文|動(dòng)脈網(wǎng)
國(guó)產(chǎn)GLP-1正在試圖圍剿諾和諾德。
4月初，CDE官網(wǎng)顯示九源基因的司美格魯肽注射液生物類似藥“吉優(yōu)泰”上市申請(qǐng)獲得受理，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。這是國(guó)內(nèi)第一款申報(bào)上市的司美格魯肽生物類似藥。在吉優(yōu)泰提交上市申請(qǐng)前不久，九源基因剛剛遞表港股IPO。已上市GLP-1藥物營(yíng)收豐厚，九源基因希望通過(guò)減肥藥制造爆款以改善經(jīng)營(yíng)局面的意圖明顯。
生物類似藥與原研藥有高度結(jié)構(gòu)相似性和高度功能相似性，但可以與原研藥拉開(kāi)價(jià)格差距。國(guó)內(nèi)生物類似藥上市定價(jià)一般為八至九折，但是也有大舉砍價(jià)至原研藥一半的先例：復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥漢利康，與信達(dá)的達(dá)伯華，上市定價(jià)分別為原研藥的六折和五折。
據(jù)CIC灼識(shí)咨詢，中國(guó)的司美格魯肽市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將由2022年的25億元增加至2032年的439億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)33.0%。如此巨大的市場(chǎng)空間，自然不可能讓原研藥全部鋪滿。
除九源基因之外，麗珠集團(tuán)、聯(lián)邦生物、宸安生物/博唯生物、中美華東/重慶派金、惠升生物/四環(huán)醫(yī)藥，以及質(zhì)肽生物的司美格魯肽注射液生物類似藥均已進(jìn)入臨床3期。
另外，禮來(lái)長(zhǎng)效GLP-1藥物度拉糖肽的生物類似藥也有入局者，博安生物表示已在中國(guó)完成度拉糖肽生物類似藥3期臨床試驗(yàn)，當(dāng)前處于BLA準(zhǔn)備階段。
不過(guò)，和腫瘤藥相比，司美格魯肽原研藥價(jià)格并不算高昂。諾和諾德司美格魯肽注射劑治療糖尿病的適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)獲批當(dāng)年就進(jìn)入了醫(yī)保，1.5ml和3ml兩種劑量的價(jià)格分別為478元和890元。盡管已經(jīng)遠(yuǎn)低于海外定價(jià)，但今年初起，司美格魯肽又迎來(lái)一波降價(jià)，目前公立醫(yī)院1.5ml和3ml的司美格魯肽售價(jià)分別為421.34元/支和716.28元/支。
競(jìng)爭(zhēng)硝煙已起，國(guó)內(nèi)公司借助GLP-1，是扶搖直上，還是變成炮灰？
想砍原研藥一刀，不容易
生物類似藥市場(chǎng)正在快速增長(zhǎng)，尤其在成熟市場(chǎng)。根據(jù)IQVIA，當(dāng)前美國(guó)市場(chǎng)生物類似藥產(chǎn)品銷(xiāo)售總額達(dá)到380億美元，另外目前正在開(kāi)發(fā)或已獲批準(zhǔn)但尚未上市的生物類似藥的銷(xiāo)售總額預(yù)計(jì)高達(dá)960億美元。到2027年，生物類似藥將貢獻(xiàn)顯著的市場(chǎng)份額。
生物類似藥的上市與銷(xiāo)售增長(zhǎng)，和原研藥專利到期有密切聯(lián)系。2023年美國(guó)共有13個(gè)生物類似藥上市，為歷年來(lái)生物類似藥上市數(shù)量新高，這主要?dú)w結(jié)于修美樂(lè)時(shí)代的落幕——13個(gè)上市藥物中阿達(dá)木單抗生物類似藥占了9個(gè)。
司美格魯肽的生物類似藥同樣面對(duì)專利問(wèn)題。司美格魯肽原研藥在中國(guó)的專利保護(hù)期要等2026年到期，不過(guò)華東醫(yī)藥從2021年起，就利用知識(shí)產(chǎn)權(quán)手段沖擊司美格魯肽的專利權(quán)。
