文|經(jīng)緯創(chuàng)投
隨著投資圈全面關注“新質生產(chǎn)力”,今年政府工作報告中所提及的一些新興產(chǎn)業(yè),變得尤其重要。除了氫能、新材料、創(chuàng)新藥等等之外,生物制造、低空經(jīng)濟是政府工作報告里首次提到的行業(yè)。
“生物制造”并不是一個新概念,中美都很重視這個賽道的巨大潛力,比如美國此前出臺過《國家生物技術和生物制造計劃》,而中國也出臺過《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》等等。
生物制造,往大一些說是“合成生物學”的最重要的應用,自2013年人類發(fā)明了基因編輯技術——CRISPR-Cas9之后,就取得了飛速發(fā)展。這項獲得了諾貝爾化學獎的技術,讓人類擁有了“上帝之手”。如果說計算機是由0、1兩個指令構成的二進制代碼組合,那么合成生物學的底層則是A(腺嘌呤)、G(鳥嘌呤)、C(胞嘧啶)、T(胸腺嘧啶)等堿基,所構成的四進制代碼組合。
更進一步,我們可以利用工程學的方法(比如“設計、構建、測試、學習”),尋找到合適的基因片段,將一系列基因組件重新設計和組合,將之放至微生物細胞里,這些微生物就變成了一個個微小的“工廠”,進行獨特的生物化學反應,最終高效地代謝出目標產(chǎn)物。
這里的目標產(chǎn)物包羅萬象,包括醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、消費品等領域,隨便列舉幾個,比如用來治療瘧疾的青蒿素、mRNA新冠疫苗、食品中的低熱量糖阿洛酮糖等終端產(chǎn)品,均可歸于合成生物技術的落地??偟膩碚f,其實包含了所有以生物體作為制造場所,來去做產(chǎn)品的各個領域,既包括了下游的產(chǎn)品公司,也包括了中上游的產(chǎn)業(yè)鏈公司。
合成生物學是一項底層技術,可以跨學科、跨行業(yè),應用場景廣泛。所以麥肯錫預測,未來60%的物理實體都可由合成生物制造;波士頓咨詢公司(BCG)預測,到本世紀末,合成生物將廣泛應用于占全球產(chǎn)出三分之一以上的制造業(yè),按價值計算在30萬億美元量級。
不過合成生物學領域最近遭遇了很大挫折,明星企業(yè)Amyris和Zymergen均失敗了,Amyris的破產(chǎn)是一個非常令人唏噓的案例,縱然技術尖端,但商業(yè)化道路依然危機四伏。
但從中國的角度來說,我們所強調的是“生物制造”,它屬于合成生物學領域里更偏制造的環(huán)節(jié),不像Amyris、Ginkgo等公司所強調的高通量、代碼庫等等野心很大的講情懷方向,而是更加腳踏實地,利用國內傳統(tǒng)發(fā)酵的大規(guī)模產(chǎn)能和發(fā)酵制造功底,升級菌株,生產(chǎn)出附加值更高且盈利的產(chǎn)品。
今天這篇文章,我們就來更進一步的解釋,為什么生物制造在政府工作報告的“新興產(chǎn)業(yè)和未來產(chǎn)業(yè)”中,被提到了非常重要的位置?美國Amyris、Zymergen等公司的失敗,意味著什么?中國公司如何走出一條不同的道路?
·曾經(jīng)的明星公司Amyris為何失???
·中國的生物制造不只是情懷,本質是高端制造業(yè)
1、曾經(jīng)的明星公司Amyris為何失???
