文｜氨基觀察

在創(chuàng)新藥研發(fā)中，失敗是最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致了成本的居高不下。據(jù)德勤估計(jì)，開(kāi)發(fā)一種新藥的成本，已經(jīng)飆升至23億美元。

這一數(shù)字，在提醒我們，需要正視失敗。當(dāng)研發(fā)陷入困境時(shí)，更需要坦然面對(duì)，通過(guò)深度復(fù)盤(pán)尋找問(wèn)題根源，嘗試找到更好的解決之道。

是的，所有藥企都應(yīng)該成為失敗的學(xué)徒，從過(guò)去的失敗中吸取到盡可能多的教訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)。這些信息的價(jià)值，不亞于來(lái)自成功例子的啟示。

海外媒體Fierce biotech總結(jié)了2023年十大失敗臨床，希望帶給我們啟示?；仡欉@十大失敗，我們能夠看到很多令人詫異的信息。

比如，臨床失敗，可能是大藥企的不負(fù)責(zé)造成的，也可能是CRO的馬虎帶來(lái)的……這些教訓(xùn)，無(wú)不提醒著藥企在臨床管理環(huán)節(jié)做得更好。

那么，2023年十大失敗臨床，究竟給我們帶來(lái)了哪些教訓(xùn)呢？

/ 01 / TOP1：強(qiáng)生受挫，HIV疫苗研發(fā)的落寞

2023年 1月18日，強(qiáng)生宣布了一個(gè)既在情理之中又在意料之外的消息：HIV（艾滋病病毒）疫苗3期臨床失敗了。

在名為Mosacio的3期臨床中，強(qiáng)生發(fā)現(xiàn)其研發(fā)的疫苗以及對(duì)應(yīng)的接種方案，不會(huì)在該研究中達(dá)到主要終點(diǎn)。也正因此，強(qiáng)生宣布將試驗(yàn)關(guān)閉。

之所以說(shuō)這一失敗在情理之中，是因?yàn)镠IV疫苗研發(fā)本身就是一個(gè)hard模式。HIV太過(guò)原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無(wú)限的變異可能。這也導(dǎo)致，艾滋病疫苗研發(fā)過(guò)程中，難以找到理想的抗原以刺激人體產(chǎn)生針對(duì)HIV病毒的中和抗體。

同為RNA病毒，新冠疫苗僅用不到一年時(shí)間就成功問(wèn)世，艾滋病疫苗卻歷經(jīng)40年，耗費(fèi)幾千億研發(fā)費(fèi)用，依舊難產(chǎn)。在這一背景下，強(qiáng)生的HIV疫苗失利，也算是情理之中。

而意料之外，則是因?yàn)閺?qiáng)生的疫苗設(shè)計(jì)，已經(jīng)是最先進(jìn)的思路之一。

過(guò)去十年中HIV疫苗領(lǐng)域最重要的進(jìn)展就是廣譜中和抗體的鑒定。許多廣譜中和抗體被分離出來(lái)，其中一些可以中和高達(dá)99%的已知HIV-1毒株。

強(qiáng)生的HIV疫苗也是針對(duì)這一思路研發(fā)的，免疫原是使用來(lái)自各種HIV-1亞型的基因創(chuàng)建的。并且，在注射方案中還添加二價(jià)可溶性蛋白，改善了對(duì)全球不同HIV毒株免疫反應(yīng)的廣度。

在早期臨床中，該疫苗也表現(xiàn)出不錯(cuò)的效果，因此3期臨床的失敗，仍然給市場(chǎng)帶來(lái)了一定反差。

更重要的是，隨著此次失利，強(qiáng)生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門(mén)的運(yùn)作。在全球HIV疫苗攻堅(jiān)戰(zhàn)中，又一位強(qiáng)力選手接近退出。這似乎也在告訴市場(chǎng)，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎重。

/ 02 / TOP2: Nektar折戟，大藥企也不靠譜

在臨床失敗中，可能是天災(zāi)造成的，也可能是人禍帶來(lái)的。Nektar折戟，可能就是如此。

去年，禮來(lái)作為引進(jìn)方，在對(duì)Nektar的IL-2療法NKTR-358的1b期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析之后，認(rèn)為其在濕疹和牛皮癬領(lǐng)域沒(méi)有治療潛力。

因此，禮來(lái)選擇了退貨。2023年4月27日，Nektar公布的文件顯示，禮來(lái)已決定退回IL-2療法NKTR-358的全部開(kāi)發(fā)權(quán)益。

