文|野馬財(cái)經(jīng) 武麗娟 張凱旌
編輯|高巖
制藥界有個(gè)習(xí)慣，會(huì)將年銷(xiāo)售額超十億美元的藥品稱(chēng)為“重磅炸彈”。
2023年，專(zhuān)注腫瘤藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥公司百濟(jì)神州（688235.SH）旗下的“王牌抗癌藥”百悅澤（通用名：澤布替尼膠囊）全球銷(xiāo)售額達(dá)13億美元，同比增長(zhǎng)129%，也就此打破了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)域“重磅炸彈”零的紀(jì)錄。
但最近，澤布替尼的日子過(guò)得卻并不踏實(shí)。先是2023年6月，美國(guó)生物制藥公司艾伯維向澤布替尼發(fā)起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，指控其侵犯自身同類(lèi)型產(chǎn)品伊布替尼的專(zhuān)利；2024年3月8日，百濟(jì)神州又分別對(duì)山德士和MSN兩家藥企提起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，理由是山德士和MSN向美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）尋求批準(zhǔn)銷(xiāo)售澤布替尼的仿制藥。
3月11日，百濟(jì)神州單日收漲0.98%，目前公司股價(jià)127.96元/股，總市值1736億元。
出海剛見(jiàn)起色就卷入多起專(zhuān)利侵權(quán)風(fēng)波，這會(huì)影響百濟(jì)神州“王牌”產(chǎn)品的銷(xiāo)售嗎？
01 明星產(chǎn)品一年賣(mài)13億美元，連續(xù)卷入訴訟戰(zhàn)
想要了解百濟(jì)神州此次的專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，需要先知道幾個(gè)背景。
百濟(jì)神州在披露訴訟的公告中，提到了“ANDA訴訟”一詞。ANDA是仿制藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application）的簡(jiǎn)稱(chēng)，根據(jù)美國(guó)相關(guān)法案，這種申請(qǐng)無(wú)需提交臨床前及臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明安全性和有效性，只要科學(xué)證明仿制藥和原研藥是生物等效即可。
申請(qǐng)者需要向美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）提交一些資料，其中包括專(zhuān)利證明。具體而言，要么證明仿制對(duì)象沒(méi)專(zhuān)利，或者專(zhuān)利已過(guò)期；要么直接挑戰(zhàn)該專(zhuān)利，證明其無(wú)效，或者這次的仿制中不會(huì)侵犯該專(zhuān)利。如果申請(qǐng)者想挑戰(zhàn)專(zhuān)利，就需要在提交ANDA后通知原研藥持有者。也就是此次百濟(jì)神州遇到的情況。
百濟(jì)神州稱(chēng)，山德士和MSN尋求FDA批準(zhǔn)銷(xiāo)售澤布替尼仿制藥，并連同“第IV段聲明”挑戰(zhàn)個(gè)別澤布替尼橙皮書(shū)專(zhuān)利無(wú)效、不可執(zhí)行和/或不侵權(quán)。而且兩家公司均未挑戰(zhàn)澤布替尼的物質(zhì)成分專(zhuān)利。
來(lái)源：百濟(jì)神州公告
醫(yī)藥專(zhuān)家郭新峰認(rèn)為，這個(gè)現(xiàn)象在美國(guó)發(fā)生其實(shí)挺不可思議的。原研藥專(zhuān)利還沒(méi)到期就去仿制，這跟之前高喊尊重法律、尊重知識(shí)產(chǎn)權(quán)的美國(guó)藥企形象有些出入。在郭新峰看來(lái)，山德士和MSN可能是利用了美國(guó)一些議案或者法規(guī)的漏洞，比如在特定條件下，允許藥企在原研藥專(zhuān)利未到期的情況下進(jìn)行仿制。但這種情況的合理性有待推敲，申請(qǐng)成功的概率也比較小。
需要注意的是，藥企向FDA去提交ANDA申請(qǐng)的成本并不高，F(xiàn)DA也完全可以拒絕申請(qǐng)。百濟(jì)神州也表示，ANDA訴訟很常見(jiàn)，未來(lái)可能還會(huì)收到其他仿制藥公司的額外通知。
