三共、Immunomedics開(kāi)發(fā)的這兩款產(chǎn)品設(shè)計(jì)和以往的ADC設(shè)計(jì)不一樣的地方，在于他們使用了中低毒性的化合物。而傳統(tǒng)的ADC藥物一直圍繞著高毒性的化合物設(shè)計(jì)，經(jīng)歷了很多失敗。

產(chǎn)業(yè)投資人指出，從前科學(xué)家對(duì)于ADC藥物的研發(fā)設(shè)計(jì)缺乏一些好的策略，到目前慢慢摸到門(mén)道，能批量研發(fā)一些不錯(cuò)的ADC產(chǎn)品出來(lái)，對(duì)于ADC藥物逐漸形成一些好的設(shè)計(jì)策略和思考。

對(duì)于其他新興偶聯(lián)技術(shù)，如PDC、RDC等，也正在釋放巨大的發(fā)展?jié)摿?，“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”的設(shè)計(jì)思路直接點(diǎn)燃了市場(chǎng)對(duì)于偶聯(lián)技術(shù)的強(qiáng)烈熱情。

新冠疫情發(fā)生后，以LNP為代表的核酸納米載體正在受到產(chǎn)業(yè)熱捧。

關(guān)于為何核酸納米載體受到產(chǎn)業(yè)如此高關(guān)注度，有產(chǎn)業(yè)人士指出，主要是受到新冠疫情間mRNA疫苗發(fā)展的影響，LNP作為新型遞送載體的安全性和有效性已經(jīng)廣經(jīng)驗(yàn)證。此外，核酸藥物的火熱發(fā)展以及核酸藥物的成藥極為依賴遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新，是核酸納米載體火熱的另一個(gè)主要原因。

但目前最主流的核酸納米載體LNP仍存在肝臟靶向等局限性，還有較多提升遞送性能和創(chuàng)新的空間，包括PNP、INP在內(nèi)的其他核酸納米載體未來(lái)發(fā)展也值得期待。

■ 沒(méi)有最好的遞送技術(shù)，只有最合適的遞送技術(shù)

各類遞送技術(shù)不能完全進(jìn)行橫向比較，只有針對(duì)特定的應(yīng)用場(chǎng)景，才會(huì)有所謂的最優(yōu)遞送方式。

比如病毒載體具有高效穿透細(xì)胞膜的能力，具備高傳遞效率、靶向特定細(xì)胞、長(zhǎng)期表達(dá)轉(zhuǎn)基因、有能力攜帶大片段基因、天然免疫逃逸等特點(diǎn)，但是具有較高的免疫原性導(dǎo)致難以進(jìn)行二次給藥，以及面臨基因編輯藥物的長(zhǎng)期表達(dá)、脫靶基因編輯、基因組整合的可能性、制造成本高和劑量限制毒性等問(wèn)題。

LNP的安全、有效性已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，規(guī)模生產(chǎn)問(wèn)題也逐漸得到解決，但是器官靶向局限性以及由于陽(yáng)離子脂質(zhì)體的細(xì)胞毒性等導(dǎo)致對(duì)給藥劑量的限制較大、不能反復(fù)使用的問(wèn)題仍需要更多的研究創(chuàng)新加以解決。

GalNac遞送效果優(yōu)異但由于僅能靶向肝部以及僅適用于小核酸藥物，其臨床拓展性受到限制；外泌體和微針遞送優(yōu)勢(shì)突出，但由于在生產(chǎn)制備工藝上面臨的成藥瓶頸，發(fā)展較為緩慢，可能還需要一段時(shí)間的發(fā)展才能發(fā)揮在藥物成藥方面的優(yōu)勢(shì)。

此外一些新興遞送載體如類病毒載體、工程化細(xì)菌、基于生理信號(hào)或者疾病標(biāo)志物的智能遞送系統(tǒng)等值得期待，但多處于發(fā)展早期，尚需要更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

未來(lái)生物學(xué)與檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步會(huì)深刻影響遞送技術(shù)的發(fā)展。劑泰醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人&首席研發(fā)官陳紅敏院士指出，藥物遞送作為藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，最終的目的是為患者帶來(lái)具備更好療效的藥物。因此，產(chǎn)業(yè)對(duì)于疾病機(jī)制、疾病靶點(diǎn)以及靶點(diǎn)作用通路的認(rèn)知與理解會(huì)深刻影響遞送技術(shù)的發(fā)展。

一方面，生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)步能讓產(chǎn)業(yè)對(duì)于疾病發(fā)生機(jī)制、疾病靶點(diǎn)以及靶點(diǎn)作用通路有更好的認(rèn)知；另一方面，檢測(cè)技術(shù)通過(guò)對(duì)人體內(nèi)部的各種生物信號(hào)做進(jìn)一步的分析解讀，能夠加深產(chǎn)業(yè)對(duì)于生物學(xué)的理解。

● 附表1：熱點(diǎn)遞送領(lǐng)域國(guó)內(nèi)105家有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)平臺(tái)的相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)路徑

 

● 附表2：熱點(diǎn)遞送領(lǐng)域國(guó)內(nèi)103家有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)平臺(tái)的相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)最新融資情況