文｜氨基觀察
在經(jīng)歷了IPO冰凍時(shí)期后，生物技術(shù)行業(yè)似乎迎來(lái)了反轉(zhuǎn)。
1月25日，CG Oncology成為首家于2024年成功IPO的生物科技公司。值得注意的是，其通過(guò)此次IPO募集了3.8億美元，超出了原先2億美元的預(yù)期。
超預(yù)期的表現(xiàn)，也延續(xù)到二級(jí)市場(chǎng)。上市首日開(kāi)盤(pán)后，CG Oncology股價(jià)持續(xù)上揚(yáng)，最終收漲超95%。目前，CG Oncology最新市值達(dá)到22.24億美金。
當(dāng)然，CG Oncology之所以受到市場(chǎng)追逐，離不開(kāi)其自身因素。目前，其核心管線Cretostimogene已經(jīng)進(jìn)入三期臨床，有成為膀胱癌領(lǐng)域攪局者的潛力。
本質(zhì)上，這也是市場(chǎng)對(duì)于膀胱癌領(lǐng)域的看好。
不僅是CG Oncology，同樣具有成為該領(lǐng)域攪局者的ImmunityBio，去年第四季度股價(jià)漲幅接近2倍，最新市值達(dá)到21.97億美元。
很顯然，這些biotech的出色表現(xiàn)預(yù)示著，膀胱癌市場(chǎng)的追逐賽已經(jīng)拉開(kāi)帷幕。
/ 01 / 一個(gè)值得期待的藍(lán)海
CG Oncology深耕的膀胱癌，稱(chēng)得上是藍(lán)海市場(chǎng)。
首先，是較大的患者群體規(guī)模。從發(fā)病率來(lái)看，膀胱癌并不居前，是美國(guó)的第六大癌種，年新增患者在8.2萬(wàn)人左右。不過(guò)，由于復(fù)發(fā)率高等因素導(dǎo)致，存量患者規(guī)模龐大，僅美國(guó)就達(dá)到了72.5萬(wàn)人。
因此，膀胱癌等患者基數(shù)并不小，潛在治療需求也會(huì)極其旺盛。根據(jù) Evaluate Pharma數(shù)據(jù)，到2028年，全球膀胱癌治療市場(chǎng)將達(dá)到99億美元。
其次，是治療手段相對(duì)有限。
當(dāng)前，對(duì)于早期膀胱癌（非肌層浸潤(rùn)性，NMIBC）患者的常規(guī)治療手段是手術(shù)，在接受手術(shù)治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，主要是卡介苗，這可以降低進(jìn)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
但實(shí)際上，大約50%的卡介苗患者群體會(huì)復(fù)發(fā)。在這之后，需要繼續(xù)接受卡介苗的灌注治療，或者改用其它藥物。遺憾的是，“其它藥物”稀缺且痛點(diǎn)明確。
目前，獲批上市的“其它藥物”，包括化療、PD-1抗體K藥和基因療法firadenovec。其中，最弱的是化療藥物，針對(duì)卡介苗難治性NMIBC患者，完全緩解率只有18%。
K藥的效果也是差強(qiáng)人意。根據(jù)名為KEYNOTE-057的2期臨床研究數(shù)據(jù)，K藥呈現(xiàn)效果高開(kāi)低走的特點(diǎn)：治療3個(gè)月時(shí)完全緩解率高達(dá)41%，治療1年時(shí)這一數(shù)字下降到19%。
并且，K藥治療組的安全性問(wèn)題非常突出，大約26%的患者出現(xiàn)了3級(jí)以上毒副作用，10%的患者因?yàn)榘踩詥?wèn)題不得不停藥。
Firadenovec的bug，則是療效相對(duì)有限的同時(shí)，復(fù)發(fā)率極高。在卡介苗無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者隊(duì)列中，51%的CIS患者在首次給藥后3個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解。
然而3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，在3個(gè)月時(shí)完全緩解的患者中，只有25.5%（55人中有14人）沒(méi)有高級(jí)別復(fù)發(fā)。并且，AAV病毒載體帶來(lái)的安全性、反復(fù)暴露會(huì)產(chǎn)生中和抗體等問(wèn)題，也會(huì)限制該藥物在臨床中的使用。
對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，若后續(xù)手段依然無(wú)效，他們就要面臨切除膀胱的命運(yùn)，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會(huì)給患者帶來(lái)極大的不適。在美國(guó)，只有大約6%的患者愿意切除膀胱。
因此，在膀胱癌領(lǐng)域，存在著極大的未滿足治療需求，一款行之有效的療法將會(huì)極具想象空間。CG Oncology之所以受到市場(chǎng)追捧，也正是因其具有在該領(lǐng)域脫穎而出的潛力。
/ 02 / 一種有潛力的療法
CG Oncology唯一的管線是溶瘤病毒療法Cretostimogene。根據(jù)其設(shè)計(jì)來(lái)看，具備雙重打擊腫瘤細(xì)胞的能力。
一方面，Cretostimogene插入E2F-1啟動(dòng)子，能夠選擇性裂解Rb調(diào)控缺陷的腫瘤細(xì)胞，而不是具有完整Rb通路的健康細(xì)胞；
另一方面，Cretostimogene還嵌入了細(xì)胞因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落基因刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF被廣泛認(rèn)為是長(zhǎng)期抗腫瘤活性的有效刺激劑，CG Oncology這一設(shè)計(jì)也是希望該藥物，能夠發(fā)動(dòng)免疫系統(tǒng)去對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力。