硅谷生物科技公司Amyris,曾一度被視為合成生物學界的明星,股價曾經(jīng)在2011年達到500美元/股的高位,但去年破產(chǎn)前基本在1美元/股左右徘徊,最終于2023年8月申請破產(chǎn)。
如果復盤Amyris最終破產(chǎn)的原因,對其造成很大影響的負面原因有二:一是選品失誤,二是定位不清。
第一,是選品失誤。Amyris一上來就號稱自己是“燃料和化學行業(yè)中的微軟”,因為Amyris是在“把軟件代碼寫進發(fā)酵罐里”。Amyris把自己的核心產(chǎn)品法尼烯用來生產(chǎn)石油,把巴西廉價甘蔗變成石油,確實是一個非常出彩的故事。但后來國際油價大跌,導致Amyris完全失去了成本優(yōu)勢。
并且Amyris的發(fā)酵罐不是抽油機,從來沒有人建立過這樣的工廠,在實驗室里生產(chǎn)50升和在工廠里生產(chǎn)5000萬升是完全不同的難度,這導致巨大的發(fā)酵罐里,經(jīng)常充滿了爆炸的酵母細胞尸體。Amyris完全達不到預期產(chǎn)量。
法尼烯雖然在Amyris手上失敗了,但在Amyris將其賣給了股東之一荷蘭皇家帝斯曼集團后,帝斯曼用法尼烯來生產(chǎn)維生素E,取得了巨大成功,帝斯曼也率先成為全球唯一一家用生物法生產(chǎn)維生素E的企業(yè)。這說明法尼烯并不是一個失敗的項目,只是其沒有找到合適的定位,當其定位在一個高附加值的精細化學品時,就成功了。
但此時的法尼烯已經(jīng)不再屬于Amyris了。后來Amyris也效仿帝斯曼,開始做高附加值項目,先嘗試了疫苗佐劑,后又轉向個人護理,開始生產(chǎn)一種美容護膚品材料角鯊烯,角鯊烯(以及衍生物角鯊烷)能夠幫助皮膚抵抗紫外照射和其它氧化反應導致的損傷,這種方法替代了從鯊魚肝油中提取,并且推出了自己的護膚品牌Biossance。
但個人護膚品牌這種to c的打法前期入依然太大,加上之前做生物燃料時期背上的巨額負債,Amyris一直難以盈利。
Amyris的技術是足夠優(yōu)秀的,但在選品上一直充滿了失誤,并且在這個過程中,最初構成Amyris團隊的頂級創(chuàng)業(yè)者、頂級教授,也逐漸分崩離析,多次走在破產(chǎn)邊緣。雖然前幾次都有人相救,但最后這一次還是沒能逃過破產(chǎn)的命運。
第二,是“定位不清”。Amyris先后嘗試過做芯片設計公司、品牌商、知識產(chǎn)權持有者等多種角色,試圖從中尋找一條"輕資產(chǎn)"的發(fā)展道路,把那些低利潤率的“重資產(chǎn)”環(huán)節(jié),比如發(fā)酵、制造,都轉移給外部合作伙伴,最大限度減輕自身的生產(chǎn)負擔。
這種思路是有益的嘗試,但雖然在理論上可行,但Amyris忽略了從實驗室到工廠,需要有極強的配合(包括工藝改進等),并且在生產(chǎn)中對利潤的干擾項太多,如果無法掌控供應鏈也就無法掌控毛利,最初與OEM約定的利潤分成不一定能實現(xiàn)。綜合來說,僅做“芯片設計”可能是不夠的,還需要對供應鏈有足夠強的掌控。
并且由于美國的制造業(yè)空心化,缺乏發(fā)酵產(chǎn)業(yè)的基礎,也缺乏發(fā)酵工程師,且成本太高,Amyris需要在海外尋找發(fā)酵工廠,也加重了溝通成本,導致前沿技術無法落地,整個合成生物產(chǎn)業(yè)鏈存在斷檔。Amyris頻繁轉換定位,缺乏清晰的長期戰(zhàn)略,這種不明確也導致了Amyris缺乏核心競爭力。
Amyris的失敗有其自身原因,并不能代表整個行業(yè),更無法否定合成生物技術的潛力和前景。美國在一些前沿領域依然有足夠強的優(yōu)勢,比如杰能科的乙二醇技術,杜邦投產(chǎn)的1,3-丙二醇技術,依然處于世界一流,是合成生物技術的典范。
2、遙遙領先中國的生物制造不是故事、不是市夢率,而是高端制造業(yè)
中國和美國是全世界范圍內最重視合成生物的國家,中國在最新的支持政策里更偏向制造端。面對這項“顛覆性科技”(波士頓咨詢定義),以及未來60%的物理實體都可能由合成生物制造而成(麥肯錫),大家都不敢怠慢。
