文｜氨基觀察

技術(shù)驅(qū)動(dòng)下，細(xì)胞療法成為繼小分子和大分子領(lǐng)域之后，生命科學(xué)一個(gè)新風(fēng)口。不過(guò)，如何降低細(xì)胞療法的生產(chǎn)成本、提升規(guī)?；a(chǎn)能力，是擺在所有企業(yè)面前的難題。

作為腫瘤治療的革命性手段，CAR-T療法的前景毋庸置疑。但高昂的價(jià)格使得全世界絕大多數(shù)的患者無(wú)法獲得這些拯救生命的療法。這由此帶來(lái)了人們對(duì)于高昂醫(yī)療成本和藥物公平可及的探討。

藥企也在不斷努力。目前看，CAR-T的百萬(wàn)天價(jià)，率先被印度人打下來(lái)了。

3月21日，《NUTURE》發(fā)表的一篇文章指出，印度ImmunoACT開發(fā)的CAR-T療法（NexCAR19）單次治療費(fèi)用僅3-4萬(wàn)美元，約合20-30萬(wàn)元人民幣，是現(xiàn)有CAR-T療法價(jià)格的十分之一。

巴西也希望在政府支持下，通過(guò)本土化生產(chǎn)，開發(fā)出一款3.5萬(wàn)美元的CAR-T療法。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，CAR-T療法的前景與困境同樣并存。但是，在諸多入局藥企的努力下，商業(yè)化、原材料國(guó)產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來(lái)CAR-T療法價(jià)格與成本的大幅下降。

CAR-T療法接下來(lái)的發(fā)展，注定更加激烈與精彩。去年，國(guó)產(chǎn)CAR-T療法降到100萬(wàn)元以內(nèi)，似乎并未帶來(lái)太多改變，但未來(lái)降到30萬(wàn)元以內(nèi)呢？

/ 01 / CAR-T低價(jià)計(jì)劃

3月26日，美國(guó)一家非營(yíng)利組織Caring Cross宣布與巴西衛(wèi)生部所資助的基金會(huì)Funda??o Oswaldo Cruz (Fiocruz)達(dá)成合作，共同開發(fā)用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相關(guān)的CAR-T細(xì)胞療法。

雙方合作的第一個(gè)項(xiàng)目，是推出3.5萬(wàn)美元/針的CAR-T療法，用于治療白血病和淋巴瘤。在其介紹中，Caring Cross開發(fā)的慢病毒載體制造工藝，可以做到顯著降低制造CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的材料成本。再加上CAR-T產(chǎn)品的巴西本地制造還巴西政府的支持，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品成本約為美國(guó)和歐洲目前批準(zhǔn)的CAR-T療法價(jià)格的十分之一。

在當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的情況下，該治療將免費(fèi)提供給民眾，巴西公共衛(wèi)生系統(tǒng)的費(fèi)用將降至3.5萬(wàn)美元。

Caring Cross是一個(gè)非營(yíng)利組織，近年來(lái)尤其強(qiáng)調(diào)提高CAR-T療法和干細(xì)胞基因療法等先進(jìn)藥物的可及性。而Caring Cross創(chuàng)立的Vector BioMed，則是一家營(yíng)利性質(zhì)的CDMO公司，專門從事提供慢病毒載體制造解決方案。

Vector Biomed由基因治療先驅(qū)Boro Dropuli?共同創(chuàng)立，他還是Lentigen的創(chuàng)始人，后者為諾華的Kymriah開發(fā)了慢病毒載體。

相比巴西，印度的低價(jià)CAR-T計(jì)劃已經(jīng)落地。

去年10月，印度藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)NexCAR19用于治療15歲及以上患者的B細(xì)胞淋巴瘤和B急性淋巴細(xì)胞白血病。這是一款由印度理工學(xué)院孟買分校孵化的生物科技公司ImmunoAct，研發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法，也是印度首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR-T療法。

去年12月，ImmunoACT開始向付費(fèi)患者提供這種療法，現(xiàn)在它每月在全國(guó)各地的醫(yī)院治療大約二十多人。

價(jià)格方面，生產(chǎn)的NexCAR19單次治療成本在3萬(wàn)美元至4萬(wàn)美元之間，不包含住院治療費(fèi)用。盡管如此，這一價(jià)格相比于目前商業(yè)CAR-T療法，37萬(wàn)美元至53萬(wàn)美元之間的價(jià)格，已經(jīng)足夠便宜。

價(jià)格如此之低，NexCAR19的療效能打嗎？

NexCAR19獲批是基于在印度進(jìn)行的兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)納入64名晚期淋巴瘤或白血病患者。根據(jù)2023年12月在美國(guó)血液學(xué)會(huì)會(huì)議上提交的試驗(yàn)結(jié)果，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，NexCAR19治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤患者的客觀緩解率達(dá)67%，完成緩解率為52%。