目前，Cretostimogene已經(jīng)進(jìn)入到了3期臨床，并展現(xiàn)了響應(yīng)率高、治療效果好、安全性高的特點(diǎn)。根據(jù)其正在進(jìn)行的3期臨床BOND-003試驗(yàn)，截至期中分析節(jié)點(diǎn)，66例患者中有50例（75.7%）在給藥后達(dá)到完全緩解，并且反應(yīng)時(shí)間比較持久。
其中，42名（84.0%）保持了至少三個(gè)月的反應(yīng)，32名（74.4%）保持了至少六個(gè)月的反應(yīng)。而在一開(kāi)始治療后沒(méi)有反應(yīng)的患者，后續(xù)繼續(xù)給藥也有可能達(dá)到完全緩解的效果。總的來(lái)說(shuō)，該療法三個(gè)月緩解率為68.2%，6個(gè)月的完全緩解率為63.6%。
從單藥效果來(lái)看，Cretostimogene無(wú)疑要優(yōu)于firadenovec、K藥。
并且，該療法的安全性突出。在期中分析時(shí)候，并未出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的TRAE，也沒(méi)有因TRAEs而停止治療的情形發(fā)生。
基于優(yōu)異的療效與安全性，Cretostimogene也獲得了FDA授予的突破療法認(rèn)證和快速通道資格。很顯然，在膀胱癌藍(lán)海市場(chǎng)上，Cretostimogene是一位值得期待的選手。
/ 03 / 一場(chǎng)未完成的競(jìng)賽
當(dāng)然，膀胱癌市場(chǎng)的競(jìng)賽，遠(yuǎn)未到達(dá)終點(diǎn)。就目前來(lái)看，該領(lǐng)域療效的突圍仍將繼續(xù)，最核心的目標(biāo)是覆蓋更廣泛的群體：
從高危卡介苗無(wú)反應(yīng)的NMIBC，到未接受卡介苗的高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC，再到更晚期的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。
達(dá)成這一路徑的方式并不少。就目前來(lái)看，全球諸多藥企將會(huì)圍繞不同機(jī)制藥物展開(kāi)攻堅(jiān)。例如，僅在高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的后期試驗(yàn)，有諸多潛力選手。
ImmunityBio靶向IL-15的融合蛋白N-803，就是潛在黑馬。N-803聯(lián)合卡介苗的研究中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊(duì)列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊(duì)列），1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。
總的來(lái)說(shuō)，很大一部分患者（CIS隊(duì)列中91%，非CIS隊(duì)列中95%）能夠暫時(shí)避免膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性也不錯(cuò)，沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。
長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，聯(lián)合療法探索，勢(shì)必會(huì)把競(jìng)爭(zhēng)推向更高的維度。當(dāng)前，Cretostimogene也在聯(lián)合PD-1抑制劑（K藥、O藥），希望找到一個(gè)更佳拍檔。
當(dāng)然，除了療效與安全性，還有一些額外的因素，可能需要藥企們?nèi)ソ鉀Q。
例如，去卡介苗化就是一個(gè)值得探索的方向。因?yàn)槿刖终呱偾疑a(chǎn)周期較長(zhǎng)等因素，卡介苗在美國(guó)一直處于短缺狀態(tài)。
當(dāng)前，美國(guó)市場(chǎng)供應(yīng)的卡介苗僅占需求的70%左右，未來(lái)可能還會(huì)持續(xù)緊缺。如果新療法的優(yōu)勢(shì)建立在聯(lián)合卡介苗的基礎(chǔ)之上，那么未來(lái)的商業(yè)化勢(shì)必會(huì)受到影響。
與此同時(shí)，依從性更高的治療手段，也是值得探索的一個(gè)方向。
包括Cretostimogene在內(nèi)，核心給藥方式還是灌注治療（從尿道插入導(dǎo)管，再通過(guò)導(dǎo)管慢慢注入藥物），過(guò)程相對(duì)痛苦，并且容易誘發(fā)一些不良反應(yīng)。因此，尋找更便捷的給藥方式，將會(huì)是持續(xù)存在的主題。
總的來(lái)說(shuō)，膀胱癌藥物市場(chǎng)，必然會(huì)是持續(xù)向上的領(lǐng)域。在這個(gè)過(guò)程中，國(guó)內(nèi)藥企也不會(huì)缺席。
例如，樂(lè)普生物便引進(jìn)了Cretostimogene，并且手握PD-1、ADC等諸多聯(lián)合療法的潛在選手，或許能在不遠(yuǎn)的將來(lái)給國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)更好的治療選擇。
另外，包括亞虹醫(yī)藥在內(nèi)的選手，也在通過(guò)自主研發(fā)的形勢(shì)，希望帶來(lái)更好的手段。例如，亞虹醫(yī)藥的口服MetAP2抑制劑唯施可，有望給全球患者帶來(lái)療效和依從性的改善。
未來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企復(fù)制CG Oncology式神話也并非不可能。