中美在合成生物上各有所長,傳統(tǒng)意義上來說美國整體的基礎研究比中國更早更強,所以在菌種生物學研究上更具優(yōu)勢,通量高、代碼庫迭代快等,然而過去10年中國在這個領域也迅速發(fā)力,尖端科學家發(fā)力明顯,合成生物學國家級基礎設施建設也迅速落地。另一方面,中國的優(yōu)勢則在于發(fā)酵產(chǎn)業(yè)的基礎,成本低。中國是全球發(fā)酵大國,在現(xiàn)代生物發(fā)酵產(chǎn)品中占全球70%以上份額,全球醫(yī)藥原料85%來自中國,也擁有合成生物學領域全球最大的中間性試驗轉化平臺,供應鏈更加完整。
相比之下,生物制造環(huán)節(jié)反而是美國的短板。特別是缺乏發(fā)酵工程師,原材料進口依賴度高,且人工成本高,這導致美國合成生物供應鏈不完整,也是很多企業(yè)在最終落地環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題的原因,不得不去巴西或歐洲尋找產(chǎn)能。
但中國生物制造產(chǎn)業(yè)的問題在于,雖然產(chǎn)能規(guī)模龐大,但普遍品種老化,附加值偏低,產(chǎn)業(yè)端面臨內卷和虧損等等問題。此時如果能產(chǎn)業(yè)升級,逐漸生產(chǎn)更高附加值的產(chǎn)品,這意味著要迭代菌株并提升工藝水平,才能進入2.0時代釋放出巨大的市場潛力。
中國之所以能在現(xiàn)代生物發(fā)酵領域占全球70%以上份額,離不開近幾十年的歷史原因。在剛建國時,很多疾病肆虐,急需抗生素來滿足治療需要。于是從海外引進了一些菌種,快速建立了一波抗生素產(chǎn)能,奠定了最早的發(fā)酵工藝、設備基礎。
第二波發(fā)酵產(chǎn)能來自飼料。隨著中國養(yǎng)殖業(yè)的爆發(fā),如今每年需要消耗120億只雞、7億頭豬,要想達到這樣的產(chǎn)量,只靠豆粕是不夠的,必須采取科學養(yǎng)殖,比如在飼料中加入各類氨基酸,比如谷氨酸、賴氨酸等等。由此,針對氨基酸的大規(guī)模發(fā)酵產(chǎn)能也被迅速建立起來,如今都達到了幾百萬噸的產(chǎn)能。之后還延伸到人類營養(yǎng)的食品配料,從果葡糖漿到黃原膠等等。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展與積累,中國已經(jīng)成為全球最大的生物發(fā)酵產(chǎn)品生產(chǎn)國。
但這些產(chǎn)品有個問題,隨著時間推移,大部分都變成低附加值,特別是在產(chǎn)能龐大的今天,有些常見的品類(例如果葡糖漿),雖然營收規(guī)模很大(往往一個廠有數(shù)十億),但仍然虧損。這就導致這些低端發(fā)酵產(chǎn)能,一方面占用了國內大量原材料資源,比如淀粉、糖、水、電,然后僅僅向全球輸出了很便宜的原料。
此時,如何盤活現(xiàn)有資產(chǎn),讓它們能夠產(chǎn)業(yè)升級,變成了重中之重。要讓發(fā)酵產(chǎn)業(yè)從世界最大的低端工廠,升級為生產(chǎn)高附加值材料的高端制造業(yè),政策所支持的生物制造,恰恰就是針對這樣的目標。
要想實現(xiàn)升級,最重要的是菌種改造。一個優(yōu)秀的菌株,可以讓生產(chǎn)環(huán)節(jié)不做太大改造的同時,實現(xiàn)從低附加值產(chǎn)品轉為高附加值產(chǎn)品。比如同樣是一套設備,更新菌株后,可以從生產(chǎn)3-4千元一噸的果葡糖漿,變成2-3萬元的阿洛酮糖。
當然,這里面也會面臨擴大生產(chǎn)中的“死亡谷”問題,即在實驗室里成功的菌株,到規(guī)?;a(chǎn)中卻遭遇失敗。這個問題在Amyris生產(chǎn)替代石油、Zymergen生產(chǎn)Hyaline光學薄膜時都出現(xiàn)了,在擴大生產(chǎn)規(guī)模時,發(fā)酵罐里出現(xiàn)了成批死亡的菌株。