安全性方面，NexCAR19因ICANS的缺失、細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間較短以及3/4級(jí)CRS的發(fā)生率較低。

ImmunoACT表示，這是因?yàn)镹exCAR19與美國(guó)其他獲批的CAR-T療法相似，但在關(guān)鍵方面卻截然不同。在現(xiàn)有的商業(yè)療法中，CAR末端的抗體片段通常來(lái)自小鼠，這限制了其耐久性，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)將其識(shí)別為外來(lái)的并最終消除它。因此，在NexCAR19中，ImmunoACT將人類蛋白質(zhì)添加到小鼠抗體中，以逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

關(guān)于NexCAR19的成功推出，巴西圣保羅腫瘤集團(tuán)的血液學(xué)家雷納托·庫(kù)尼亞表示，“這是一個(gè)非常積極的消息”，印度的產(chǎn)品可以為其他低收入和中等收入國(guó)家提供先進(jìn)的細(xì)胞療法鋪平道路。

那么問題來(lái)了，當(dāng)全世界的CAR-T療法，因其制備成本等種種因素，價(jià)格居高不下之際，印度是怎么把價(jià)格打下來(lái)的呢？??

/ 02 / 印度的三板斧

ImmunoAct將實(shí)現(xiàn)成本大幅降低的原因，總結(jié)為三點(diǎn)。

首先，為了削減成本，該團(tuán)隊(duì)完全在印度開發(fā)、測(cè)試和制造該產(chǎn)品，本土的勞動(dòng)力比高收入國(guó)家便宜。

印度本土人力成本更低這是毋庸置疑的。事實(shí)上，過(guò)去多年來(lái)，國(guó)內(nèi)生物科技的蓬勃發(fā)展，也受益于這種勞動(dòng)力紅利。

在Caring Cross與巴西Fiocruz合作中，同樣提到通過(guò)巴西本土化生產(chǎn)能夠大幅降低成本。

即所謂的床旁制造。對(duì)于離體基因治療（包括CAR-T細(xì)胞），患者細(xì)胞被提取并冷凍保存，然后被運(yùn)送到由提供治療的公司運(yùn)營(yíng)的集中設(shè)施，這些設(shè)施通常在歐洲、美國(guó)或中國(guó)。如果患者碰巧遠(yuǎn)在巴西、印度或?yàn)醺蛇_(dá)等地，將會(huì)產(chǎn)生高昂的額外費(fèi)用。床旁制造可以改變這種狀況。

其次，ImmunoAct表示找到了更便宜的方式來(lái)大規(guī)模生產(chǎn)工程化細(xì)胞，可以進(jìn)一步降低成本。

關(guān)于這一點(diǎn)，或許可以參考2022年印度韋洛爾基督教醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)Vikram Mathews領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)分析。

這項(xiàng)分析是該學(xué)術(shù)健康中心I期臨床試驗(yàn)臨床前安全性測(cè)試的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自動(dòng)封閉系統(tǒng)，避免了對(duì)工業(yè)級(jí)潔凈室的需求，因?yàn)橥ǔ?lái)說(shuō)潔凈室的維護(hù)費(fèi)用很高。這樣一來(lái)，在印度可以以35107美元的價(jià)格生產(chǎn)即時(shí)CAR-T細(xì)胞。

但人力生產(chǎn)成本只是一部分，對(duì)于CAR-T療法來(lái)說(shuō)，耗材帶來(lái)的成本更高。

眾所周知，細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，病毒載體的生產(chǎn)是其中最難的環(huán)節(jié)之一。而且病毒載體制備價(jià)格高，約占CAR-T總體生產(chǎn)成本的40%。

去年，海外生物科技媒體Fierce Pharma報(bào)道稱，傳奇生物/強(qiáng)生的CAR-T療法，或因病毒載體供不應(yīng)求導(dǎo)致產(chǎn)能不足，只能暫停進(jìn)軍英國(guó)市場(chǎng)。

這意味著，要想在CAR-T療法領(lǐng)域出人頭地，不僅需要解決研發(fā)問題，還必須解決病毒載體的供應(yīng)和成本問題。

關(guān)于這一點(diǎn)，ImmunoAct表示，為了將CAR引入T細(xì)胞，研究人員通常使用慢病毒載體。這很昂貴，在美國(guó)，為50人的試驗(yàn)購(gòu)買足夠的慢病毒載體可能花費(fèi)高達(dá)80萬(wàn)美元，而ImmunoACT的科學(xué)家自己制造了這種基因遞送載體。

ImmunoAct創(chuàng)始人Purwar曾表示，發(fā)展本地知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）是向服務(wù)不足的人群提供創(chuàng)新療法的一步?！拔覀兘档瓦@些高端技術(shù)成本的唯一方法是擁有這些技術(shù)?！?/p>