2022年9月，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局宣告諾和諾德司美格魯肽的化合物專利全部無(wú)效，原因是諾和諾德最早提交司美格魯肽專利時(shí)并未公開(kāi)“通式所包含的任一化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)”，后來(lái)再次補(bǔ)充提交數(shù)據(jù)時(shí)，相關(guān)材料又無(wú)法證明原始申請(qǐng)文件中公開(kāi)的技術(shù)效果。
諾和諾德表示司美格魯肽化合物具有突破創(chuàng)新性，且同族專利在多國(guó)獲得授權(quán)，已向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起上訴。“司美格魯肽的化合物專利將于2026年到期。司美格魯肽化合物專利的無(wú)效案件目前還沒(méi)有最終結(jié)論，仍在法院（最高人民法院知識(shí)產(chǎn)權(quán)法庭）審理之中?！?/p>
九源基因最新招股書(shū)中也提到：司美格魯肽的專利已被宣布為無(wú)效，惟原研藥廠在相關(guān)法院就無(wú)效決定進(jìn)行爭(zhēng)辯，法院尚未公布有關(guān)結(jié)果。
也就是說(shuō)，即使九源基因的司美格魯肽生物類似藥最終獲批，在專利無(wú)效案件塵埃落定之前，是無(wú)法進(jìn)行商業(yè)化的。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“國(guó)內(nèi)司美格魯肽生物類似藥正式上市銷(xiāo)售應(yīng)該還是要等到2026年”。
相較于化學(xué)仿制藥，生物類似藥的研發(fā)和商業(yè)化過(guò)程周期明顯更長(zhǎng)，并面臨著較高的研發(fā)壁壘，生物類似藥的單個(gè)產(chǎn)品研發(fā)投入常常超過(guò)1億美元。生物類似藥的研發(fā)相比小分子仿制藥，具有更大的復(fù)雜性與不確定性，需要進(jìn)行1期試驗(yàn)和大型的3期臨床試驗(yàn)并提供充分的數(shù)據(jù)來(lái)證明其與原研藥品在PK和藥效上的相似性。
門(mén)檻高、競(jìng)爭(zhēng)者眾，不過(guò)生物類似藥還是具有一定的利潤(rùn)吸引力。例如，去年9月通化東寶與健友股份合作共同推進(jìn)甘精胰島素、門(mén)冬胰島素和賴脯胰島素等胰島素生物類似藥在美國(guó)市場(chǎng)的注冊(cè)，獲得相應(yīng)技術(shù)服務(wù)收入，貢獻(xiàn)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。根據(jù)通化東寶年報(bào)，公司在2023年獲得技術(shù)服務(wù)收入1.07億元。
但想對(duì)原研藥砍一刀以瓜分長(zhǎng)效GLP-1市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)公司還需要再等等。和艾伯維“保護(hù)”修美樂(lè)一樣，諾和諾德為司美格魯肽申請(qǐng)了大量專利，不僅包括活性成分專利，還包括給藥設(shè)備、給藥方式等圍繞產(chǎn)品的各種“次級(jí)”專利，在全球28個(gè)國(guó)家申請(qǐng)的專利數(shù)目多達(dá)227項(xiàng)。通過(guò)這種專利叢林，即使活性成分專利過(guò)期，也可以利用其他專利繼續(xù)保護(hù)產(chǎn)品。在此之前，市場(chǎng)仍然屬于原研司美格魯肽。
新的GLP-1市場(chǎng)，誰(shuí)能拿下？
今年，國(guó)內(nèi)GLP-1市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)重要變局。3月，諾和諾德透露，預(yù)計(jì)司美格魯肽減肥適應(yīng)癥今年將在中國(guó)獲批上市，這款產(chǎn)品最開(kāi)始將以自費(fèi)患者為主，并且有數(shù)量限制。
