文|硅谷101 陳茜
如果沒(méi)有她，人類的歷史可能會(huì)被改寫(xiě)。如果沒(méi)有她，新冠疫情或許不會(huì)那么快結(jié)束。作為諾獎(jiǎng)得主，明明很早之前就研制出了mRNA療法，且論文早就發(fā)表，但無(wú)人關(guān)注，她的信仰被輕視、她的建議不被聽(tīng)取，前半生受打壓、威脅與冷落、三次被解雇和四十年的冷板凳，甚至被稱為“mRNA瘋女人”，她就是卡塔琳·卡里科 Katalin Kariko。
2023年10月2日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予給了她和她的研究伙伴Drew Weissman，來(lái)表彰他們?cè)谛攀购颂呛怂幔╩RNA）研究上的突破性發(fā)現(xiàn)，而正是他們的科研成果，使得mRNA技術(shù)在新冠疫情期間被快速應(yīng)用在疫苗上，在全球人類健康面臨威脅時(shí)，起到了關(guān)鍵作用。
這份榮耀的背后，也是她的幾十年的堅(jiān)持，忍耐，對(duì)科學(xué)的熱愛(ài)和倔強(qiáng)，甚至可以稱得上是“固執(zhí)”，讓Katalin Kariko的畢生心血能在她的晚年終于被世界所認(rèn)可。在去年10月Katalin獲得諾獎(jiǎng)之后，我們硅谷101向她發(fā)去了采訪邀約，而在半年的等待之后，我們終于成為首家專訪她的中文頻道。
這期文章，我們將通過(guò)和Katalin的對(duì)話，以及她的自傳，《Breaking Through：My Life in Science》，來(lái)走進(jìn)這位拯救了數(shù)億生命的女性科學(xué)家的人生，來(lái)看看mRNA這項(xiàng)重要的技術(shù)是怎么被研發(fā)出來(lái)的，以及這位執(zhí)著的女科學(xué)家在幾十年的研發(fā)過(guò)程中，經(jīng)歷著如何的人生。
陳茜：
Katalin你好，首先，我想感謝你抽出時(shí)間來(lái)接受采訪，你說(shuō)到你一直很忙，甚至壓力很大，自2023年獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，你能談一下最近正在做什么嗎？
Katalin:
通常當(dāng)一個(gè)人獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，他們接下來(lái)的人生都可以進(jìn)行“勝利巡演”，因?yàn)槟銜?huì)很多的活動(dòng)和訪談邀請(qǐng)，我一天甚至可以全世界跑三、四個(gè)地方。
但我目前不想再滿世界跑了，在過(guò)去的三年里，我跑了太多地方了，現(xiàn)在，我想專注于更好地理解一些疾病，特別是那些我之前已經(jīng)有了點(diǎn)頭緒的疾病研究，如果我搞清楚了致病原因，就可以去制作解決方案，周末我有時(shí)間的時(shí)候就會(huì)投入研究，當(dāng)我潛心鉆研的時(shí)候，我就不想跟任何人講話，我只想閱讀和思考，嘗試得出某些結(jié)論，有太多患有致命疾病的人們正生活在絕望中，對(duì)于很多疾病我們還沒(méi)有解決方案，所以我希望去潛心研究，等有了新突破，我屆時(shí)會(huì)出來(lái)告訴大家。
Katalin在獲得諾獎(jiǎng)之后，無(wú)數(shù)的媒體采訪和活動(dòng)邀約蜂擁而至，但她拒絕了多數(shù)的邀請(qǐng)，只想繼續(xù)回到她的研究生活中，像過(guò)去幾十年一樣，專注在閱讀、思考和科研上。
她告訴我，現(xiàn)在已經(jīng)有了新的研究方向，只是目前還在保密階段。也許，獲得諾獎(jiǎng)之后，她做科研的經(jīng)費(fèi)和待遇將和以往大不相同，但在過(guò)去幾十年，她對(duì)mRNA的研究，可以說(shuō)是一路坎坷。
在采訪她之前，我讀完了Katalin的自傳。這本自傳寫(xiě)得非常精彩，我們就跟著她講述的故事，先回到她在匈牙利的童年時(shí)期，那個(gè)身為屠夫的父親，有著各種植物的故鄉(xiāng)花園，雖然清貧卻充滿愛(ài)的童年。
01 屠夫的女兒以及化學(xué)啟蒙
Katalin在1955年出生于匈牙利的小鎮(zhèn)小新薩拉什，她的童年在二戰(zhàn)之后，父親是一名屠夫，母親是一位簿記員，她在一個(gè)沒(méi)有自來(lái)水，沒(méi)有冰箱，也沒(méi)有電視的小房子里和姐姐一起長(zhǎng)大。
在她的自傳中，雖然從小家境并不富裕，但字里行間，全是她對(duì)父親工作的自豪感：就算是屠夫的工作，父親也專注、專業(yè)、試圖給顧客提供最好的品質(zhì)。而Katalin從小耳濡目染，看著父親熟練地用刀工穿梭在豬牛等動(dòng)物的器官之間，讓她對(duì)生物體的構(gòu)造非常著迷與好奇。同時(shí)，她和姐姐從小就幫家里做各種家務(wù)，從用動(dòng)物脂肪制作肥皂，到抓害蟲(chóng)來(lái)喂雞，到收集捶打釘子和父親一起加固房屋，正是這樣在大自然下長(zhǎng)大，讓她的動(dòng)手能力極強(qiáng)，而對(duì)身邊動(dòng)植物生態(tài)的了解，讓Katalin不但在智力和興趣上，開(kāi)始對(duì)科學(xué)感興趣，也提升了她的基礎(chǔ)技能，為日后成為科學(xué)家打下基礎(chǔ)。
她在書(shū)中寫(xiě)到：“工作和娛樂(lè)可以相互滲透，成為一體，直到感覺(jué)它們的區(qū)別毫無(wú)意義?！?(That work and play can bleed into each other, become one and the same, until the very idea of their distinction feels meaningless.)
