文｜氨基觀察

生物科技改變命運。

全世界有超過7000種罕見病，病患人數(shù)超過3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。

而基因療法的思路，是從源頭解決疾病。通過調(diào)控上游DNA的遺傳信息，科學(xué)家“糾正”致病基因，進(jìn)而改變下游蛋白質(zhì)的表達(dá)。這使得既往難治、甚至無藥可救的疾病也有了治愈的可能性。

過去幾年，細(xì)胞基因療法蓬勃發(fā)展，從2012年僅有1款基因療法獲批，到2023年僅12月就有2款基因編輯療法獲批，未來十年，預(yù)計還將會有40多種新療法獲批。

只是，這些劃時代療法的真實價值，卻是有待商榷的。因為現(xiàn)實問題無法回避，基因療法可以治愈疾病，但我們負(fù)擔(dān)得起嗎？

基因療法不斷刷新著天價藥的上限。從100萬美元到200萬美元再到350萬美元/針。全世界沒有一個國家的衛(wèi)生系統(tǒng)可以負(fù)擔(dān)起，包括美國。

越來越多新興治療方式的涌現(xiàn)，標(biāo)志著我們正站在一個新時代的開端，但我們也需要關(guān)注其帶來的各種挑戰(zhàn)和問題。

從根本上來說，這些天價藥遠(yuǎn)非普通家庭可以承擔(dān)，這就需要考慮創(chuàng)新支付方案。

眼下，美國就在展開諸多嘗試。創(chuàng)新藥最發(fā)達(dá)國家探索的天價藥支付模型，對于其它國家地區(qū)來說或許也具有一定借鑒意義。

/ 01 / 越來越多的天價藥

“天價”幾乎成了基因療法的專屬形容詞，并且，沒有最貴，只有更貴。

2022年8月17日，美國FDA宣布批準(zhǔn)Bluebird開發(fā)的基因療法Zynteglo上市，用于治療β-地中海貧血患者。

Zynteglo的定價高達(dá)280萬美金，由此成為全球最貴的療法。

9月16日，Bluebird另一款基因療法Skysona獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病“腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良”，定價300萬美元。

2個月后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CSL和UniQure共同研發(fā)的基因療法Hemgenix上市，用于治療B型血友病。售價一劑350萬美元，再次刷新全球最貴藥物的紀(jì)錄。

盡管有一勞永逸的潛力，但高昂的價格，讓大多數(shù)基因療法在10余年來，商業(yè)化舉步維艱。

全球第一款獲得批準(zhǔn)的AAV基因療法Glybera，在2012年上市，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。

由于價格太高，一次治療需要100萬美元，并且適應(yīng)癥罕見，上市后僅有一位患者接受過治療，最終在2017年黯然退市。

Zynteglo此前也遭遇過類似的困境。獲FDA批準(zhǔn)之前，Zynteglo已率先在歐洲獲批上市。但由于定價高達(dá)157.5萬歐元（約合1210萬人民幣）。面對這一高定價，德國政府不愿意全價買單，上限是“半價”支付。最終，Bluebird決定攜Zynteglo、Skysona退出歐洲。

在相對發(fā)達(dá)的國家，醫(yī)療保健系統(tǒng)也難以承受如此巨額的藥費，更遑論中低收入國家。

兩年后，基因療法的商業(yè)化困境仍在持續(xù)。

全球首個獲批的A型血友病AAV基因療法Roctavian獲批一年后，收入只有350萬元美元。

根據(jù)BioMarin 2023年財報，共有3名患者接受了治療，其中2名患者在德國接受治療，1名患者在美國接受治療。核心原因是，Roctavian在歐洲的定價約為150萬歐元，在美國的定價約為290萬美元。

2023年，備受矚目的基因編輯療法也迎來曙光。12月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款基因編輯療法Casgevy、Lyfgenia上市，

但前者定價220萬美元，后者310萬美元，又是突破天際的高價。

對那些負(fù)擔(dān)得起的病人來說，這代表了改變生活的創(chuàng)新，但這種新的創(chuàng)新對那些負(fù)擔(dān)不起的病人來說，價值究竟有多大？

/ 02 / 美國醫(yī)保也扛不住了

基因療法的開發(fā)就是存在著如此的矛盾。

這些基因療法的適應(yīng)癥往往以罕見病為主，這些疾病的患病人群雖小，但基因治療的研發(fā)過程卻需要大量的資金投入。產(chǎn)品的定價要能夠在專利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來一定的收入。