用仿制藥挑戰(zhàn)原研藥，在業(yè)內(nèi)并不罕見(jiàn)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可能因結(jié)晶條件不同得到不同晶型，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量和藥效，而通常原研藥企不會(huì)申請(qǐng)所有晶型的專(zhuān)利。2023年8月，方生和醫(yī)藥子公司就通過(guò)制作相似晶型，突破了“世界三大藥企”之一的諾華（NOVN.SIX）的專(zhuān)利障礙，讓治療心衰和高血壓的仿制藥“一心坦”在專(zhuān)利到期前三年就實(shí)現(xiàn)上市。
除了仿制藥外，澤布替尼還面臨美國(guó)生物制藥公司艾伯維的“專(zhuān)利維權(quán)”。2023年6月，艾伯維在美國(guó)發(fā)起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，指控澤布替尼侵犯其BTK抑制劑產(chǎn)品伊布替尼的專(zhuān)利。百濟(jì)神州曾公開(kāi)表示，公司的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對(duì)侵權(quán)指控開(kāi)展堅(jiān)決辯護(hù)。
無(wú)論維權(quán)還是挑戰(zhàn)，目的顯而易見(jiàn)，均與原研藥巨大的市場(chǎng)和利益有關(guān)。
2019年11月，澤布替尼獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥。這是一種布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、套細(xì)胞淋巴瘤等。目前已在全球超65個(gè)國(guó)家市場(chǎng)獲批上市。
而伊布替尼，正是全球第一款與澤布替尼同類(lèi)的抗癌藥。澤布替尼在“頭對(duì)頭”臨床PK試驗(yàn)中，顯示出更優(yōu)異的療效和安全性。這才讓其脫穎而出。
3月7日，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了澤布替尼的第5項(xiàng)適應(yīng)癥，這讓其成為了首個(gè)獲批5項(xiàng)腫瘤適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
目前，澤布替尼已成為百濟(jì)神州最大的營(yíng)收來(lái)源，2023年銷(xiāo)售額達(dá)13億美元（約合91.38億元人民幣），超過(guò)百濟(jì)神州總收入的一半。
02 不惜成本研發(fā)，7年虧掉541億
創(chuàng)新藥是典型的研發(fā)驅(qū)動(dòng)型行業(yè)，耗時(shí)長(zhǎng)、投資大，行業(yè)門(mén)檻極高。澤布替尼能實(shí)現(xiàn)今天的成績(jī)，與百濟(jì)神州長(zhǎng)期的研發(fā)投入有關(guān)。
2018年至2022年，其研發(fā)費(fèi)用分別為45.97億元、65.88億元、89.43億元、95.38億元和111.52億元，5年累計(jì)高達(dá)408.18億元。
2022年研發(fā)費(fèi)用首次超過(guò)百億。2023年前三季度，百濟(jì)神州研發(fā)支出達(dá)91.77億元，占營(yíng)收逾71%。
來(lái)源：Wind
從研發(fā)管線來(lái)看，截至2023年8月，百濟(jì)神州在研管線涵蓋23個(gè)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目和超過(guò)60個(gè)臨床前項(xiàng)目，覆蓋血液瘤、實(shí)體瘤領(lǐng)域各高發(fā)瘤種。
除了高昂的研發(fā)支出，銷(xiāo)售及管理費(fèi)用也是百濟(jì)神州較大的一項(xiàng)開(kāi)支，近6年來(lái)合計(jì)達(dá)200億元。
2022年，百濟(jì)神州的銷(xiāo)售費(fèi)用為59.97億元，同比增加34.72%；管理費(fèi)用為26.95億元，同比增長(zhǎng)29.55%。2023年前三季度，百濟(jì)神州銷(xiāo)售費(fèi)用達(dá)51.66億元，同比增長(zhǎng)17.91%，占營(yíng)收逾40%。
以2022年為例，百濟(jì)神州的銷(xiāo)售費(fèi)用占營(yíng)收比重遠(yuǎn)超同行，高達(dá)62.69%。同期，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、信達(dá)生物(1801.HK)、貝達(dá)藥業(yè)(300558.SZ)銷(xiāo)售費(fèi)用占總營(yíng)收比例分別為34.5%、56.86%、28.38%。