Katalin對(duì)我說(shuō)，她父親是一位幽默又堅(jiān)韌的人，即使在戰(zhàn)后的動(dòng)蕩時(shí)期，也堅(jiān)持著對(duì)家的責(zé)任以及給予妻女無(wú)盡的愛(ài)。
這樣樂(lè)觀的性格很大可能對(duì)Katalin有潛移默化影響的，讓她成為一個(gè)同樣快樂(lè)、勤奮、堅(jiān)韌、對(duì)自己的工作又無(wú)比驕傲的人。而也許這樣的性格特點(diǎn)，才能伴隨她走過(guò)幾十年默默無(wú)聞、不斷被貶值被打壓的歲月。
她也在書(shū)中說(shuō)，從父親身上，她學(xué)到，Intelligence（智慧）和education（教育）并不劃等號(hào)。
陳茜：
你似乎一直都有很強(qiáng)的自驅(qū)力，你努力工作，確保自己是最優(yōu)秀的，不斷前行 保持專注，我很好奇，你的自驅(qū)力是與生俱來(lái)的，還是后來(lái)從周圍環(huán)境中獲得的，比如從你的父母身上學(xué)到的？
Katalin：
我認(rèn)為看到我們的父母努力工作，對(duì)我們一定有所影響，我想你也曾經(jīng)觀察過(guò)你的父母，試圖模仿他們你會(huì)感激他們?yōu)槟愕母冻?，因此希望自己能變得更好。我的父母只上過(guò)小學(xué)，我姐姐比我大三歲，獲得了經(jīng)濟(jì)學(xué)博士學(xué)位，所以你看，我們上了高中、上了大學(xué)，那已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了我們的父母接受到的教育，因?yàn)樗麄儧](méi)有上學(xué)的機(jī)會(huì)，他們?cè)诠ぷ魃戏浅Ｅ?。除了日常工作之外，設(shè)定一些目標(biāo)并努力去實(shí)現(xiàn)是很重要的事，完成任務(wù)、交付成果，這過(guò)程本身就是一種勝利。
Katalin的生長(zhǎng)環(huán)境讓周圍一切都可以成為她的科學(xué)啟蒙，她在采訪中以及在書(shū)中都寫(xiě)到，她并不是天才型選手，她有的，只是從小就比常人更多的努力，日復(fù)一日的刻苦和有一丟丟“固執(zhí)”的脾氣和性格。
在書(shū)中，Katalin說(shuō)，她見(jiàn)過(guò)太多有天賦的聰明人了，他們有著過(guò)目不忘的記憶力，這種天賦會(huì)讓學(xué)習(xí)非常輕松，而她并不是。她有的只是去“練習(xí)作為一名好學(xué)生”，然后花時(shí)間繼續(xù)練習(xí)，投入更多的時(shí)間，更集中精力，然后不斷重復(fù)練習(xí)。
然后她發(fā)現(xiàn)，這種方法對(duì)她來(lái)說(shuō)真的行之有效，正是這樣不斷的重復(fù)努力，成了她之后幾十年工作的習(xí)慣，而“hard working”這種多年如一日的執(zhí)行力一直貫穿整本書(shū)，也貫穿她的人生。
Katalin從小對(duì)生物的著迷，加上勤奮和努力，在她14歲那年就拿下了匈牙利的全國(guó)生物競(jìng)賽第三名。之后初中，高中一直保持著這樣的優(yōu)異成績(jī)，考入了匈牙利塞格德大學(xué)。
在Katalin上大學(xué)的那段時(shí)期，基因?qū)W開(kāi)始在學(xué)界迅速發(fā)展，進(jìn)展非常之快。在她大學(xué)的最后一年，有一天，一名教授剛在跟同學(xué)們教課說(shuō)DNA和mRNA的關(guān)系如何如何，結(jié)果短短一周之后，科學(xué)家們就推翻了這個(gè)觀點(diǎn)，這說(shuō)明當(dāng)時(shí)基因?qū)W的進(jìn)展之迅速。而Katalin也很快，就會(huì)投入她的整個(gè)人生到mRNA的研究中。
02 第一次挫敗：BRC時(shí)期-初試RNA制藥
1978年，Katalin Karikó在匈牙利塞格德大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，又在4年后的1982年，獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。之后，她進(jìn)入匈牙利生物研究中心（BRC）生物化學(xué)研究所，繼續(xù)進(jìn)行博士后研究。在那時(shí)，她接觸到了RNA的前沿研究，而當(dāng)時(shí)BRC也從一家匈牙利制藥公司Reanal Pharmaceuticals拿到了資金，他們雄心壯志地想將RNA制成藥物。
這里我們先簡(jiǎn)單講講DNA，RNA，mRNA這幾個(gè)詞的區(qū)別。
DNA：就像是一個(gè)生物體的一本書(shū)，里面存儲(chǔ)著所有關(guān)于這個(gè)生物是如何運(yùn)作的信息。它擁有雙螺旋結(jié)構(gòu)，攜帶著遺傳的秘密。
RNA：RNA是細(xì)胞內(nèi)的另一種分子類型的統(tǒng)稱，其中包括mRNA、tRNA、rRNA，每種RNA都有其獨(dú)特的作用。相比RNA，RNA的核糖-磷酸骨架中。多含一個(gè)氧原子，并且其四個(gè)堿基中，也有一個(gè)與DNA不一樣。
這兩者一個(gè)很重要的區(qū)別是：DNA“是個(gè)i人”、有點(diǎn)社交恐懼，主要在我們的細(xì)胞核內(nèi)閉門不出，主要活動(dòng)就是保護(hù)它編碼的信息，偶爾也會(huì)進(jìn)行自我復(fù)制。但RNA“是個(gè)e人”、社交達(dá)人，不像DNA一樣坐在細(xì)胞核里負(fù)責(zé)管理信息，它主要在細(xì)胞核外開(kāi)展工作、產(chǎn)出蛋白質(zhì)等等實(shí)際的產(chǎn)品。
