文|氨基觀察
無論是big parma還是biotech,砸錢做研發(fā)是每家藥企都必須會(huì)做的事,但其中的先后次序、輕重緩急,是一門學(xué)問。
在創(chuàng)新藥領(lǐng)域,前期數(shù)據(jù)亮眼,后期翻車的故事屢見不鮮;而如何通過一系列運(yùn)作,將一手爛牌打好的故事,也不少見。
艾爾建眼科藥物ALPHAGAN研發(fā)迭代的故事,可能是關(guān)于后者最好的詮釋之一。
眾所周知,創(chuàng)新藥的競爭,本質(zhì)是專利競爭。專利保護(hù)了相應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)(化學(xué)藥)或是氨基酸序列結(jié)構(gòu)(生物藥),使得其他藥企在專利保護(hù)期內(nèi)不能仿制,從而獲得高額回報(bào)。
而ALPHAGAN上市之初,溴莫尼定的核心化合物專利已經(jīng)到期,僅有5年的新化合物實(shí)體獨(dú)占期。一款如此“短命”的產(chǎn)品,顯然與艾爾建10年的投入,不成正比。
但是,醫(yī)學(xué)的未來是沒有劇本的。
一個(gè)被放棄的分子,在艾爾建手里起死回生;一款“短命”的產(chǎn)品,也有可能繼續(xù)逆襲。
產(chǎn)品上市之后,艾爾建又通過10余年的持續(xù)研發(fā)、四次產(chǎn)品迭代以及一系列的專利布局,將ALPHAGAN發(fā)展成其眼科藥物當(dāng)家花旦:
在上市20年后,依舊能為艾爾建貢獻(xiàn)5億美元的銷售額,2016年至今累計(jì)創(chuàng)收就已超百億人民幣。
01 一個(gè)被放棄的分子
ALPHAGAN的故事,要從上世紀(jì)60年代說起。Warner-Lambert(后被輝瑞收購)開發(fā)了一種新的腎上腺素α2-受體激動(dòng)劑,溴莫尼定,并對它在治療高血壓類疾病方面的效果寄以厚望。
腎上腺素受體分為α受體和β受體,α受體又分為α1受體和α2受體。其中,α2受體廣泛存在于神經(jīng)突觸前膜,興奮時(shí)可反饋性減少去甲腎上腺素的釋放,起到與腎上腺素受體抑制劑相同的作用。但在后續(xù)10多年的實(shí)驗(yàn)研究中,溴莫尼定的表現(xiàn)總是令人失望。
屢屢受挫的Warner-Lambert,在1985年前后決定放棄這個(gè)項(xiàng)目,以發(fā)表文章、公布實(shí)驗(yàn)結(jié)果的方式,為溴莫尼定畫上一個(gè)句號(hào)。
在這一文章中,被公開的還包括溴莫尼定可用于治療眼部疾病的潛在可能。
靠滴眼液起家的艾爾建,當(dāng)時(shí)正在尋找能用于治療青光眼的新化合物。眼內(nèi)壓升高是青光眼的主要癥狀,艾爾建的科學(xué)家看到Warner-Lambert發(fā)表的文章后,非常興奮,認(rèn)為溴莫尼定也許能夠作為降低眼內(nèi)壓的滴眼藥來局部使用。
一直以來,對于青光眼的治療主要是以降眼壓為主,使視神經(jīng)免受進(jìn)一步損害。眼內(nèi)的一些受體和酶是青光眼藥物的作用對象,如腎上腺素受體、膽堿受體等。
其中,腎上腺素受體在眼內(nèi)分布廣泛,存在于角膜、虹膜、淚腺等組織中。溴莫尼定作為選擇性α2受體激動(dòng)藥,通過興奮突觸前α2受體,負(fù)反饋引起腎上腺素釋放減少,能夠抑制房水的生成和增加葡萄膜、鞏膜外流,進(jìn)而達(dá)到降眼壓效果。
盡管當(dāng)時(shí)溴莫尼定的化合物專利保護(hù)期已經(jīng)過半,但可能是出于對該化合物成藥性的信心,艾爾建首先做的事情就是從Warner-Lambert手中購得專利獨(dú)占許可權(quán)。
但是,盡管有Warner-Lambert先前的研究基礎(chǔ),艾爾建仍然用了近10年的時(shí)間,才開發(fā)出一種眼用制劑ALPHAGAN,其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作為活性成分。1996年9月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)ALPHAGAN作為滴眼液用于治療青光眼。