小眾的群體，加上繁瑣的制備周期，注定了基因療法只能定高價，才能覆蓋高昂的研發(fā)支出。

但現(xiàn)實是，任何一個國家的衛(wèi)生系統(tǒng)都不可能為這些新藥支付藥企要求的任何價格——無論其多么具有革命性。

生命是無價的，但醫(yī)保資金卻是有限的。即使是有著創(chuàng)新藥天堂之稱的美國，也不例外。

在一項研究中，研究者根據(jù)數(shù)學(xué)模型對當(dāng)時處于項臨床后期的109項基因療法進(jìn)行評估。模擬結(jié)果表明，從2020年1月至2034年12月，預(yù)計將有109萬美國患者接受基因療法，期間支出峰值將會達(dá)到253億美元，總計3060億美元。

沉重的社會負(fù)擔(dān)，為基因療法的支付改革埋下伏筆。

美國醫(yī)保率先從基因編輯療法Casgevy、Lyfgenia入手，目前二者獲批的適應(yīng)癥為鐮狀細(xì)胞病。

這是一種不成比例地影響美國黑人的遺傳性血液疾病。根據(jù)美國CMS官網(wǎng)，每365名黑人或非裔美國人中約有1人患有鐮狀細(xì)胞病，每16300名西班牙裔美國人中約有1人患有鐮狀細(xì)胞病。

在美國，大約有10萬名美國人患有鐮狀細(xì)胞疾病，他們當(dāng)中近半患者參與了美國政府所謂的“窮人醫(yī)保”Medicaid。數(shù)據(jù)顯示，Medicaid覆蓋了大約40%的鐮狀細(xì)胞患者。

隨著基因療法的推出，為他們帶來治療希望的同時，也讓Medicaid支付壓力山大。

根據(jù)美國NHE數(shù)據(jù)，2022年美國Medicaid的參保人人均支出為8873美元，同比增長2%，如果將上述基因療法納入醫(yī)保，即使以200萬美元的價格計算，也意味著將225個人2022年的醫(yī)保支出，拿來報銷1個鐮狀細(xì)胞病患者一針的用藥費用。

假設(shè)報銷1000人，意味著20億美元的新增支出，5000人則意味著100億美元的支出，而2022年全年Medicaid的支出“不過”8292億美元。對于聯(lián)邦政府和州政府共同出資的Medicaid，尤其是經(jīng)濟相對薄弱的南部地區(qū)，根本無力負(fù)擔(dān)如此天價藥。

正因此，美國CMS（美國聯(lián)邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心）在1月30日宣布了一項新的細(xì)胞基因治療付費方式的探索。其計劃使用細(xì)胞和基因治療訪問模型。先期計劃將兩個用于治療鐮狀細(xì)胞病的基因療法納入模型，以達(dá)到降價的效果。

鐮狀細(xì)胞病患者的支付必須依賴支付方，而僅依靠各州自身的用戶體量，也很難在價格上獲得談判優(yōu)勢。

正因此，CMS希望通過按療效付費和聯(lián)邦保險的類帶量采購，來降低價格。

根據(jù)CMS，這項計劃是通過基于結(jié)果協(xié)議（OBA）支付給制造商的款項，而付費數(shù)目與一定時間內(nèi)患者的健康結(jié)果掛鉤，同時CMS也希望掛鉤藥品銷量。其核心有三：

• 在該模型下，如果基因治療在長期改善健康結(jié)果方面的成功率低于預(yù)期，藥物制造商將向醫(yī)療支付方退還部分治療費用。協(xié)議還將包括其他價格讓步，如基于數(shù)量的回扣或保證回扣。
• CMS將代表各州與制造商就為Medicaid為主要支付方的受益人提供的細(xì)胞和基因治療進(jìn)行談判。該模型允許CMS將各州聚集在一起，進(jìn)行多州基礎(chǔ)上的談判，而不是每個州都與制造商建立自己的OBA。
• CMS還將負(fù)責(zé)建立財務(wù)和臨床結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)、協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)和評估結(jié)果。各州仍將負(fù)責(zé)支付細(xì)胞和基因治療的費用，但價格回扣將根據(jù)CMS談判的特定結(jié)果而確定。

這些組合模式不僅可以降低患者和保險提供者的經(jīng)濟風(fēng)險，還能激勵制藥企業(yè)和醫(yī)療服務(wù)提供者不斷優(yōu)化和改進(jìn)治療方案。