mRNA（信使RNA）：是RNA的一種，它的工作就像是一個(gè)快遞員。它會(huì)根據(jù)DNA部分基因的密碼子，復(fù)制得到對(duì)應(yīng)的反密碼子，隨后這段mRNA會(huì)被送到特定的細(xì)胞“工廠”，在“工廠”那里，mRNA會(huì)指導(dǎo)攜帶了氨基酸的tRNA，生成正確的氨基酸序列，進(jìn)行而制造出酶等蛋白質(zhì)，來(lái)進(jìn)一步構(gòu)建細(xì)胞、修復(fù)損傷、抵抗疾病等等。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，mRNA是攜帶DNA信息，指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的信使。
這三個(gè)區(qū)別搞清楚了，先劇透一下，在此后的很多年，DNA療法和RNA（mRNA）療法的兩派打架很多年，其實(shí)很長(zhǎng)一段時(shí)間都是DNA派占據(jù)上風(fēng)，導(dǎo)致主張mRNA的Katalin坐冷板凳幾十年。我們先來(lái)說(shuō)說(shuō)Katalin在80年代的BRC想干啥。
70年代后期，一名叫做Ian Kerr的倫敦研究員發(fā)現(xiàn)一種特殊的分子簡(jiǎn)稱2-5A。當(dāng)我們的細(xì)胞識(shí)別病毒RNA入侵我們身體的時(shí)候，會(huì)啟動(dòng)一個(gè)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生極短的RNA分子，這個(gè)RNA分子就是2-5A，它可以和另外一種被稱為RNase L的酶結(jié)合，來(lái)降解病毒RNA，干擾病毒的作用。
所以，在80年代，Katalin所在的匈牙利生物研究中心（BRC），想將2-5A這樣的RNA在實(shí)驗(yàn)室中生成出來(lái)，能直接做成藥物進(jìn)入人類細(xì)胞，這將大大增強(qiáng)人類抵抗病毒的能力。
從那個(gè)時(shí)候開(kāi)始，Katalin就迷上了RNA的研究，并負(fù)責(zé)組建了實(shí)驗(yàn)室一頭扎進(jìn)去開(kāi)始研究。但是，研究的道路并不順利，因?yàn)镽NA太不穩(wěn)定了，它在體外環(huán)境中極易降解，更別說(shuō)遞送進(jìn)細(xì)胞的復(fù)雜性，還有人類的免疫系統(tǒng)等等難題。
那么既然RNA研究如此困難，為什么Katalin還愿意投身于此呢？
Katalin:
你得知道，我并不是一個(gè)早早發(fā)現(xiàn)了（mRNA潛質(zhì)）的天才，在本科生階段，當(dāng)然不是，這個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目是我唯一能找到工作的地方。
有一天我見(jiàn)到了領(lǐng)導(dǎo)那個(gè)脂質(zhì)團(tuán)隊(duì)的人，他說(shuō)他有一個(gè)職位空缺，而我正在尋找一個(gè)博士院校，我說(shuō)沒(méi)問(wèn)題，事情就是這么簡(jiǎn)單。
我并不是一個(gè)預(yù)言家，我只是試圖將每個(gè)來(lái)到面前的難題解決并努力做到最好，于是我開(kāi)始在那里工作。
當(dāng)時(shí) 已經(jīng)有78種RNA通過(guò)化學(xué)酶法，合成了具有抗病毒作用的較短RNA分子，我在（匈牙利BRC）主導(dǎo)建立了（RNA）抗病毒篩查實(shí)驗(yàn)室，我學(xué)習(xí)了關(guān)于病毒的所有知識(shí)，并做了所有這些工作。
在Katalin Karikó博士畢業(yè)之后的三年后，1985年，Reanal Pharmaceuticals看不到RNA制藥很快能研制成功的希望，從而撤回了資金。Katalin失業(yè)了。
這時(shí)，Katalin父親剛?cè)ナ酪荒?，她的女兒Susan還很小，她急需一份工作。當(dāng)時(shí)對(duì)RNA感興趣的實(shí)驗(yàn)室不多：一個(gè)在倫敦，就是剛才我們說(shuō)到的發(fā)現(xiàn)2-5A RNA的Ian Kerr，一個(gè)在馬德里，一個(gè)在法國(guó)。但這些實(shí)驗(yàn)室都對(duì)她提出了一個(gè)要求：必須要自己搞定研究經(jīng)費(fèi)。而這對(duì)當(dāng)時(shí)的Katalin來(lái)說(shuō)，根本不可能。
終于有一天，在將女兒哄睡之后，Katalin對(duì)丈夫說(shuō)，我們需要談?wù)劇Ｋ钗艘豢跉庵蟾嬖V對(duì)方：我想，我們必須要去美國(guó)。
03 第二次挫敗：體制內(nèi)的局外人
接受Katalin的實(shí)驗(yàn)室是美國(guó)費(fèi)城Temple大學(xué)的Robert Suhadolnik博士。當(dāng)時(shí)， Suhadolnik博士的實(shí)驗(yàn)室正需要合成2-5A的蟲(chóng)草素，而Katalin之前在2-5A分子上的研究讓她成為了合適的人選。
這就樣，Katalin拖家?guī)Э?，?lái)到了美國(guó)費(fèi)城。而有意思的是，匈牙利當(dāng)年的外匯管制不允許公民帶超過(guò)50美元的現(xiàn)金出國(guó)，Katalin把車賣了，把大概1200美元的現(xiàn)金縫在她女兒的泰迪熊里面，就這樣讓她女兒抱著全部身家，拖家?guī)Э诘牡搅速M(fèi)城。
然而，Suhadolnik博士的實(shí)驗(yàn)室卻成了她很長(zhǎng)一段時(shí)間的噩夢(mèng)。
Robert Suhadolnik博士的情緒非常的不穩(wěn)定，書(shū)里面用了“explosive”這個(gè)詞來(lái)描述他，會(huì)經(jīng)常朝實(shí)驗(yàn)室的同事吼叫，會(huì)摔門，他的暴脾氣讓整個(gè)實(shí)驗(yàn)室都沉浸在恐懼和不安中。
