文｜氨基觀察
2017年被稱之為CAR-T療法的商業(yè)化元年。
CAR-T療法破局者的出現(xiàn)，徹底點(diǎn)燃了細(xì)胞療法賽道的熱度。全球范圍內(nèi)，大批初創(chuàng)公司，帶著夢(mèng)想與資金入局。
雖然CAR-T療法產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化以及技術(shù)瓶頸的存在，讓很多企業(yè)滿懷信心而來(lái)卻帶著遺憾離開。但細(xì)胞療法的熱度，注定不會(huì)就此消散。
如今，TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法有望接力CAR-T療法，成為新熱點(diǎn)。
大家知道，即便被冠以抗癌神藥之稱，CAR-T療法并不完美。雖然給血液腫瘤帶來(lái)了“治愈”希望，但在占比高達(dá)90%的實(shí)體瘤中，CAR-T療法暫時(shí)沒有突破性的進(jìn)展。
而TIL療法，率先打破這一僵局。
2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。
這意味著，細(xì)胞療法開始邁入實(shí)體瘤時(shí)代；同時(shí)也意味著，一場(chǎng)更激進(jìn)的軍備競(jìng)賽開始了。
/ 01 / 歷時(shí)40年的突破
所謂腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs），指的是存在腫瘤微環(huán)境中具有異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髄源性抑制細(xì)胞等。
從機(jī)制來(lái)看，TILs是免疫系統(tǒng)的前線戰(zhàn)士，會(huì)被招募到腫瘤部位以對(duì)抗腫瘤。然而，數(shù)量稀少和活性降低等因素，限制了它們對(duì)抗腫瘤的能力。
因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細(xì)胞療法的關(guān)鍵。從流程來(lái)看，TILs與CAR-T療法類似：
可以簡(jiǎn)單概括為，通過(guò)收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴(kuò)增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內(nèi)，使其識(shí)別并清除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。
而相比CAR-T療法，由于來(lái)源的不同，TILs細(xì)胞療法對(duì)抗實(shí)體瘤有著極為顯著的優(yōu)勢(shì)。
CAR-T細(xì)胞由患者或供體來(lái)源的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，這些T細(xì)胞通常只能識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的少量蛋白質(zhì)，導(dǎo)致難以攻克實(shí)體瘤。
因?yàn)?，雖然血癌中存在靶點(diǎn)異質(zhì)性，但這些疾病通常表達(dá)單個(gè)標(biāo)志物，比如B細(xì)胞標(biāo)志物CD19。由此，CAR-T細(xì)胞有了用武之地。
然而，在實(shí)體瘤中，因?yàn)槟[瘤相關(guān)抗原（TAA）的異質(zhì)性以及浸潤(rùn)難題等因素導(dǎo)致，CAR-T細(xì)胞難以攻克。
而TILs則來(lái)源于腫瘤組織，不僅具備識(shí)別來(lái)自細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點(diǎn)，并且還有浸潤(rùn)性強(qiáng)、安全性相對(duì)更優(yōu)等優(yōu)點(diǎn)?；诜N種優(yōu)勢(shì)，以及攻克實(shí)體瘤的遠(yuǎn)大前景，TILs療法備受矚目。
當(dāng)然，從機(jī)制的逐步了解，再到實(shí)際應(yīng)用是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。雖然早在1982年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所就認(rèn)識(shí)到了TIL，但醫(yī)學(xué)界在持續(xù)了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點(diǎn)的最新進(jìn)展后，才為TIL治療方案鋪平了道路。
直到2024年，歷時(shí)40年該療法才真正成藥。
/ 02 / 如何突破局限性
從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，Iovance的lifileucel的確不錯(cuò)。針對(duì)已經(jīng)沒有有效療法的黑色素瘤患者，lifileucel仍為其帶來(lái)了生存希望：
支持該療法上市的C-144-01臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個(gè)月的隨訪時(shí)，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間，但有42%的患者反應(yīng)持續(xù)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間。
當(dāng)然，與任何開拓者一樣，lifileucel在產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化過(guò)程中仍有許多問(wèn)題需要去解決的。
首先來(lái)看產(chǎn)業(yè)化方面。從產(chǎn)業(yè)化過(guò)程來(lái)看，TIL療法與CAR-T療法一樣，也是一個(gè)高度個(gè)性化的生產(chǎn)過(guò)程，需要針對(duì)每個(gè)不同的患者細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。這也導(dǎo)致，TIL療法的產(chǎn)業(yè)化周期較長(zhǎng)。正常情況下，需要6-8周時(shí)間。Iovance對(duì)產(chǎn)業(yè)化流程進(jìn)行了改進(jìn)，但仍然需要22天左右。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，較長(zhǎng)時(shí)間的等待并不利于治療。因此，如何進(jìn)一步加速產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，是所以藥企需要解決的問(wèn)題。目前，Iovance就在探索產(chǎn)業(yè)化3.0版本，希望將生產(chǎn)周期壓縮到16天左右。