禮來(lái)在國(guó)內(nèi)的減肥適應(yīng)癥布局預(yù)計(jì)也將在今年跟上。去年7月，禮來(lái)在中國(guó)遞交了替爾泊肽注射液的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)并獲得受理：用于在低熱量飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善成人肥胖或伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重患者長(zhǎng)期體重管理。
這意味著長(zhǎng)效GLP-1產(chǎn)品正式進(jìn)軍減肥領(lǐng)域，打開(kāi)百億市場(chǎng)。根據(jù)預(yù)測(cè)，到2032年國(guó)內(nèi)司美格魯肽銷(xiāo)售額將有一半來(lái)自于2型糖尿病之外的適應(yīng)癥。
但GLP-1市場(chǎng)再誘人，國(guó)內(nèi)藥企想從中分羹，也要有拿得下的能力。
要么是在需求快速上升期，抓住早進(jìn)入早賺錢(qián)的黃金時(shí)機(jī)。例如華東醫(yī)藥先用利拉魯肽生物類似藥“利魯平”占市場(chǎng)。雖然利拉魯肽注射液給藥頻率是一天一次，但利魯平作為國(guó)內(nèi)首款獲批GLP-1RA減肥藥搶得了先機(jī)。據(jù)浙商證券預(yù)測(cè)，華東醫(yī)藥利拉魯肽單品年銷(xiāo)售額將在2029年達(dá)到峰值6.8億元。
華東醫(yī)藥的營(yíng)銷(xiāo)一向強(qiáng)勢(shì)，近年來(lái)營(yíng)銷(xiāo)費(fèi)用投入占營(yíng)收比重更是不斷提高，而營(yíng)銷(xiāo)對(duì)于慢病藥物至關(guān)重要。華東醫(yī)藥表示預(yù)計(jì)今年第一季度完成利魯平超過(guò)1000家醫(yī)院的進(jìn)院覆蓋，并指出院外市場(chǎng)是減肥適應(yīng)癥的銷(xiāo)售渠道，正在積極布局線上平臺(tái)及線下藥店、醫(yī)美機(jī)構(gòu)等。
利魯平獲批減肥適應(yīng)癥雖然不會(huì)讓華東醫(yī)藥在減肥藥市場(chǎng)獨(dú)大，但足夠?yàn)槿A東醫(yī)藥接下來(lái)的GLP-1市場(chǎng)廝殺中獲取優(yōu)勢(shì)，幫助其后續(xù)司美格魯肽注射液生物類似藥等產(chǎn)品開(kāi)路。
要么是有足夠深刻的疾病領(lǐng)域認(rèn)知和生物學(xué)洞察，做出同類領(lǐng)先的產(chǎn)品。例如，信達(dá)生物與禮來(lái)共同推進(jìn)的GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽表現(xiàn)出了比司美格魯肽、替爾泊肽都更優(yōu)的減重效果，瑪仕度肽9mg組48周可減重17.8kg，達(dá)到相較于安慰劑18.6%的強(qiáng)勁減重療效。瑪仕度肽除了通過(guò)激動(dòng)GLP-1R促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過(guò)激動(dòng)GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，同時(shí)改善肝臟脂肪代謝。
瑪仕度肽的減重療效，是目前GLP-1類藥物在中國(guó)肥胖人群中，所達(dá)到的相較安慰劑的最高減重幅度。今年2月，瑪仕度肽注射液上市申請(qǐng)已獲受理，適應(yīng)癥為減肥。信達(dá)生物預(yù)計(jì)瑪仕度肽將在今年或明年正式上市。
做GLP-1，小心“被埋”
全球臨床在研GLP-1藥物多達(dá)100多款，近一半來(lái)自國(guó)內(nèi)藥企。如果都能陸續(xù)走向上市階段，不僅是患者和消費(fèi)者會(huì)淹沒(méi)在GLP-1產(chǎn)品中，蜂擁而上的公司也會(huì)被埋入這場(chǎng)內(nèi)卷中，其中定會(huì)有不少成為炮灰的產(chǎn)品。