而當(dāng)1988年的夏天，Katalin準(zhǔn)備接受來(lái)自Johns Hopkins大學(xué)的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的工作offer時(shí)，Robert Suhadolnik博士的怒憤爆發(fā)了。
除了當(dāng)面大聲咒罵和言語(yǔ)攻擊之外，Suhadolnik采取了非常極端的一步：Katalin是拿著工作簽證來(lái)美國(guó)的，作為現(xiàn)任雇主，Suhadolnik威脅到，他有權(quán)利讓移民局將她遣返回匈牙利。
當(dāng)Katalin渾身發(fā)抖地想打電話給她先生時(shí)，Suhadolnik拒絕讓她用實(shí)驗(yàn)室電話，將她趕了出去。
而決絕的Suhadolnik落實(shí)了他的威脅：他給Johns Hopkins大學(xué)打了電話，導(dǎo)致Katalin的新工作offer被取消；他致電了美國(guó)移民局，Katalin很快收到了美國(guó)移民局關(guān)于違反簽證法的問(wèn)詢；他甚至自掏腰包將Katalin的名字從已經(jīng)通過(guò)同行評(píng)審和編輯修改的、到了gallery stage的論文中抹去。
Katalin似乎被逼到了絕路。
在讀這本自傳的時(shí)候，Katalin Karikó的性格從行文中，表露得特別明顯，就是：剛。Katalin是一個(gè)很剛的人，她也自嘲說(shuō)，自己很固執(zhí)很倔強(qiáng)。至始至終，她受到過(guò)很多威脅，但以她的性格，你越威脅，她越不會(huì)妥協(xié)，并繼續(xù)找到剩下的可能性，并且全力以赴地爭(zhēng)取。
比如，在她高中申請(qǐng)大學(xué)的時(shí)期，有一位男性俄語(yǔ)老師，因?yàn)镵atalin提前干完了農(nóng)活坐在地上休息，他命令Katalin立刻站起來(lái)繼續(xù)干活，Katalin認(rèn)為不公平并拒絕了他的指令。這位男老師感到自己的威嚴(yán)受損，想聯(lián)合其他老師給Katalin懲罰，并在過(guò)道上再次攔住她，威脅會(huì)給她申請(qǐng)的大學(xué)打招呼，她將不會(huì)收到錄取信。但是，Katalin毫不理會(huì)，扭頭離開(kāi)。
多年之后，Katalin還記得給這名老師取的外號(hào)，叫“苦先生”Mr.Bitter。
她在書(shū)中寫(xiě)到，這種“反抗”的原因：“稱之為年輕，稱之為過(guò)度自信， 稱之為天真或固執(zhí)，抑或是只是簡(jiǎn)單的愚蠢。
書(shū)讀到這里的時(shí)候，我忍不住嘴角上揚(yáng)：這種“反抗”太迷人、太有魅力了。也許因?yàn)槲乙灿斜容^類似的性格，所以很能共情。但人生中，誰(shuí)都會(huì)遇到這么幾個(gè)Mr.Bitter。對(duì)于Katalin來(lái)說(shuō)，高中的那位俄語(yǔ)老師是，Temple大學(xué)的Robert Suhadolnik博士也是。但Katalin的方法是，她數(shù)次提到她在很小的時(shí)候就度過(guò)的一本書(shū)《The stress of Life》，我也買來(lái)在看，里面教導(dǎo)她：不要去責(zé)怪，專注于你能控制的事情，將惡性的壓力轉(zhuǎn)化為良好的行動(dòng)力。所以她多年來(lái)，每次遇到不同的Mr.Bitter時(shí)，也都是這樣做的。
陳茜：
這些年來(lái)，你是否會(huì)經(jīng)常想起“苦先生”，以及其他給你帶來(lái)艱難境地的人？
Katalin：
不會(huì)，被大學(xué)錄取后，我見(jiàn)過(guò)“苦先生”，但也沒(méi)發(fā)生什么事，我認(rèn)為不該對(duì)任何人懷有怨恨，那只會(huì)毒害自己。
被大學(xué)錄取后，我沒(méi)去找他，高中畢業(yè)五周年聚會(huì)時(shí)，我也沒(méi)想著告訴他：“你瞧，我上了大學(xué)”“你沒(méi)有阻止我”，仔細(xì)想想，這就是所謂獲獎(jiǎng)感言的意義，我感謝那些試圖讓我不好過(guò)的人，因?yàn)樗麄兪刮腋Φ毓ぷ?，如果“苦先生”在?8歲時(shí)告訴我，他會(huì)確保我考上大學(xué)，那個(gè)夏天我就會(huì)無(wú)所事事，因?yàn)闊o(wú)須努力了，但他說(shuō)，他會(huì)確保我不被錄取，所以我不得不做到最好，他激勵(lì)了我更加努力工作，所以我感謝他。
Katalin：
你必須練習(xí)這種心態(tài)，當(dāng)你被解雇時(shí)，你不可能立刻為有了找到新工作的機(jī)會(huì)而感到開(kāi)心。你會(huì)忍不住反復(fù)思考自己的處境，但不應(yīng)該浪費(fèi)時(shí)間為自己感到難過(guò)，去想你還有那么多同事，去想為什么是你，而不是能力比你差的同事被開(kāi)除，這種想法會(huì)耗盡你所有的能量，你必須立即告訴自己：這件事已經(jīng)過(guò)去了。
Katalin：
然后，你應(yīng)該專注于自己能做的事，我在匈牙利（BRC）被解雇時(shí)很不開(kāi)心，當(dāng)（賓大）強(qiáng)行奪走我的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我非常憤怒。但沒(méi)發(fā)生這些事，也許BioNTech Pfizer疫苗就不會(huì)被發(fā)明，在我58歲被解雇的時(shí)候，我去了德國(guó)，我完全可以退休在家，但我認(rèn)為我仍然能做一些事情，去下一個(gè)地方，歸根結(jié)底，這是你自己的決定，所以當(dāng)別人說(shuō)你不夠好，你要相信自己，一定能找到新工作，這是你的決定，所以你需要將能量和精力放在下一份工作上。