這讓Nektar股價(jià)崩潰。然而，后續(xù)故事的發(fā)展卻走向了另一端。因?yàn)橥素?，Nektar 第一次有機(jī)會(huì)查看完整的患者數(shù)據(jù)文件。

不死心的Nektar，聘請(qǐng)了一家獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)公司來(lái)分析原始數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果與禮來(lái)的分析結(jié)果大相徑庭。

高劑量的NKTR-358不僅有效果，并且效果非常不錯(cuò)。禮來(lái)之所以得出錯(cuò)誤的結(jié)論，似乎是統(tǒng)計(jì)太馬虎了，導(dǎo)致數(shù)據(jù)出現(xiàn)了偏差。也正因此，Nektar選擇重啟NKTR-358的2期臨床，并將禮來(lái)告上了法庭。

當(dāng)然，這并非禮來(lái)的能力存在問(wèn)題。該事件的核心在于，同樣一個(gè)項(xiàng)目，在大藥企和小藥企手中的分量是不一樣的。

對(duì)于禮來(lái)而言，NKTR-358只是一張小彩票，其不會(huì)投注過(guò)多的精力，因此在數(shù)據(jù)分析層面選擇了外包，也不會(huì)過(guò)多干預(yù)；而對(duì)于Nektar來(lái)說(shuō)，NKTR-358是其救命稻草，因此必然會(huì)謹(jǐn)慎、謹(jǐn)慎更謹(jǐn)慎。

這一案例也告訴我們，biotech在對(duì)外BD過(guò)程中，要思考更多。大藥企也并非可以盲目迷信的，有時(shí)候也可能南轅北轍。

/ 03 / TOP3：BenevolentAI失利，理想的AI與殘酷的研發(fā)

AI制藥作為過(guò)去幾年的研發(fā)方向，被市場(chǎng)寄予厚望。

看起來(lái)，制藥與AI的結(jié)合，擁有無(wú)限可能。AI可以幫助藥物研發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)更新穎的一些靶標(biāo)，然后基于AI去設(shè)計(jì)相應(yīng)的分子，并基于AI不斷優(yōu)化臨床設(shè)計(jì)，最終上岸。

從邏輯來(lái)看，這并非不切實(shí)際。只是，能夠達(dá)成這一目標(biāo)的企業(yè)，還是鳳毛麟角。去年，BenevolentAI講述了一個(gè)“殘酷的研發(fā)事故”。

此前，原肌球蛋白受體激酶（Trk）是應(yīng)用于癌癥藥物的靶標(biāo)，但BenevolentAI的平臺(tái)認(rèn)為，Trk受體也是特應(yīng)性皮炎中瘙癢和炎癥介質(zhì)。

因此，Trk抑制劑會(huì)是治療特應(yīng)性皮炎的一類絕佳藥物，與現(xiàn)有藥物相比，具有效果更好、安全性更突出的優(yōu)點(diǎn)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，BenevolentAI利用其平臺(tái)設(shè)計(jì)了Trk抑制劑BEN-2293。

在1b期臨床試驗(yàn)，BEN-2293似乎“顯示出具有臨床意義的效果的趨勢(shì)”。所以，BenevolentAI開(kāi)展了更大規(guī)模的中期研究將驗(yàn)證該方法。

只是，公司的賭注失敗了。2a期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BEN-2293安全性的確突出，但效果不如安慰劑。這也由此引發(fā)了，市場(chǎng)對(duì)于AI制藥的更多思考與憂慮。

/ 04 / TOP4:Acelyrin血案，警惕CRO不負(fù)責(zé)

去年，IPO市場(chǎng)最大的血案，由Acelyrin引發(fā)。

原本Acelyrin的融資預(yù)期為3.5億美元，但其最終融資額達(dá)到了5.4億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)期。而5.4億美元的總?cè)谫Y額，也是近兩年生物科技企業(yè)最大規(guī)模的上市融資額。

Acelyrin的核心管線Izokibep，是一款I(lǐng)L-17抑制劑。作為重要的炎癥因子，IL-17與銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、牙周炎等自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)，因此也是一個(gè)擁有超級(jí)潛力的靶點(diǎn)。諾華的IL-17抑制劑Cosentyx，在2022年收入規(guī)模達(dá)到了47.88億美元。

而Izokibep則具有潛在的差異化優(yōu)勢(shì)。一方面，其分子量更小、親合力更高，不僅具備皮下注射的可能，并且在皮膚、關(guān)節(jié)等組織器官領(lǐng)域有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；