就這樣,一個(gè)被放棄的分子,在艾爾建手里起死回生。但艾爾建卻高興不起來,因?yàn)殇迥岫ǖ幕衔飳@缭?年前,也就是1993年就已經(jīng)過期。
也就是說,ALPHAGAN上市之初,是一個(gè)沒有專利保護(hù)的新藥,其新手保護(hù)期只有新化合物實(shí)體(NCE)的5年獨(dú)占期。在ALPHAGAN獲批的5年內(nèi),F(xiàn)DA不能接受他人針對同個(gè)藥物活性成分(即酒石酸溴莫尼定)的報(bào)批申請。
但5年的市場獨(dú)占期,對于艾爾建投入的時(shí)間與財(cái)力來說,顯得過于微不足道。在這一背景下,艾爾建開啟了一場關(guān)于產(chǎn)品迭代的自救及專利大作戰(zhàn)。
02 一場教科書式的自救
任何一款新藥都不可能是完美的,都是不斷尋找療效與安全性的平衡。
面對ALPHAGAN的困境,艾爾建決定繼續(xù)投入研究,在仿制藥進(jìn)入之前,對ALPHAGAN進(jìn)行迭代升級,與此同時(shí),尋求有效的專利保護(hù)。
由此,一場長達(dá)10年的產(chǎn)品迭代研究開始了。
在第一代ALPHAGAN中,一個(gè)不可忽視的問題在于,部分患者會(huì)對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)。于是,艾爾建的第二代ALPHAGAN針對的便是這一痛點(diǎn)。
2001年,改進(jìn)后的第二代產(chǎn)品ALPHAGAN-P(0.15%)獲得FDA批準(zhǔn)上市。
表面看,其與第一代產(chǎn)品相比,只是將活性成分酒石酸溴莫尼定的濃度,從0.2%降低至0.15%,但實(shí)際上,并非如此簡單。
二代產(chǎn)品使用羧甲基纖維素作為增溶劑來替代環(huán)糊精,并使用了一種新型防腐劑,穩(wěn)定性二氧化氯。相比第一代產(chǎn)品,配方的改變,使得兩代產(chǎn)品治療效果相當(dāng),但ALPHAGAN-P(0.15%)卻顯著減輕了過敏的副作用。也正因此,ALPHAGAN-P(0.15%)一經(jīng)上市并大賣,在上市后的2年時(shí)間里幾乎占領(lǐng)了全部市場。
更重要的是,艾爾建圍繞ALPHAGAN-P(0.15%)進(jìn)行了一系列的專利布局。基于后續(xù)的研究,艾爾建還遞交了兩個(gè)針對新用途的專利申請,分別涉及用溴莫尼定來保護(hù)視神經(jīng),以及用溴莫尼定來保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的用途和方法。
而由于沒有核心專利的保護(hù),仿制藥企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年,有兩家仿制藥企,在ALPHAGAN獨(dú)占期到期前一年就提交了ANDA申請,希望仿制ALPHAGAN。
兩年后,艾爾建在專利訴訟中敗了下來,第一代ALPHAGAN的仿制藥獲批上市,但銷售慘淡,因?yàn)榘瑺柦ㄍ瞥隽烁晒Φ亩a(chǎn)品。
盡管二代產(chǎn)品商業(yè)化大獲成功,2005年銷售額已超3.5億美元,也有了系列專利保護(hù),但艾爾建并沒有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾爾建將酒石酸溴莫尼定的濃度進(jìn)一步降低至0.1%,并于2005年獲批上市。
圍繞第三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P(0.1%),艾爾建同樣進(jìn)行了一系列新專利申請。比如新專利之一,保護(hù)的是一種降低眼內(nèi)壓的水溶性眼用組合物,即三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P如何在實(shí)現(xiàn)活性成分含量降至0.1%,療效維持不變的同時(shí),副作用大大降低。