百濟(jì)神州曾在財(cái)報(bào)中表示，銷(xiāo)售與管理費(fèi)用的增加，主要是因?yàn)閱T工人數(shù)的增加，其中大部分來(lái)自于商業(yè)團(tuán)隊(duì)規(guī)模擴(kuò)大，以及包括市場(chǎng)準(zhǔn)入和推廣活動(dòng)在內(nèi)的外部商業(yè)費(fèi)用的增加。
高額的支出也給百濟(jì)神州的利潤(rùn)和現(xiàn)金流帶來(lái)了較大的壓力。
近年來(lái)，百濟(jì)神州在營(yíng)收增長(zhǎng)的同時(shí)，凈利潤(rùn)一直在持續(xù)虧損。2017年至2023年，公司實(shí)現(xiàn)的營(yíng)業(yè)收入分別為16.11億元、13.1億元、29.54億元、21.2億元、75.89億元、95.66億元、174.23億元。
與之對(duì)應(yīng)的是，7年間凈利潤(rùn)虧損在擴(kuò)大，分別為虧損9.82億元、47.47億元、69.15億元、113.84億元、97.48億元、136.42億元。6年合計(jì)虧損約474.18億元。
2023年歸母凈利潤(rùn)為-67.16億元，虧損有所收窄，7年累計(jì)虧損541.34億元。
同時(shí)，2018年以來(lái)，百濟(jì)神州經(jīng)營(yíng)活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流也一直處于凈流出狀態(tài)。
為給公司“輸血”，百濟(jì)神州連續(xù)在美股、港股、A股三地上市，其中僅在登陸科創(chuàng)板時(shí)，凈募集資金就達(dá)216.3億元。
艾媒咨詢(xún)CEO兼首席分析師張毅認(rèn)為，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，高研發(fā)投入并不一定會(huì)保證未來(lái)一定是高利潤(rùn)，因?yàn)閯?chuàng)新藥的研發(fā)存在極高的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。但是創(chuàng)新藥要想在未來(lái)市場(chǎng)中找到一席之地，研發(fā)投入也是必不可少的。雖然百濟(jì)神州在研發(fā)上投入大量資金，但新藥研發(fā)是漫長(zhǎng)復(fù)雜的過(guò)程，其中涉及到臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售以及相關(guān)服務(wù)等多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)確實(shí)都會(huì)存在著失敗的可能性。
也就是說(shuō)，做研發(fā)不一定有出路，但是不做研發(fā)一定沒(méi)有出路。
03 能否坐穩(wěn)創(chuàng)新藥“一哥”？
目前，除澤布替尼外，百濟(jì)神州旗下另外一款明星產(chǎn)品——PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）也已落地歐洲市場(chǎng)。該藥2023年全年銷(xiāo)售額達(dá)5.37億美元。
PD-1（程序性死亡受體1）是治療腫瘤的一種新型藥物。臨床上通常也將其稱(chēng)為PD-1抑制劑，其可以重新激活患者體內(nèi)的T細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)其免疫能力，達(dá)到抵抗腫瘤的效果。
替雷利珠單抗是國(guó)內(nèi)首個(gè)出海的PD-1藥物，目前共獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)12項(xiàng)適應(yīng)癥，其中11項(xiàng)納入醫(yī)保藥品目錄，也是目前納入適應(yīng)癥數(shù)量最多的PD-1產(chǎn)品，廣泛覆蓋肺癌、肝癌等我國(guó)高發(fā)癌腫。
“一路狂奔”的百濟(jì)神州，2022年創(chuàng)新藥收入（84.8億元）首次超過(guò)恒瑞醫(yī)藥（81.16億元），晉升為行業(yè)“一哥”。
但想要在集采常態(tài)化的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)持續(xù)保持領(lǐng)先地位，對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)并不容易。
百濟(jì)神州在美國(guó)市場(chǎng)僅有澤布替尼一款產(chǎn)品，替雷利珠單抗何時(shí)能夠進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)也是迫在眉睫的問(wèn)題。畢竟我國(guó)PD-1藥物已經(jīng)有多款出海失敗。