另一方面，Izokibep的效果也得到了臨床數(shù)據(jù)的初步驗(yàn)證。此前公布的2期數(shù)據(jù)顯示，在銀屑病關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域Izokibep有成為BIC的潛力，并且銀屑病關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎適應(yīng)癥都已處于2b/3期臨床試驗(yàn)階段。

也正因此，Acelyrin的上市表現(xiàn)大大超出市場(chǎng)預(yù)期。不過(guò)，后期因?yàn)槿谂R床不符合預(yù)期，其股價(jià)遭遇了膝蓋斬的窘境。

魔幻的是，Acelyrin認(rèn)為血案是CRO企業(yè)Fortrea的失誤造成的。原來(lái)，在一項(xiàng)銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，兩組患者未按計(jì)劃給藥。

目前，公司正在更廣泛地研究整個(gè)Izokibep項(xiàng)目，包括已經(jīng)明顯失敗的化膿性汗腺炎適應(yīng)癥。

如果事實(shí)如Acelyrin所說(shuō)，那么藥企對(duì)于CRO在項(xiàng)目中的實(shí)施情況，無(wú)疑需要密切跟蹤。畢竟，對(duì)于大部分biotech來(lái)說(shuō)，開(kāi)槍的次數(shù)是有限的。

/ 05 / TOP5: Mirati大敗，肺癌領(lǐng)域的多西他賽不是“軟柿子”

一直以來(lái)，腫瘤藥物市場(chǎng)都有“得肺癌者得天下”的說(shuō)法。

龐大的患者基礎(chǔ)、極大的治療需求，讓諸多藥企聞聲而來(lái)。只是，在這一領(lǐng)域要想脫穎而出并不容易。諸多選手奔著“去化療”目的而來(lái)，最終可能失利而歸。

去年締造最大并購(gòu)案之一的Mirati，就在這一領(lǐng)域吃了敗仗。在肺癌領(lǐng)域，Mirati對(duì)于激酶抑制劑Sitravatinib寄予厚望。公司希望它能夠克服對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。

早期的研究數(shù)據(jù)，也曾讓公司具有夢(mèng)想成真的可能。

在一項(xiàng)涉及68名患者的小型2期研究中，Sitravatinib與O藥聯(lián)合使用的中位總生存期為14.9個(gè)月。

作為參考，與該臨床類似的CheckMate 057研究，O藥隊(duì)列中位總生存期為12.2個(gè)月，多西他賽組的中位總生存期為9.4個(gè)月。

看起來(lái)，Sitravatinib與O藥聯(lián)合戰(zhàn)斗力極強(qiáng)。只能說(shuō)，非頭對(duì)頭臨床的結(jié)果，讓Mirati過(guò)于樂(lè)觀。

最終3期結(jié)果顯示，Sitravatinib與O藥在VS化療藥物多西他賽的過(guò)程中完敗，并沒(méi)有顯著改善總生存期。

看來(lái)，在肺癌領(lǐng)域，多西他賽并不是軟柿子。這也給所有想要PK多西他賽的選手，提了一個(gè)醒。

/ 06 / TOP6: Kodiak轉(zhuǎn)變，失敗是成功之母

“失敗乃成功之母”，在創(chuàng)新藥研發(fā)中，這并非雞湯文。去年，生物科技公司Kodiak就為我們講述了這樣一個(gè)故事。

故事的起點(diǎn)，是其抗VEGF藥物tarcocimab tedromer的兩項(xiàng)研究GLEAM和GLIMMER顯示，在與再生元Eylea的頭對(duì)頭過(guò)程中，tarcocimab tedromer效果更差。

這也導(dǎo)致，Kodiak放棄了tarcocimab tedromer的研發(fā)。在眼科領(lǐng)域，這樣的失敗并不罕見(jiàn)。但罕見(jiàn)的是，Kodiak完成了反轉(zhuǎn)。

去年11月，公司將該藥物從懸崖邊拉了回來(lái)。當(dāng)時(shí)，公司發(fā)現(xiàn)，GLOW試驗(yàn)在讀出的1年數(shù)據(jù)分析顯示，達(dá)到了主要終點(diǎn)。因此，公司決定“重新啟動(dòng)” tarcocimab tedromer研發(fā)計(jì)劃。