所以，Katalin遵循著她的方法，冷靜尋找解決辦法：
1.不需要前老板推薦信
2.了解Suhadolnik的為人并理解為什么Katalin跟他關(guān)系破裂
3.需要Katalin研究技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室。
她開(kāi)始打電話，介紹自己、解釋。終于，她找到了一份博士后的工作，但唯一的缺陷是：Katalin的家在費(fèi)城，而新工作在兩百多公里外的Bethesda市。
每周一早，Katalin凌晨三點(diǎn)起床，開(kāi)三個(gè)小時(shí)的車，帶上一包食物，這個(gè)袋子里面裝著夠她吃五天的西蘭花和香腸，一代面包和半加侖的牛奶，每周如此。
7點(diǎn)到達(dá)辦公室，把食物放在辦公室的冰箱，然后投入工作。她隨身帶著睡袋，有時(shí)睡同事的客廳，有時(shí)直接睡在實(shí)驗(yàn)室里。她沒(méi)有任何的娛樂(lè)活動(dòng)，工作一結(jié)束就去圖書(shū)館看書(shū)看報(bào)紙看論文，然后在周五下午，迎著堵車的高峰，回到費(fèi)城的家，和期盼已久的丈夫、女兒一起過(guò)周末。
在無(wú)數(shù)次來(lái)回往返的途中，Katalin最喜歡聽(tīng)的歌是一首匈牙利歌手Zoran唱的歌，歌名叫“鉆石與黃金”（Zorán - Gyémánt és arany）。里面的歌詞很美，翻譯過(guò)來(lái)它這樣寫(xiě)到：
有如此多你渴望得到的東西，
在目標(biāo)遙不可及時(shí)，
痛苦隨之而來(lái)，
或許就在達(dá)成目標(biāo)之際，
你感覺(jué)力不從心，
但你仍舊前行。
…..
因?yàn)殂@石與黃金的光芒萬(wàn)丈，
但那光芒唯有奮斗才能屬于你，
好吧，繼續(xù)吧，從那里開(kāi)始，
那光輝將撫慰每一個(gè)艱難時(shí)刻。
…..
Katalin沒(méi)有停止過(guò)尋找新的機(jī)會(huì)，終于，她接到了位于美國(guó)費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的工作offer。終于，她的人生要開(kāi)啟新的篇章了，終于，她可以和丈夫和女兒每天都在同一個(gè)城市了。但這時(shí)候的她可能并不知道，接下來(lái)幾十年等待她的，依然是冷板凳，經(jīng)費(fèi)的壓力，不被重視的待遇，以及輾轉(zhuǎn)數(shù)個(gè)部門和合作伙伴漫長(zhǎng)研究生涯。
04 進(jìn)入賓大與mRNA路線制定
Katalin到賓大之后，首先在Elliot Barnathan博士的課題組實(shí)驗(yàn)室中工作。Elliot博士當(dāng)時(shí)對(duì)一種被稱為”尿激酶“的纖溶酶原激活劑非常感興趣，他非常期待，如果能識(shí)別并分離尿激酶受體的基因序列，人們就可以在手術(shù)后，將這些受體遞送到手術(shù)部位的組織。
尿激酶（Urokinase）具有促進(jìn)血液中纖維蛋白溶解的功能，而纖維蛋白是血液凝固的關(guān)鍵成分，所以尿激酶通過(guò)分解這種蛋白，幫助溶解血栓，以恢復(fù)正常的血流并減少組織損傷。
但是，Elliot Barnathan教授并沒(méi)有分子生物學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，所以他需要Katalin。最開(kāi)始，Elliot計(jì)劃用DNA技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，但Katalin這時(shí)候提議說(shuō)，為什么不試試用mRNA呢？
在這個(gè)時(shí)候，mRNA技術(shù)已經(jīng)得到了顯著的發(fā)展。到1989年，mRNA輸送載體，比如說(shuō)Lipofectin（脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染劑）這種能把遺傳物質(zhì)高效送入細(xì)胞內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室工具已經(jīng)有了，科學(xué)家們可以制造編碼任何想要的生物活性蛋白質(zhì)的mRNA，同時(shí)，1989年被《科學(xué)》雜志評(píng)為“年度分子”的Taq DNA 聚合酶，使得科學(xué)家們擁有被稱為PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）的新技術(shù)，可以無(wú)限復(fù)制遺傳物質(zhì)。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這些技術(shù)的更新已經(jīng)到位，Katalin認(rèn)為，是時(shí)候，搞點(diǎn)事情了。
但說(shuō)實(shí)話，當(dāng)時(shí)在業(yè)界mRNA依然非?！俺裘阎?，我們?cè)谇懊嫣岬竭^(guò)，包括mRNA在內(nèi)的RNA分子非常不穩(wěn)定，所以很多科學(xué)家對(duì)其敬而遠(yuǎn)之。但在Katalin看來(lái)，mRNA技術(shù)的實(shí)現(xiàn)可以被類比為載人航天。這其中面臨著無(wú)數(shù)的挑戰(zhàn)：缺氧、重力改變、返回時(shí)航天器著火風(fēng)險(xiǎn)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都很難，但每一個(gè)挑戰(zhàn)都有一個(gè)單獨(dú)的解決方案。