同時，CMS還表示隨著效果顯現(xiàn)，后續(xù)還將對更多細(xì)胞基因治療藥物采用這種付費模式。

/ 03 / 能否改變現(xiàn)狀

事實上，在Casgevy、Lyfgenia獲批之后，藥企便迅速宣布了與商保簽訂按療效付費的協(xié)議。以Bluebird為例，這樣做的意圖很明顯，Lyfgenia藥價過高，按效果付費模式主要為了平息市場的質(zhì)疑，尤其是其產(chǎn)品能否獲得足夠的營收來維持公司的運營，畢竟公司增發(fā)后獲得的資金也很快就要燒完了。

但從SparkTherapeutics的眼科基因療法LUXTURNA與保險的合作來看，按效果付費對銷量很難有明顯的提升。2019年，羅氏收購Spark之后，LUXTURNA銷量始終不理想，最終導(dǎo)致羅氏在2022年大幅減計7.4億瑞士法郎。

不只是基因療法，在此之前的多年時間里，藥企便已經(jīng)針對高價藥嘗試按效果付費，不達(dá)預(yù)期部分退款。

但從實際效果來看，按效果付費并不成功。其更多是作為藥企和保險公司進(jìn)攻高價藥市場的一個營銷手段。

對于保險公司來說，提供高價藥風(fēng)險共擔(dān)模式可以吸引用戶投保，而藥企則可以借助風(fēng)險共擔(dān)模式向市場證明自身能獲得支付方的覆蓋，商業(yè)規(guī)模化指日可待。

以安進(jìn)的Repatha為例，為了證明自己的療效更好以維持1.4萬美元的高價，安進(jìn)在2017年與美國新英格蘭地區(qū)的保險公司Harvard Pilgrim簽訂了按結(jié)果付費的協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議，安進(jìn)公司通過為按處方服用該藥物至少六個月后發(fā)生心臟病或中風(fēng)的保險用戶提供退款保證。

但根據(jù)ICER在2018年發(fā)布的一項研究顯示，按結(jié)果付費的模式對提高PCSK9抑制劑的成本效益并沒有多大作用。由于服用Repatha的患者患心臟病或中風(fēng)的幾率很低，安進(jìn)很少需要退款，這影響了所有患者的治療成本效益。

Repatha每年1.4萬美元的標(biāo)價是傳統(tǒng)藥品成本效益閾值價格的3.4倍以上，提供退款保證只會使該藥物的成本效益比提高3%。這只能代表一個適度的改進(jìn)，不會增加Repatha的價值。

由于按療效付費的嘗試并不成功，安進(jìn)在2019年將Repatha在美國的標(biāo)價從14523美元直接下降到5850美元。

當(dāng)然，與商保按效果付費模式主要著眼點在市場營銷不同，Medicaid的按效果付費將會產(chǎn)生真實的支付。

根據(jù)最新發(fā)布的公告，2025年CMS將在全國開始采用新模式來覆蓋鐮狀細(xì)胞基因治療，各州的Medicaid可以自由選擇，是否加入CMS來共同與藥企談判。

從鐮狀細(xì)胞病來看，CMS設(shè)定的目標(biāo)效果是持續(xù)消除疼痛危機，這些疼痛危機將導(dǎo)致住院和其他嚴(yán)重的癥狀。如果基因治療沒有達(dá)標(biāo)，藥企必須返還部分藥費。

作為支付方，Medicaid此前并未在細(xì)胞基因療法領(lǐng)域進(jìn)行過按效果付費。因此，2025年開始的新支付模式，或許會對未來細(xì)胞基因療法在美國整體的支付模式產(chǎn)生明顯影響。

作為美國醫(yī)改的一部分，本質(zhì)上，這是美國特殊醫(yī)療制度下的一種以量換價的模式。面對新興療法的高價，很多州無力覆蓋更多病人，對藥企來說，市場天花板也很低。

這種情況下，如果集全國的患者體量進(jìn)行談判，藥企也更愿意接受。

當(dāng)然，最終結(jié)果如何，還需要根據(jù)市場的演變來觀察，療效、初始支付價格和最終是否發(fā)生保費返還，都是決定Medicaid此次成敗的關(guān)鍵。

這或許也能為我們帶來一定參考意義。事實上，囿于國產(chǎn)CAR-T百萬的天價，國內(nèi)藥企也在嘗試推出按“療效價值支付”的策略，商保也在逐漸接納這類天價藥。

毋庸置疑的是，基因療法是一眾科學(xué)家創(chuàng)造的奇跡。而藥企、保險支付方等進(jìn)行的支付創(chuàng)新，提高可及性，何嘗不是創(chuàng)造新奇跡的開端呢？