事實(shí)上，在GLEAM和GLIMMER宣布臨床失敗之后，Kodiak并沒(méi)有一蹶不振，而是在探索GLEAM和GLIMMER失敗的原因，最終得出3個(gè)極為關(guān)鍵的結(jié)論。

基于上述結(jié)論，公司在積極嘗試推進(jìn)新療法的研發(fā)。如今，tarcocimab tedromer具有反轉(zhuǎn)可能，也為Kodiak帶來(lái)了更多機(jī)遇。

/ 07 / TOP7: Akero墜落，NASH研發(fā)應(yīng)該如何破局

在NASH（非酒精性脂肪肝炎）領(lǐng)域，希望與失望始終共存。

過(guò)去的四十年間，NASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢(qián)和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。

好在，在走完大部分的錯(cuò)誤之路后，成功的路徑已經(jīng)漸漸浮出水面。

2022年底，Madrigal便宣布，其研發(fā)的NASH藥物三期臨床成功。

在Madrigal之后，一家名為Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21長(zhǎng)效類似物Efruxifermin，在IIb期臨床研究中達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)以及多個(gè)次要終點(diǎn)。

諸多利好，也點(diǎn)燃了市場(chǎng)對(duì)NASH領(lǐng)域的高期待。只是，相比于Madrigal的幸運(yùn)，Akero沒(méi)能上演奇跡。

在2b期SYMMETRY研究中，依魯昔弗明未能顯著減少肝硬化 NASH患者的纖維化。這種治療在早期患者中顯示出療效，但Akero希望在更晚期的患者中顯示出纖維化的減少。

這導(dǎo)致，Akero的股價(jià)在短短幾個(gè)交易日被膝蓋斬，該領(lǐng)域的其他公司也感受到了刺痛。

對(duì)于NASH藥物開(kāi)發(fā)的藥企來(lái)說(shuō)，2b期失誤是一次熟悉的經(jīng)歷。核心在于，如何通過(guò)前者的失敗中，找出教訓(xùn)，

對(duì)于SYMMETRY研究，市場(chǎng)便總結(jié)了幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)。首先，可能是后期疾病過(guò)于嚴(yán)重，以至于治療效果不佳，類似于阿爾茨海默病或癌癥；

另外，Akero的中期讀數(shù)也可能為時(shí)過(guò)早，總研究期為96周，但公司在36周的時(shí)候就進(jìn)行了讀數(shù)。換句話說(shuō)，即便藥物再好，也不能操之過(guò)急了。

/ 08 / TOP8: Sarepta反轉(zhuǎn)，臨床失敗不等于產(chǎn)品失敗

對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，加速批準(zhǔn)并不保險(xiǎn)。因?yàn)樵讷@得FDA真正的許可之前，需要拿出強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)。如果后續(xù)臨床失敗，那么大概率會(huì)面臨撤市風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，最貴基因療法SRP-9001，卻希望打破這一宿命。在獲得加速批準(zhǔn)后，SRP-9001去年讀出的臨床數(shù)據(jù)，略顯尷尬。

在名為EMBARK的3期研究中，接受SRP-9001治療的受試者，在52周時(shí)在北極星門(mén)診評(píng)估（一種運(yùn)動(dòng)功能的衡量標(biāo)準(zhǔn)）上顯示有所增加，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的意義。也就是說(shuō)，該數(shù)據(jù)并不能證明治療組的效果是藥物帶來(lái)的。

不過(guò)，在次要終點(diǎn)方面，包括10米步行測(cè)試等指標(biāo)都達(dá)到了改善效果，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在這一背景下，SRP-9001研發(fā)公司Sarepta股價(jià)重挫。但Sarepta并未放棄掙扎，其CEO認(rèn)為，該研究數(shù)據(jù)“改變”了DMD患者的病程，是非常讓人鼓舞的。

因此，Sarepta向FDA提交了一份補(bǔ)充證據(jù)包，要求FDA完全批準(zhǔn)該藥物，并且擴(kuò)大患者的適用范圍。Sarepta之所以有這一自信，原因在于SRP-9001針對(duì)的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥尚未有行之有效的療法，存在極大的未滿足需求。

不管結(jié)果如何，SRP-9001對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)都有極為重要的啟示意義。在針對(duì)未滿足的需求方面，如何基于客觀的數(shù)據(jù)，在惠及患者的同時(shí)，為藥企爭(zhēng)取最大的利益，是每一家企業(yè)需要考慮的事情。