mRNA 的挑戰(zhàn)也是如此：這些挑戰(zhàn)可能令人畏懼，但它們并不是永遠(yuǎn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。Katalin說(shuō)，我們可以去識(shí)別每一個(gè)挑戰(zhàn)，然后開(kāi)始尋找解決方案，一次解決一個(gè)，總有一天，會(huì)有突破。
她在書(shū)中，將這種思維模式稱之為“Just one more thing”。
很多人肯定想到喬布斯發(fā)布會(huì)說(shuō)的那句Just one more thing，但Katalin的這句話對(duì)于科學(xué)家們來(lái)說(shuō)是有著不同的意義。
做實(shí)驗(yàn)是一件很枯燥的事情，但在每天的重復(fù)當(dāng)中，你一定會(huì)變得更好：再提出一個(gè)問(wèn)題，再做一次實(shí)驗(yàn)，再去閱讀尋找新的靈感，再去一遍一遍的重復(fù)：Just one more thing。
陳茜：
你在自傳中提到，你總是會(huì)把窗戶開(kāi)著，尤其是當(dāng)你犯困時(shí)，冷風(fēng)吹進(jìn)來(lái)能讓你保持清醒，你現(xiàn)在開(kāi)著窗戶嗎？
Katalin：
其實(shí)我現(xiàn)在沒(méi)開(kāi)窗，但你可以看到我窗外的景色，在晚上，即使外面下雪，我也習(xí)慣開(kāi)著窗，我其實(shí)睡得也并不多。
科學(xué)是一項(xiàng)耐力比賽，是長(zhǎng)跑而不是短跑，我們每天只有有限的時(shí)間，需要吸收那么多不同領(lǐng)域的知識(shí)，那么多已經(jīng)完成的實(shí)驗(yàn)，雖然我們不必親自做這些實(shí)驗(yàn)，但閱讀、理解和提出最佳解決方案也需要時(shí)間，正如我在書(shū)中描述的，每次我們做實(shí)驗(yàn)，試圖回答一個(gè)問(wèn)題，我們會(huì)得到更多問(wèn)題，而不是答案，這就是為什么我們要做研究員。
因?yàn)槲覀冃枰磸?fù)檢索，而不僅僅是搜索者。
但是，就當(dāng)Katalin開(kāi)始埋頭鉆研mRNA技術(shù)的時(shí)候，老問(wèn)題又找上了她：經(jīng)費(fèi)。
05 第三次挫?。航?jīng)費(fèi)困境與降職
當(dāng)Katalin進(jìn)入賓大的時(shí)候，賓大醫(yī)學(xué)院正在進(jìn)行一次較大的領(lǐng)導(dǎo)層更換。新的院長(zhǎng)叫Bill Kelley，他來(lái)之后，賓大開(kāi)始投入大量資源研發(fā)基因治療科技，主推DNA療法。這使得，整個(gè)醫(yī)學(xué)院的領(lǐng)導(dǎo)層并不重視Katalin堅(jiān)持的mRNA路線。
Katalin說(shuō)她自己更加傾向mRNA的原因是，她承認(rèn)DNA的穩(wěn)定性使它比mRNA更容易使用，但DNA基因療法涉及到改變一個(gè)人的基因組，而這種變化是持久的：當(dāng)被操縱的細(xì)胞分裂時(shí)，用于治療而加入的基因組，也會(huì)隨之復(fù)制并傳遞到新細(xì)胞，周而復(fù)始。即使在康復(fù)后，細(xì)胞依然會(huì)不斷生產(chǎn)用于治療的蛋白質(zhì)。而相比之下，mRNA療法卻不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生持久的改變。
她意識(shí)到，mRNA是一種非常有效率的療法，由于mRNA 會(huì)被身體快速分解，所以mRNA療法可以產(chǎn)生的顯著效果也是暫時(shí)的， 理論上人們可以將正確的蛋白質(zhì)通過(guò)mRNA傳遞到正確的位置，而根本不需要將DNA移入細(xì)胞核。
Katalin試圖讓賓大對(duì)DNA和mRNA療法都保持開(kāi)放態(tài)度，但可惜，賓大醫(yī)學(xué)院新院長(zhǎng)Bill Kelley主導(dǎo)下的人類基因治療研究所負(fù)責(zé)人Jim Wilson，卻幾乎沒(méi)有正眼看過(guò) Katalin。同時(shí)，Bill Kelley還招了一大批他的自己人，來(lái)替換之前的管理層職位，包括Ed Holmes作為醫(yī)學(xué)主任，Ed Holmes又找來(lái)自己的老婆Judy Swain來(lái)作為下面的科主任，而Judy恰好管Katalin與和Katalin合作的Elliot博士的課題組。
總之，Judy讓Katalin的研究工作變得困難，但Katalin的職業(yè)生涯取決于Judy：當(dāng)Katalin進(jìn)入賓大的時(shí)候，她是“研究助理教授”，她需要在5年時(shí)間內(nèi)證明自己的價(jià)值，才能晉升為“研究副教授”、繼續(xù)留在賓大，如果不晉升，就只能走人。這是這兩個(gè)職位的慣例，此前從無(wú)例外。
Katalin從來(lái)沒(méi)有放棄過(guò)證明自己的價(jià)值，也沒(méi)有放棄過(guò)爭(zhēng)取研究經(jīng)費(fèi)，她寫(xiě)到，每天晚上都在寫(xiě)經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)、寫(xiě)申請(qǐng)、寫(xiě)申請(qǐng)，因?yàn)橛⑽牟皇悄刚Z(yǔ)所以需要花更久的時(shí)間寫(xiě)作，但年年申請(qǐng)，年年被拒，所以到了Katalin來(lái)到賓大的第五年，她依然沒(méi)有申請(qǐng)到經(jīng)費(fèi)，也就是說(shuō)，她并沒(méi)有證明她對(duì)學(xué)校的價(jià)值，所以無(wú)法晉升。