繼二代、三代產(chǎn)品的迭代升級,艾爾建還開發(fā)了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾兩種活性成分的組合產(chǎn)品,這也可以看作是艾爾建圍繞ALPHAGAN開發(fā)的第四代產(chǎn)品COMBIGAN(0.2%/0.5%),2007年獲得FDA批準(zhǔn)上市。
這一次,艾爾建同樣布局了多件專利,包括組合物本身及用藥劑量等。
新產(chǎn)品的推出和商業(yè)成功,不可避免地帶來了新的挑戰(zhàn)。但艾爾建通過其專利布局,扛住了山德士等仿制藥企的一次次進(jìn)攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成為艾爾建的眼科當(dāng)家花旦。
03 來自艾爾建的啟示
回看ALPHAGAN的發(fā)展歷程,科學(xué)家的工作尤為重要,首先要想到把一個(gè)失敗的抗高血壓藥物拿來治療青光眼,之后再開發(fā)出意料不到的劑量和各個(gè)組合物。
與此同時(shí),藥企如何通過專利保護(hù),最大化自己的藥物價(jià)值也頗為重要。
1996年至2007年,11年間,ALPHAGAN/COMBIGAN逐漸發(fā)展壯大成為一個(gè)包括多款熱銷藥品的眼科藥物組合,且擁有20多件專利。
也正因此,雖然錯(cuò)失核心化合物專利的保護(hù),但艾爾建從組合物、配方、用藥劑量等多個(gè)角度,對溴莫尼定系列產(chǎn)品設(shè)置了層層外圍專利保護(hù),經(jīng)受住了一次次專利挑戰(zhàn)和訴訟的考驗(yàn)。
在上市20年后,依舊能為艾爾建貢獻(xiàn)5億美元的銷售額。根據(jù)財(cái)報(bào),2016年至今銷售額接近40億美元,一直是艾爾建的第二大眼科藥品。
在這個(gè)過程中,甚至不能放過任何對自己有利的條款,哪怕看上去作用并不大。比如,在第一代ALPHAGAN產(chǎn)品最初獲批上市時(shí),艾爾建還在NCE獨(dú)占期基礎(chǔ)之上,獲得了兒科用藥(PED)獨(dú)占期,現(xiàn)有獨(dú)占權(quán)期延長6個(gè)月。由此,將ALPHAGAN的NCE獨(dú)占期延長至5.5年。
看似僅僅半年的時(shí)間,也為艾爾建二代產(chǎn)品的推出贏得了寶貴的時(shí)間。這也提醒藥企,鉆研創(chuàng)新研發(fā)的同時(shí),還要充分利用多項(xiàng)專利權(quán)以及專利權(quán)與非專利獨(dú)占期的多重保護(hù)。
實(shí)際上,艾爾建與ALPHAGAN的故事,更是體現(xiàn)了創(chuàng)新的重要性。而這種創(chuàng)新,不單單是從0到1的突破性創(chuàng)新,還要持續(xù)自我迭代,永遠(yuǎn)領(lǐng)先對手一步。
福泰制藥貴為千億美金的Biopharma背后,本質(zhì)也是其在歷經(jīng)失敗之后,抓住囊性纖維化機(jī)會(huì),瘋狂迭代產(chǎn)品,革自己的命。
作為囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者,福泰制藥同時(shí)也是顛覆者。首個(gè)治療藥物Kalydeco的成功后,其并沒有止步于此,而是不斷進(jìn)行迭代,以保證更多更具競爭力的產(chǎn)品不斷脫穎而出,療效提升的同時(shí),患者覆蓋范圍也不斷擴(kuò)大。
無論是福泰制藥這一千億Biopharma的養(yǎng)成秘訣,還是艾爾建與ALPHAGAN的逆襲故事,都可以概括為一句話,在被別人顛覆前,先顛覆自己。
這也體現(xiàn)了創(chuàng)新藥研發(fā)的艱辛,即使經(jīng)歷九死一生成功上市,也不能一勞永逸地坐享收益,而是必須不斷突破和持續(xù)創(chuàng)新。
當(dāng)然,ALPHAGAN的故事,也充分展現(xiàn)了創(chuàng)新的學(xué)問之精深。即使最初上市的產(chǎn)品沒有任何專利保護(hù),但后續(xù)進(jìn)行積極的產(chǎn)品生命周期管理,加快產(chǎn)品迭代的步伐,輔以一系列新專利布局,也有可能將原本“短命”的產(chǎn)品變成稱霸多年的銷售明星。