接著再來(lái)看商業(yè)化方面。大家知道，個(gè)性化的生產(chǎn)方式，注定了該療法的成本不會(huì)太低。最終的體現(xiàn)是，定價(jià)高昂。
目前，Iovance的lifileucel的定價(jià)達(dá)到51.5萬(wàn)美金。而這還并非TIL療法的全部費(fèi)用。因?yàn)?，在治療過(guò)程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨(dú)收費(fèi)的項(xiàng)目，大約為5855美金。也就是說(shuō)，總的TIL療法+ IL-2的費(fèi)用大約為52萬(wàn)美金，合人民幣374萬(wàn)元左右。
定價(jià)高昂決定著，與CAR-T療法一樣，TIL療法的早期市場(chǎng)也是美國(guó)。雖然當(dāng)前國(guó)內(nèi)TIL療法入局者較多，但參考CAR-T療法的商業(yè)化現(xiàn)狀，只有率先出海，才能獲得商業(yè)化突破。
另外，如何讓繁瑣的治療步驟簡(jiǎn)單化為患者帶來(lái)更好的治療體驗(yàn)，也是藥企的必答題。
TIL療法的治療過(guò)程，需要先從患者體內(nèi)取出腫瘤樣本；而在回輸體外擴(kuò)增后的TIL前，還需要清髓，即用大劑量化療藥物短暫抑制身體的免疫系統(tǒng)，以防回輸后TIL被免疫系統(tǒng)清除。
整個(gè)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力。Iovance的lifileucel整個(gè)治療流程大約需要30天左右。這個(gè)過(guò)程中，需要專門的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、專門的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作。
所以，與CAR-T療法一樣，TIL療法也需要構(gòu)建極為龐大、便利的治療網(wǎng)絡(luò)。這對(duì)于biotech的商業(yè)化開拓，無(wú)疑是一大挑戰(zhàn)。目前，Iovance在美國(guó)只是完成了30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的覆蓋。有限的前端醫(yī)療機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施，勢(shì)必將極大限制其商業(yè)化。
事實(shí)上，當(dāng)前的CAR-T療法已經(jīng)面臨著，治療中心不夠用這一現(xiàn)實(shí)考驗(yàn)。而如何解決基礎(chǔ)設(shè)施等瓶頸，以更好的支持細(xì)胞療法長(zhǎng)遠(yuǎn)放量，需要所有入局者正視、共同解決。
而回到TIL療法來(lái)說(shuō)，未來(lái)商業(yè)化如何開展，同樣是所有藥企需要考慮的問(wèn)題。
/ 03 / 未來(lái)需要給出的答案
長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，不管是商業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化問(wèn)題，隨著時(shí)間的推移、技術(shù)的發(fā)展，或許都會(huì)得到妥當(dāng)解決。不過(guò)，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，參與這場(chǎng)攻克實(shí)體瘤的競(jìng)賽，還需要解決更多問(wèn)題。
雖然TIL療法被稱為實(shí)體瘤克星，但實(shí)際上目前其真正展現(xiàn)出神奇療效的適應(yīng)癥寥寥無(wú)幾。當(dāng)前，大部分研究局限在黑色素瘤等少數(shù)癌種。
因此，如何讓TIL療法成為更多實(shí)體瘤患者的新希望，是每一家藥企需要解決的核心問(wèn)題。就拿Iovance來(lái)說(shuō)，其在非小細(xì)胞肺癌等更多適應(yīng)癥領(lǐng)域展開了探索。
這需要藥企對(duì)該療法了解更深、更透徹。例如，在膽管癌患者中，大量TIL未顯示任何客觀的臨床反應(yīng)，但富集到含有95%以上ERBB2IP突變反應(yīng)性CD4 T細(xì)胞的TIL，能夠誘導(dǎo)肝和肺轉(zhuǎn)移患者腫瘤的顯著消退。
與此同時(shí)，聯(lián)合療法的探索，更是藥企角逐未來(lái)的關(guān)鍵。目前來(lái)看，許多實(shí)體瘤患者在接受TIL治療后并沒有反應(yīng)。但不同形式療法的加入，包括常規(guī)化療/放療、細(xì)胞因子療法、ICI、疫苗等，似乎能夠起到1+1大于2的效果。
核心原因在于，聯(lián)合使用可能是改善實(shí)體瘤中TIL浸潤(rùn)和功能的有效策略。這意味著，TIL聯(lián)合療法可能會(huì)在減少腫瘤發(fā)展、改善患者臨床狀況和生存率以及降低不良反應(yīng)方面，比TIL單藥治療更成功。
所以，探索更為有效的聯(lián)合療法，也是藥企脫穎而出的密碼。目前Iovance開展與PD-1等藥物聯(lián)合使用的策略。
總的來(lái)說(shuō)，隨著Lifileucel的上市，細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的站位繼續(xù)向前。但TIL療法，乃至細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索，仍然只是剛剛起步階段。
如今，當(dāng)更大的希望被點(diǎn)燃，也意味著更激進(jìn)的投入開始了。國(guó)內(nèi)藥企必然不會(huì)缺席，包括沙礫生物、君賽生物、藍(lán)馬醫(yī)療、智瓴生物、百吉生物、華賽伯曼等藥企，均在參與這場(chǎng)實(shí)體瘤的攻堅(jiān)戰(zhàn)。
未來(lái)，誰(shuí)將脫穎而出呢？