但Katalin沒(méi)有其它地方可去，她只能留在了賓大，接受了降職降薪，新的職位title是“高級(jí)研究員”，連“教授”兩個(gè)字都被抹去了。這還不是最壞的消息：就在同一時(shí)間，Katalin被檢查出了癌癥，自己的丈夫卻因?yàn)楹炞C原因被困在了匈牙利長(zhǎng)達(dá)半年之久，她只能一邊接受治療，一邊照顧孩子，甚至還帶著女兒開(kāi)車去白宮前面抗議，讓丈夫能盡快返回美國(guó)。
可以說(shuō)，這是她人生的至暗時(shí)刻。但好在，她挺過(guò)來(lái)了。而在漫長(zhǎng)的被打壓境地之下，也有讓她開(kāi)心和驕傲的事情，這就是科研上的突破。
06 峰回路轉(zhuǎn)的突破：首次mRNA產(chǎn)生蛋白
1996年12月，在實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)亮起圣誕燈的時(shí)候，Katalin，Elliot教授以及另一位實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員Alice，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行一個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)：通過(guò)傳遞編碼mRNA來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生尿激酶受體。簡(jiǎn)單說(shuō)，他們想把mRNA注射到細(xì)胞里，讓細(xì)胞產(chǎn)生特定的受體蛋白。
如果這個(gè)實(shí)驗(yàn)成功，這就證明細(xì)胞能結(jié)合一些原本結(jié)合不了的分子，說(shuō)明Katalin他們注射進(jìn)細(xì)胞的mRNA，真的能讓細(xì)胞合成所想要的蛋白。讓人緊張的時(shí)刻開(kāi)始了，這將關(guān)乎整個(gè)團(tuán)隊(duì)過(guò)去7年的努力。他們?nèi)税驯旧聿划a(chǎn)生尿激酶受體蛋白的細(xì)胞分為兩組：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。在實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞中遞送了mRNA。由于尿激酶受體無(wú)法用顯微鏡看到，所以他們?cè)诩?xì)胞中加入了放射性分子。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將會(huì)很直接：如果細(xì)胞產(chǎn)生了尿激酶受體，它們就會(huì)將這些放射性分子固定在適當(dāng)?shù)奈恢?，說(shuō)明mRNA發(fā)揮了作用。如果沒(méi)有產(chǎn)生，那么就不會(huì)觀察到放射性分子，mRNA失敗。
觀測(cè)放射性分子需要通過(guò)連接在打印機(jī)上的伽馬計(jì)數(shù)器來(lái)測(cè)量，三個(gè)人圍著一臺(tái)打印機(jī)，緊張地看著打印機(jī)吞吐出來(lái)的一行一行的點(diǎn)。就在圣誕樹(shù)上的燈閃爍下，數(shù)據(jù)開(kāi)始在打印紙上形成：實(shí)驗(yàn)組有大量放射性物質(zhì)。而對(duì)照組沒(méi)有任何。實(shí)驗(yàn)成功了！這意味著，人類科學(xué)家首次成功地使用mRNA，在細(xì)胞內(nèi)制造出特定的蛋白質(zhì)，并且這個(gè)技術(shù)是簡(jiǎn)單且便宜的，而這意味著巨大的臨床潛力。Katalin在書(shū)中直言，沒(méi)有什么比成為第一個(gè)知道其他人從未理解過(guò)的事情更好的感覺(jué)了。這就是科學(xué)上突破的時(shí)刻。在科學(xué)界很多人會(huì)有一個(gè)習(xí)慣，在冰箱里面凍一瓶香檳，在出現(xiàn)突破的這一天拿出來(lái)慶祝，甚至在賓大，還有裸奔慶祝的學(xué)校傳統(tǒng)。但Katalin回憶說(shuō)，她既沒(méi)有喝香檳，也沒(méi)有裸奔，而是立即做了一件她一直在做的事情：重返工作崗位。那個(gè)時(shí)候，她滿腦子都是如何進(jìn)一步調(diào)整實(shí)驗(yàn)，如何用不同的細(xì)胞系、使用不同量的mRNA來(lái)嘗試優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。她回憶到，賓大所在的費(fèi)城那個(gè)圣誕是非常溫暖的，在她來(lái)到這個(gè)大學(xué)的7年之后，終于有一年的冬天，一股反常的暖流讓她感覺(jué)異常溫暖，充滿力量。
陳茜：
作為一名科學(xué)家，或許你需要經(jīng)常面對(duì)失敗，而獲得突破性成果需要等待很多年時(shí)間，你是如何在工作中保持激情的？
Katalin：
不必太較真地看待失敗，如果你是一名科學(xué)家，你是會(huì)不斷失敗的，科學(xué)實(shí)驗(yàn)經(jīng)常得不到理想成果，我銘記著列奧納多·達(dá)·芬奇的一句話：實(shí)驗(yàn)永遠(yuǎn)不會(huì)失敗，只會(huì)和你的期望相違背，因?yàn)槟銢](méi)能在實(shí)驗(yàn)中得到預(yù)想的結(jié)果。
我們經(jīng)常遇到這種情況，我們并未在實(shí)驗(yàn)中得到預(yù)期的結(jié)果，只要提醒自己，這是正常的，繼續(xù)前進(jìn)和嘗試下一次實(shí)驗(yàn)就好，并嘗試弄清楚為何沒(méi)有得到你期望的結(jié)果。不開(kāi)心時(shí)，也要有良好的心態(tài)，在斯坦福大學(xué)的一場(chǎng)演講上，史蒂夫·喬布斯說(shuō)過(guò)：假如把每一天當(dāng)成生命的最后一天，這些就是我會(huì)想要去做的事情，對(duì)于那些是你不想去做的事情，你只能放下。
Katalin：