2023年9月，百濟(jì)神州宣布與諾華簽訂了終止合作協(xié)議，諾華退還替雷利珠單抗在美國(guó)、歐盟成員國(guó)等國(guó)家/地區(qū)的全球化開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。百濟(jì)神州稱(chēng)，預(yù)計(jì)替雷利珠單抗一線、二線治療ESCC在美獲批時(shí)間分別在2024年7月、2024年上半年。
相較而言，恒瑞醫(yī)藥的PD-1產(chǎn)品表現(xiàn)突出，曾創(chuàng)下國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售額最佳紀(jì)錄。
而且百濟(jì)神州的總體營(yíng)收規(guī)模、市值與恒瑞醫(yī)藥仍有不小差距。2023年前三季度，恒瑞醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)營(yíng)收170.14億元，凈利潤(rùn)34.51億元，營(yíng)收規(guī)模較百濟(jì)神州多出40億有余，凈利潤(rùn)則常年保持在40億元左右水平。
截至3月11日，百濟(jì)神州A股總市值為1736億元，恒瑞醫(yī)藥總市值為2781億元。
談及百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥的“一哥”之爭(zhēng)，張毅認(rèn)為，兩家公司都是中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，從總市值、營(yíng)收、研發(fā)管線以及發(fā)展的歷史、管理能力來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)非常明顯。不過(guò)，百濟(jì)神州在創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化方面，優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)也同樣突出，并且在細(xì)分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一定程度的突破。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，還是要看產(chǎn)品和科研能力的儲(chǔ)備、市場(chǎng)的走勢(shì)、公司的戰(zhàn)略以及研發(fā)的成功概率以及產(chǎn)品的投入市場(chǎng)等多個(gè)因素的判斷。
在張毅看來(lái)，百濟(jì)神州的產(chǎn)品，從豐富程度來(lái)講應(yīng)該說(shuō)還可以做得更廣或者更深一些。所以在研發(fā)投入、創(chuàng)新性產(chǎn)品，以及市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)和品牌構(gòu)建這塊，也需要有更科學(xué)的布局，才能可持續(xù)保障它的市場(chǎng)高估值。
張毅指出，整體來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)還很大。腫瘤免疫治療等新興技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，需要更深入的技術(shù)研究和臨床試驗(yàn)，意味著需要更高的投入成本和更多的技術(shù)研發(fā)能力的儲(chǔ)備；抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)方面，還面臨知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、藥品可及性以及藥品審評(píng)審批等各個(gè)方面的挑戰(zhàn)，這些都需要有更好的政策環(huán)境、研發(fā)實(shí)力、管理能力、營(yíng)銷(xiāo)以及足夠的前瞻性預(yù)判來(lái)保證。
自成立13年來(lái)持續(xù)虧損，2022年虧損136億元達(dá)到歷史之最，成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的“虧損王”。但百濟(jì)神州的“糧倉(cāng)”還算比較充足。截至2023年末，其現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物及受限現(xiàn)金為31.86億美元。你了解創(chuàng)新藥嗎？更看好哪家公司？留言聊聊吧！