大部分國(guó)內(nèi)藥企的GLP-1管線并非創(chuàng)新藥，多家企業(yè)對(duì)同一種生物類似藥品種均已獲批上市或處于臨床階段，必然導(dǎo)致GLP-1市場(chǎng)供給過(guò)剩、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇。而隨著醫(yī)?？刭M(fèi)措施的實(shí)施，生物類似藥納入集中采購(gòu)范疇，各種GLP-1產(chǎn)品又要面臨殘酷的降價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，這將進(jìn)一步擠壓利潤(rùn)空間。
此外，GLP-1所涉及的慢病領(lǐng)域，是很多入局公司之前從未涉足過(guò)的。不論是糖尿病還是減肥適應(yīng)癥，首先要面臨的就是來(lái)自外企的壓力。
“針對(duì)糖尿病的靶點(diǎn)研究已經(jīng)有幾十年歷史，外資企業(yè)占有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)主要通過(guò)仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)。而作為慢性病，糖尿病藥物推廣不止針對(duì)院內(nèi)專家，而是要覆蓋不同類型與地區(qū)的患者人群，因此構(gòu)建糖尿病藥物的銷(xiāo)售和推廣團(tuán)隊(duì)需要大量人力和財(cái)力投入，外資企業(yè)擁有更充足的資源優(yōu)勢(shì)?！币晃患婢進(jìn)NC與本土藥企慢病藥物推廣經(jīng)驗(yàn)的從業(yè)人士向動(dòng)脈網(wǎng)表示。
其次GLP-1藥物之爭(zhēng)，對(duì)藥企的綜合實(shí)力有相當(dāng)高的要求。這與此前的PD-1、或當(dāng)下的ADC內(nèi)卷有較大差別。一方面腫瘤藥物營(yíng)銷(xiāo)重點(diǎn)在于突出療效優(yōu)勢(shì)、增加醫(yī)生處方意愿等，其渠道方法與監(jiān)管政策都相對(duì)簡(jiǎn)單，而慢病藥物的品牌營(yíng)銷(xiāo)、患者教育和依從性管理缺一不可，高舉高打之下需要巨額營(yíng)銷(xiāo)費(fèi)用；另一方面GLP-1的產(chǎn)能規(guī)劃錯(cuò)綜復(fù)雜，需要結(jié)合銷(xiāo)售預(yù)測(cè)、現(xiàn)金流、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手反應(yīng)等多方面因素綜合考慮，先入場(chǎng)者適當(dāng)超配產(chǎn)能有助于搶占市場(chǎng)，而后入場(chǎng)者則需要更加謹(jǐn)慎。
比起臨床價(jià)值和獲益更明確的腫瘤藥物，GLP-1藥物具有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更像是一種消費(fèi)品。認(rèn)知和運(yùn)營(yíng)能力不夠強(qiáng)的公司先發(fā)可能也無(wú)法守成，對(duì)于定位準(zhǔn)、打法對(duì)的公司，后發(fā)先至也不無(wú)可能。而且就算占優(yōu)的企業(yè)，戰(zhàn)略一旦出現(xiàn)問(wèn)題，或營(yíng)銷(xiāo)方式被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手抓了合規(guī)漏洞會(huì)瞬間失去優(yōu)勢(shì)。
盡管布局GLP-1向來(lái)有“時(shí)間就是金錢(qián)”的說(shuō)法，但GLP-1類藥物的競(jìng)爭(zhēng)更像是一場(chǎng)馬拉松，需要對(duì)疾病領(lǐng)域、生物學(xué)、未來(lái)商業(yè)格局等有深刻理解。幾條新開(kāi)的GLP-1管線，甚至合格的3期臨床數(shù)據(jù)，在得到商業(yè)化結(jié)果之前都是“看起來(lái)很美”。
企業(yè)的策略、產(chǎn)品線布局和生命周期管理能力，缺一不可。只有這樣，才能在漫長(zhǎng)的GLP-1賽程中贏得最終勝利。