文|氨基觀察
在經歷了IPO冰凍時期后,生物技術行業(yè)似乎迎來了反轉。
1月25日,CG Oncology成為首家于2024年成功IPO的生物科技公司。值得注意的是,其通過此次IPO募集了3.8億美元,超出了原先2億美元的預期。
超預期的表現,也延續(xù)到二級市場。上市首日開盤后,CG Oncology股價持續(xù)上揚,最終收漲超95%。目前,CG Oncology最新市值達到22.24億美金。
當然,CG Oncology之所以受到市場追逐,離不開其自身因素。目前,其核心管線Cretostimogene已經進入三期臨床,有成為膀胱癌領域攪局者的潛力。
本質上,這也是市場對于膀胱癌領域的看好。
不僅是CG Oncology,同樣具有成為該領域攪局者的ImmunityBio,去年第四季度股價漲幅接近2倍,最新市值達到21.97億美元。
很顯然,這些biotech的出色表現預示著,膀胱癌市場的追逐賽已經拉開帷幕。
/ 01 / 一個值得期待的藍海
CG Oncology深耕的膀胱癌,稱得上是藍海市場。
首先,是較大的患者群體規(guī)模。從發(fā)病率來看,膀胱癌并不居前,是美國的第六大癌種,年新增患者在8.2萬人左右。不過,由于復發(fā)率高等因素導致,存量患者規(guī)模龐大,僅美國就達到了72.5萬人。
因此,膀胱癌等患者基數并不小,潛在治療需求也會極其旺盛。根據 Evaluate Pharma數據,到2028年,全球膀胱癌治療市場將達到99億美元。
其次,是治療手段相對有限。
當前,對于早期膀胱癌(非肌層浸潤性,NMIBC)患者的常規(guī)治療手段是手術,在接受手術治療后,還要接受一年的膀胱灌注藥物治療,主要是卡介苗,這可以降低進展和復發(fā)的風險。
但實際上,大約50%的卡介苗患者群體會復發(fā)。在這之后,需要繼續(xù)接受卡介苗的灌注治療,或者改用其它藥物。遺憾的是,“其它藥物”稀缺且痛點明確。
目前,獲批上市的“其它藥物”,包括化療、PD-1抗體K藥和基因療法firadenovec。其中,最弱的是化療藥物,針對卡介苗難治性NMIBC患者,完全緩解率只有18%。
K藥的效果也是差強人意。根據名為KEYNOTE-057的2期臨床研究數據,K藥呈現效果高開低走的特點:治療3個月時完全緩解率高達41%,治療1年時這一數字下降到19%。
并且,K藥治療組的安全性問題非常突出,大約26%的患者出現了3級以上毒副作用,10%的患者因為安全性問題不得不停藥。
Firadenovec的bug,則是療效相對有限的同時,復發(fā)率極高。在卡介苗無反應的NMIBC患者隊列中,51%的CIS患者在首次給藥后3個月內達到完全緩解。
然而3年隨訪數據顯示,在3個月時完全緩解的患者中,只有25.5%(55人中有14人)沒有高級別復發(fā)。并且,AAV病毒載體帶來的安全性、反復暴露會產生中和抗體等問題,也會限制該藥物在臨床中的使用。
對于患者來說,若后續(xù)手段依然無效,他們就要面臨切除膀胱的命運,一輩子與尿袋相伴。很顯然,這會給患者帶來極大的不適。在美國,只有大約6%的患者愿意切除膀胱。
因此,在膀胱癌領域,存在著極大的未滿足治療需求,一款行之有效的療法將會極具想象空間。CG Oncology之所以受到市場追捧,也正是因其具有在該領域脫穎而出的潛力。
/ 02 / 一種有潛力的療法
CG Oncology唯一的管線是溶瘤病毒療法Cretostimogene。根據其設計來看,具備雙重打擊腫瘤細胞的能力。
一方面,Cretostimogene插入E2F-1啟動子,能夠選擇性裂解Rb調控缺陷的腫瘤細胞,而不是具有完整Rb通路的健康細胞;
