文｜創(chuàng)瞰巴黎 Agnès Vernet
編輯｜Meister Xia
Suzy Scholl
法國(guó)居里研究所RAIDS精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和生物樣本庫(kù)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
導(dǎo)讀
當(dāng)下，全球癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，世界衛(wèi)生組織指出，預(yù)防癌癥已成為21世紀(jì)最重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。而要遏制癌癥的高發(fā)態(tài)勢(shì)，早篩早診是關(guān)鍵。
對(duì)癌癥新療法的研究是一場(chǎng)沒有終點(diǎn)的馬拉松，人們還在探索種種可能性，以為患者謀求更多生機(jī)。mRNA疫苗崛起，或成癌癥新“克星”。mRNA疫苗在治療癌癥的研究中面臨著怎樣的技術(shù)障礙和挑戰(zhàn)？目前取得了哪些進(jìn)展？
一覽：
- 惡性腫瘤會(huì)刺激周圍血管形成“新生血管防護(hù)罩”，削弱人體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，使機(jī)體對(duì)腫瘤的耐受性增強(qiáng)。
- mRNA的免疫刺激特性可以重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，使其能夠識(shí)別癌細(xì)胞的一種或多種標(biāo)記物。因此有望成為“抗癌”疫苗。
- 從醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，這些量身定制的療法很有前景，但價(jià)格可能十分昂貴。而且，考慮到實(shí)施難度和技術(shù)含量，只有十分熟悉免疫療法的專業(yè)機(jī)構(gòu)才能提供相關(guān)治療。
- 晚期腫瘤在接受一種或多種治療后仍會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。如果研發(fā)成功，mRNA療法將與現(xiàn)存治療手段相輔相成，并與其他靶向療法相結(jié)合，進(jìn)一步降低癌癥的死亡率。
每年, 法國(guó)都有30多萬(wàn)癌癥新增患者，15萬(wàn)以上患者因癌癥死亡。盡管過(guò)去幾十年間，臨床研究取得了重大進(jìn)展，為部分腫瘤類型帶來(lái)了更準(zhǔn)確的診斷、更好的治療，甚至治愈的希望，但新療法的開發(fā)仍是當(dāng)務(wù)之急。分子生物學(xué)研究表明，基因突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，長(zhǎng)期以往便會(huì)導(dǎo)致癌癥。惡性腫瘤還會(huì)使用其他策略來(lái)保障自身的繁殖，例如，它們會(huì)改變自己的“微環(huán)境”，在周圍建立起新的血管系統(tǒng)并輸送營(yíng)養(yǎng)。這種“新生血管”會(huì)為腫瘤建立起一個(gè)防護(hù)罩，使其不受免疫系統(tǒng)的侵襲。這樣，免疫系統(tǒng)的作用就會(huì)被削弱，身體也會(huì)開始容忍腫瘤的存在。
人工合成的mRNA（信使核糖核酸）具有的免疫刺激特性，有望扭轉(zhuǎn)這一窘境。具體而言，可以將“腫瘤表位”（一種蛋白質(zhì)，腫瘤的免疫生物標(biāo)志物，正常人體內(nèi)不存在，只有癌癥患者才有）編碼成mRNA片段，讓其進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)錄出來(lái)。當(dāng)免疫系統(tǒng)檢測(cè)到這些蛋白質(zhì)時(shí)，就會(huì)像對(duì)待病原體（病毒或微生物）一樣做出反應(yīng)，將標(biāo)記物保存在記憶中。這就是mRNA疫苗的基本原理。這種疫苗不是為了預(yù)防病原體而注射，而是旨在重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，讓其可以識(shí)別癌細(xì)胞的一種或多種標(biāo)記物。但是，具體哪些蛋白質(zhì)才是有效的“腫瘤表位”呢？還有待研究。
01 任務(wù)艱巨，但并非毫無(wú)可能
癌癥的發(fā)展有多種途徑，且適應(yīng)性極強(qiáng)。因此，對(duì)每位患者的腫瘤基因組開展研究，以確定相關(guān)的腫瘤表位至關(guān)重要。從醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，這些量身定制的療法很有前景，但價(jià)格可能十分昂貴。而且，考慮到實(shí)施難度和技術(shù)含量，只有十分熟悉免疫療法的專業(yè)機(jī)構(gòu)才能提供相關(guān)治療。
為了簡(jiǎn)化研究領(lǐng)域，生物醫(yī)藥公司正在考慮生產(chǎn)針對(duì)常見腫瘤抗原的mRNA。因與輝瑞聯(lián)合開發(fā)新冠疫苗而聞名的德國(guó)BioNTech公司在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。該公司開發(fā)出了幾種候選mRNA，其療效已在血液腫瘤和許多實(shí)體瘤的研究中得到了驗(yàn)證。
腫瘤抗原表位和各類癌癥的關(guān)系并非一一對(duì)應(yīng)。例如，表皮生長(zhǎng)因子受體HER1、HER2、HER3和HER4在許多腺癌（乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、肝癌和結(jié)腸直腸癌的亞組）中都存在，激活的分子機(jī)制不盡相同。晚期腫瘤和早期腫瘤表達(dá)的致癌基因也存在差異。
02 投放市場(chǎng)指日可待？
多數(shù)候選疫苗目前正處于一期或二期臨床試驗(yàn)階段，以評(píng)估它們對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、頭頸癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌的安全性和有效性。通常情況下，疫苗申請(qǐng)上市許可之前還需經(jīng)過(guò)三期臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)新療法是否優(yōu)于或不差于現(xiàn)有療法。但就這些疫苗而言，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)方法存在倫理道德困境：對(duì)照組接受的傳統(tǒng)化療，在效果和持續(xù)時(shí)間等方面都有保證，但試驗(yàn)組則完全沒有。常規(guī)化療藥物的原理是損害癌細(xì)胞的功能，例如阻止其進(jìn)行DNA修復(fù)，或阻斷其有絲分裂和紡錘體形成等，但癌細(xì)胞對(duì)這些機(jī)制的抗藥性尚不明朗。
考慮到晚期腫瘤存在多種變量，對(duì)照試驗(yàn)可能難以展開，畢竟，很難確保試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者有完全相同的癌變。因此，mRNA疫苗二期臨床試驗(yàn)若效果良好，就應(yīng)該獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入。
歸根結(jié)底，晚期腫瘤具有高度異質(zhì)性，適應(yīng)性也極強(qiáng)。當(dāng)腫瘤擴(kuò)散到全身并形成轉(zhuǎn)移灶時(shí)，“頑固”的腫瘤細(xì)胞會(huì)適應(yīng)多種治療方案，尋找漏洞存活下來(lái)。學(xué)界普遍認(rèn)為，晚期癌癥需要聯(lián)合多種治療手段。當(dāng)前，不少實(shí)驗(yàn)室都對(duì)使用RNA治療癌癥表示出了興趣。如果研發(fā)成功，mRNA療法將與現(xiàn)存治療手段相輔相成，并與其他靶向療法相結(jié)合，進(jìn)一步降低癌癥的死亡率。