/ 09 / TOP9:拜耳擱淺，強(qiáng)扭的瓜不甜

2023年11月19日，拜耳表示，由于預(yù)防中風(fēng)的新抗凝藥物Asundexian缺乏療效，結(jié)束了Asundexian的3期試驗(yàn)。

對(duì)于拜耳來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)重大挫敗。

在抗凝藥物中，拜耳與強(qiáng)生合作研發(fā)的利伐沙班曾是全球銷售額TOP10的重磅小分子藥物，2022年銷售額約60億美元。

不過(guò)，2020年，利伐沙班專利已經(jīng)在中國(guó)到期；從2023年開(kāi)始，在歐盟國(guó)家、美國(guó)、日本各國(guó)的專利也將陸續(xù)到期。

為了應(yīng)對(duì)這一專利懸崖，拜耳一早便開(kāi)始尋找接替者，Asundexian成為其最頂級(jí)的候選藥物。拜耳此前預(yù)期Asundexian的年銷售額能超過(guò)50億歐元，但研究結(jié)果顯示，其效果遜于輝瑞與BMS聯(lián)合開(kāi)發(fā)的血管稀釋劑Eliquis。

所以，Asundexian的代價(jià)可謂是極其慘重的。但Asundexian的失利，不僅僅是天災(zāi)，更可能是人禍。

在2022年8月的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年度會(huì)議上，拜耳公布的數(shù)據(jù)顯示，是Asundexian在安慰劑對(duì)照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要終點(diǎn)上失敗了。

但拜耳不認(rèn)為是藥物的問(wèn)題，而是將原因歸咎于樣本量和事件率較小。并且，拜耳認(rèn)為Asundexian的安全性優(yōu)勢(shì)更大。也正因此，拜耳毅然決定向前。

本質(zhì)上，這是一家陷入困境公司希望放手一搏的劇情。拜耳這艘巨輪，眼下似乎擱淺，陷入了業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)危機(jī)。Asundexian是為數(shù)不多的翻身機(jī)會(huì)，所以拜耳愿意賭博。

縱然，企業(yè)天生有著尋找新業(yè)務(wù)的使命。但只有把每一個(gè)既有業(yè)務(wù)，往下扎根越深，才越穩(wěn)固；焦慮少了，動(dòng)作才能不變形。

/ 10 / TOP10: 默克掙扎，BTK抑制劑自免征途命途多舛

BTK能否應(yīng)用于自免領(lǐng)域？大多數(shù)藥企的案例告訴我們，很難。尤其是去年12月份，默克的Evobrutinib在多發(fā)性硬化癥的折戟。

12月6日，默克宣布，在兩項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中，BTK抑制劑Evobrutinib沒(méi)有表現(xiàn)出足夠好的療效。

要知道，在BTK抑制劑應(yīng)用于多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的探索中，Evobrutinib是領(lǐng)頭羊。Evobrutinib療效不佳，必然給這一領(lǐng)域增加了一些憂慮。

一直以來(lái)，BTK抑制劑治療自身免疫疾病存在“無(wú)效說(shuō)”。

BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因?yàn)槠淇梢砸种菩碌腂細(xì)胞生成，從而阻止疾病進(jìn)展。

但這一機(jī)制，對(duì)于自身免疫疾病或許不管用。因?yàn)锽TK抑制劑對(duì)現(xiàn)有的B細(xì)胞沒(méi)有攻擊力，而現(xiàn)有病變的B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

這種情況下，抑制新的B細(xì)胞生成機(jī)制，就有幾分“馬后炮”的意思?！盁o(wú)效說(shuō)”也由此而來(lái)。Evobrutinib的失利，難免讓人聯(lián)想到這一點(diǎn)。

更重要的是，在此之前，BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。4月份，F(xiàn)DA對(duì)默克的Evobrutinib進(jìn)行了部分臨床擱置，原因是擔(dān)心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。

默克之外，包括賽諾菲、諾誠(chéng)健華等國(guó)內(nèi)外企業(yè)也均遭遇了該問(wèn)題。如今，安全性問(wèn)題還有待探索，療效問(wèn)題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰(zhàn)。

當(dāng)然，這并不意味著B(niǎo)TK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索就此打住。去年，諾華布其BTK抑制劑Remibrutinib在尋麻疹領(lǐng)域的2項(xiàng)3期臨床取得了成功。

自免領(lǐng)域，BTK抑制劑有用武之地。但究竟能在哪些適應(yīng)癥發(fā)揮作用，還有待探索。至少，Evobrutinib失敗，說(shuō)明其在征戰(zhàn)多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的難度并不小。