另一方面,Cretostimogene還嵌入了細胞因子粒細胞-巨噬細胞集落基因刺激因子(GM-CSF)。GM-CSF被廣泛認為是長期抗腫瘤活性的有效刺激劑,CG Oncology這一設計也是希望該藥物,能夠發(fā)動免疫系統(tǒng)去對腫瘤細胞產生殺傷力。
目前,Cretostimogene已經進入到了3期臨床,并展現了響應率高、治療效果好、安全性高的特點。根據其正在進行的3期臨床BOND-003試驗,截至期中分析節(jié)點,66例患者中有50例(75.7%)在給藥后達到完全緩解,并且反應時間比較持久。
其中,42名(84.0%)保持了至少三個月的反應,32名(74.4%)保持了至少六個月的反應。而在一開始治療后沒有反應的患者,后續(xù)繼續(xù)給藥也有可能達到完全緩解的效果??偟膩碚f,該療法三個月緩解率為68.2%,6個月的完全緩解率為63.6%。
從單藥效果來看,Cretostimogene無疑要優(yōu)于firadenovec、K藥。
并且,該療法的安全性突出。在期中分析時候,并未出現3級或更高級別的TRAE,也沒有因TRAEs而停止治療的情形發(fā)生。
基于優(yōu)異的療效與安全性,Cretostimogene也獲得了FDA授予的突破療法認證和快速通道資格。很顯然,在膀胱癌藍海市場上,Cretostimogene是一位值得期待的選手。
/ 03 / 一場未完成的競賽
當然,膀胱癌市場的競賽,遠未到達終點。就目前來看,該領域療效的突圍仍將繼續(xù),最核心的目標是覆蓋更廣泛的群體:
從高??ń槊鐭o反應的NMIBC,到未接受卡介苗的高風險NMIBC,再到更晚期的肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)。
達成這一路徑的方式并不少。就目前來看,全球諸多藥企將會圍繞不同機制藥物展開攻堅。例如,僅在高危非肌層浸潤性膀胱癌的后期試驗,有諸多潛力選手。
ImmunityBio靶向IL-15的融合蛋白N-803,就是潛在黑馬。N-803聯合卡介苗的研究中,伴有或不伴有乳頭狀腫瘤(CIS隊列)的患者顯示了71%的完全緩解率,中位持續(xù)時間為24個月。在乳頭狀腫瘤組中(非CIS隊列),1年時的無病率為57%,2年時為48%。
總的來說,很大一部分患者(CIS隊列中91%,非CIS隊列中95%)能夠暫時避免膀胱切除術,并且聯合治療的安全性也不錯,沒有報告與治療相關的嚴重副作用。
長遠來看,聯合療法探索,勢必會把競爭推向更高的維度。當前,Cretostimogene也在聯合PD-1抑制劑(K藥、O藥),希望找到一個更佳拍檔。
當然,除了療效與安全性,還有一些額外的因素,可能需要藥企們去解決。
例如,去卡介苗化就是一個值得探索的方向。因為入局者少且生產周期較長等因素,卡介苗在美國一直處于短缺狀態(tài)。
當前,美國市場供應的卡介苗僅占需求的70%左右,未來可能還會持續(xù)緊缺。如果新療法的優(yōu)勢建立在聯合卡介苗的基礎之上,那么未來的商業(yè)化勢必會受到影響。
與此同時,依從性更高的治療手段,也是值得探索的一個方向。
包括Cretostimogene在內,核心給藥方式還是灌注治療(從尿道插入導管,再通過導管慢慢注入藥物),過程相對痛苦,并且容易誘發(fā)一些不良反應。因此,尋找更便捷的給藥方式,將會是持續(xù)存在的主題。
總的來說,膀胱癌藥物市場,必然會是持續(xù)向上的領域。在這個過程中,國內藥企也不會缺席。
例如,樂普生物便引進了Cretostimogene,并且手握PD-1、ADC等諸多聯合療法的潛在選手,或許能在不遠的將來給國內患者帶來更好的治療選擇。
另外,包括亞虹醫(yī)藥在內的選手,也在通過自主研發(fā)的形勢,希望帶來更好的手段。例如,亞虹醫(yī)藥的口服MetAP2抑制劑唯施可,有望給全球患者帶來療效和依從性的改善。
未來,國內藥企復制CG Oncology式神話也并非不可能。