不過微元合成的創(chuàng)始人兼CEO劉波博士認為:“死亡谷其實是一個偽命題”,中國有3000萬噸的發(fā)酵產(chǎn)能,這個行業(yè)蓬勃發(fā)展了50年,這么多菌株都沒有出現(xiàn)死亡谷,“核心還在于菌株本身不夠好?!?/p>
舉例來說,大家都非常關注三大關鍵指標:產(chǎn)量、轉化率和生產(chǎn)強度,以及下游產(chǎn)物分離難度。其中,產(chǎn)物濃度需要至少達到130-150 g/L以上,轉化率達到理論值80%以上,才能達到大規(guī)模生產(chǎn)的標準。在一些遭遇了死亡谷的案例中,前期為了達到這個指標,在試驗中加入了很多不理性的手段,比如用極端條件實現(xiàn)它,但付出了10倍的額外成本,這導致在真正的工業(yè)化生產(chǎn)中,無法復現(xiàn),此時“死亡谷”甚至成為了一個借口。
要想突破量產(chǎn),最核心的是在前期菌株設計中,就要采取“以終為始”的策略。要結合考慮在全球范圍內,有哪些可用的工藝流程、設備條件,這樣才更具投產(chǎn)的可能。如果僅僅在實驗室條件下,其實可以通過很多方式來做出漂亮數(shù)據(jù),但這些“華而不實”的手段在最終生產(chǎn)中,一定很難實現(xiàn)量產(chǎn)。
當然,這就對研發(fā)的真正實力提出了極高要求,因為很多實驗室技術都不能用。誰更有菌株開發(fā)經(jīng)驗、有足夠的工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗/know-how積累,有更先進的基因編輯工具和代謝流設計能力等等,誰能構筑新時代的產(chǎn)業(yè)壁壘。
最后,總結來說,生物制造是一個非常有潛力的賽道,而中國在技術端追趕得很快,同時又具備歐美欠缺的成熟產(chǎn)能和生態(tài)鏈,如果能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)技術升級,將創(chuàng)造出巨大的產(chǎn)業(yè)新效益。
從政策角度來說,自2022年的中央經(jīng)濟工作會議中,第一次把生物制造列為戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè),在2023年將生物制造排到了第一位,然后到今年兩會的政府工作報告中,又把生物制造提到了一個新高度,可見是一個延續(xù)性的支持,背后是一連串的努力。
當然,生物制造與傳統(tǒng)化工,并不是替代關系,更多是融合。比如最近大火的司美格魯肽,諾和諾德就是通過生物發(fā)酵法與化學合成(固樣合成)結合來做。
在如今的大環(huán)境下,Amyris和Zymergen這樣的明星公司都倒在了商業(yè)化困境之中,這意味著生物制造的發(fā)展方向越來越清晰——這應該是一個接地氣的高端制造業(yè),而非只是宏大敘事。再無法依靠通過一個概念,經(jīng)歷多年虧損來換取未來潛在的大爆發(fā)。像Ginkgo這樣的模式(每年虧幾億美金,盈利遙遙無期),在今天的中國很難有生存空間。
歸根結底,中國的生物制造公司已經(jīng)不再需要對標美國,現(xiàn)在更需要討論的是“你的產(chǎn)品、平臺,最終能干一些什么事情?選品到底是什么樣子的?技術壁壘在哪里?成本優(yōu)勢在哪里?產(chǎn)能如何落地?如何設計產(chǎn)能爬坡的速度?什么時候能有收入和利潤?” 在中國做生物制造,最核心的是未來幾年整個公司發(fā)展落地的確定性,商業(yè)化路徑是要走得通的。
對于終端產(chǎn)品來說,一個經(jīng)驗法則是新產(chǎn)物需要降低至少20-30%的成本,或者是有新功能,才能令客戶有動力從舊有的產(chǎn)品體系中遷移出來,變化越小,新產(chǎn)品替代的速度就越慢。所以回歸產(chǎn)品思路,回歸商業(yè)本質,利用好國內的供應鏈優(yōu)勢,這不僅是公司自身發(fā)展的需要,也是推動整個生物制造行業(yè)“彎道超車”的關鍵。