在過(guò)去的十年中，他和他的團(tuán)隊(duì)獲得了三項(xiàng)專利，涉及新版CAR載體（一種專有的慢病毒基因遞送載體）和制造工藝。根據(jù)谷歌專利，2019年印度理工學(xué)校孟買分校便提交了一份《一種新型人源化抗CD19嵌合抗原受體及其核酸序列及其制備方法》專利申請(qǐng)。

Purwar表示，他的目標(biāo)是擁有所有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，即是為了降低成本，也希望在其他國(guó)家進(jìn)行商業(yè)化。目前其專利正在美國(guó)申請(qǐng)。

/ 03 / 國(guó)內(nèi)的產(chǎn)業(yè)突圍賽

此前，泰國(guó)瑪希隆大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種抗CD19 CAR-T療法，并授權(quán)給泰國(guó)的Genepeutic Bio公司。該療法預(yù)計(jì)通過(guò)降低慢病毒載體的成本，能使產(chǎn)品價(jià)格降低80%，預(yù)計(jì)將于今年底在泰國(guó)獲批。

Genepeutic Bio本身也是一家CDMO，擁有泰國(guó)首個(gè)獲得 GMP 認(rèn)證的細(xì)胞和基因治療制造工廠?？梢钥吹?，不管是巴西、印度還是泰國(guó)，降低CAR-T療法價(jià)格的方式核心均離不開慢病毒載體。

正如前文所說(shuō)，病毒載體生產(chǎn)產(chǎn)能緊張、供不應(yīng)求，造成這一現(xiàn)象的原因與病毒載體的生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。

通過(guò)特定的方法，才能將病毒轉(zhuǎn)化為安全有效的載體。這也是細(xì)胞療法生產(chǎn)過(guò)程中的技術(shù)壁壘最高的一環(huán)。目前，上市的CAR-T療法在病毒載體制備方面，多采用“瞬時(shí)轉(zhuǎn)染”技術(shù)，即直接將包含目的基因和包裝輔助蛋白基因的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞中，瞬時(shí)包裝出病毒載體。

“瞬時(shí)轉(zhuǎn)染”技術(shù)的規(guī)模放大受到制劑耗材價(jià)格昂貴的限制。轉(zhuǎn)染過(guò)程中需要大量質(zhì)粒，而質(zhì)粒的售價(jià)極為高昂。因?yàn)橘|(zhì)粒產(chǎn)業(yè)化難度較高，符合GMP要求的質(zhì)粒，在產(chǎn)能不足時(shí)可能飆升至每克10至30萬(wàn)美元。如此高昂的質(zhì)粒價(jià)格，使得病毒載體成本居高不下。

復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制，高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)需求，加上細(xì)胞療法公司大多為初創(chuàng)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)有限等因素，使得不少公司選擇病毒載體CDMO外包。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過(guò)65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%。

外包也意味著會(huì)增加生產(chǎn)的流程和成本，某種程度上，也等于將命運(yùn)交到別人手中。在經(jīng)歷病毒載體短缺危機(jī)后，強(qiáng)生/傳奇決定自行生產(chǎn)病毒載體。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，CAR-T企業(yè)也均在努力打破CAR-T療法當(dāng)前面臨的困境。

由于高價(jià)導(dǎo)致的可及性難題，藥企一直想辦法解決。除了推動(dòng)產(chǎn)品進(jìn)入商保，今年1月，復(fù)星凱特還進(jìn)行創(chuàng)新支持嘗試，推出按療效價(jià)值支付計(jì)劃，假如3個(gè)月沒達(dá)到完全緩解指標(biāo)，患者自費(fèi)購(gòu)藥款將退還一半，最高可返還60萬(wàn)元。

這已經(jīng)是很大的進(jìn)步，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

目前來(lái)看，產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新是最有可能的破局點(diǎn)。定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設(shè)備、復(fù)雜的供應(yīng)鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價(jià)格居高不下的核心原因，自然也是改進(jìn)的方向。

原材料國(guó)產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來(lái)CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格在現(xiàn)有價(jià)格基礎(chǔ)上大幅下降，再結(jié)合惠民保商業(yè)保的多種保障，CAR-T成為大部分患者可及的療法并非遙不可及。

目前，包括藥明巨諾、恒潤(rùn)達(dá)生、科濟(jì)藥業(yè)等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅(jiān)，希望能夠帶來(lái)更低的生產(chǎn)成本，惠及更多患者。

與此同時(shí)，也有部分藥企在技術(shù)層面嘗試突圍，在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品方式，以降低最終的生產(chǎn)成本。

面對(duì)行業(yè)困境，一場(chǎng)打破瓶頸的產(chǎn)業(yè)突圍賽早已打響。期待隨著國(guó)內(nèi)藥企的持續(xù)探索，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)的可及性得到持續(xù)提升。