無(wú)論你做什么事情，你都必須享受其中。即使它是一件（在別人眼里）很奇怪的事情，很多人認(rèn)為我從前不成功，但我在實(shí)驗(yàn)室里非常非常開(kāi)心，我知道我沒(méi)有得到研究經(jīng)費(fèi)，但我有掌控力，可以做自己想做的實(shí)驗(yàn)，因?yàn)槲覜](méi)有助手，我就親自做實(shí)驗(yàn)，但是過(guò)程很有趣，所以享受過(guò)程非常重要。
科學(xué)突破的感覺(jué)如此美好，只是這份美好，并沒(méi)有堅(jiān)持太久。Katalin很快，又將面臨再一次的挫敗。
07 第四次挫敗：保護(hù)傘離開(kāi)、再次轉(zhuǎn)組神經(jīng)外科系
就當(dāng)Katalin和Elliot教授的合作開(kāi)始出現(xiàn)突破之際，命運(yùn)又給Katalin開(kāi)了個(gè)玩笑。
幾個(gè)月之后，Elliot教授決定離開(kāi)賓大，加入了一家生物科技公司Centocor。當(dāng)Elliot教授離開(kāi)之后，Katalin陷入更加不利的境地：此前Katalin掛靠的是Elliot教授的實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目，而當(dāng)Elliot離開(kāi)之后，擺在她面前的只有兩條路，要么找到一個(gè)實(shí)驗(yàn)室掛靠，要么自己申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi)。
Katalin已經(jīng)嘗試數(shù)年申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)均以失敗告終、她無(wú)法自己承擔(dān)mRNA的研究課題。這個(gè)時(shí)候，與她在Elliot Barnathan教授課題組曾經(jīng)共事過(guò)一名同事，David Langer博士短暫遞出了救命稻草。他向賓大的神經(jīng)外科系的主任推薦了Katalin，為她暫時(shí)謀得了一席之地。
就此，Katalin再次轉(zhuǎn)組，來(lái)到了賓大醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科系。但很快，Katalin轉(zhuǎn)到神經(jīng)外科系的短短兩年之后，David Langer博士也離開(kāi)了，準(zhǔn)備去紐約接受一份新的工作。此前Elliot教授和老朋友David博士的課題組就像她的一把保護(hù)傘，但現(xiàn)在，保護(hù)傘沒(méi)有了。Katalin再次陷入孤立無(wú)援的境地– 她需要獨(dú)自承受更多的質(zhì)疑，壓力和挑戰(zhàn)。
時(shí)間來(lái)到1999年，賓大醫(yī)學(xué)院陷入財(cái)政危機(jī)。在醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)Bill Kelley的執(zhí)掌下，賓大醫(yī)學(xué)院的人類基因治療研究所耗費(fèi)了巨大的資金，同時(shí)收購(gòu)了三所醫(yī)院，聘請(qǐng)了上百名實(shí)踐醫(yī)師，新建或重修了一百萬(wàn)平方英尺（9.3萬(wàn)平方米）的新臨床空間，基本上每個(gè)學(xué)院都換了新負(fù)責(zé)人。
然而，這么大手筆的投資和豪賭并沒(méi)有迅速得到回報(bào)，反而讓整個(gè)醫(yī)學(xué)院陷入財(cái)政危機(jī)，這樣的壓力也影響著每一位醫(yī)學(xué)院的研究人員。
Katalin所在的神經(jīng)外科系系主任Sean Grady引入了一個(gè)概念，叫做“dollar per net square footage ratio”，顧名思義，就是科研經(jīng)費(fèi)除以實(shí)驗(yàn)室面積的比率，將每一個(gè)科研人員所占用的實(shí)驗(yàn)室面積和他/她所能拉來(lái)的科研經(jīng)費(fèi)強(qiáng)制綁定，作為了研究人員的績(jī)效考核。
之后的十多年間，Katalin被無(wú)數(shù)次叫去談話，提醒她按照“dollar per net square footage ratio”的標(biāo)準(zhǔn)，她的表現(xiàn)非常差勁。Katalin在系里也非常被邊緣化，她能從同事和其他人看她的眼神中感覺(jué)到鄙視，她被稱為“mRNA瘋女人”：如此固執(zhí)，如此平庸，如此碌碌無(wú)為。
直到... 2013年，Sean Grady和賓大醫(yī)學(xué)院徹底對(duì)Katalin失去耐心，在沒(méi)有通知她的情況下，將實(shí)驗(yàn)室強(qiáng)制收回，她的實(shí)驗(yàn)用品和私人物件被扔在過(guò)道上，就像它們是垃圾一般。Sean對(duì)Katalin說(shuō)，可以在醫(yī)學(xué)院養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的anmial house旁邊給她用一個(gè)小隔間。但這對(duì)RNA研究來(lái)說(shuō)，根本無(wú)法達(dá)到實(shí)驗(yàn)室條件。
終于，Katalin在2013年被賓大醫(yī)學(xué)院強(qiáng)制退休。
陳茜：
你提到賓夕法尼亞大學(xué)，將部門獲得的資源與他們申請(qǐng)到的經(jīng)費(fèi)強(qiáng)綁定，以確保部門的員工和研究人員能夠貢獻(xiàn)經(jīng)費(fèi)，也許這并不是賓大獨(dú)有的政策，而是在美國(guó)乃至全球更廣泛的現(xiàn)象，這對(duì)包括你在內(nèi)的科學(xué)家來(lái)說(shuō)似乎很不公平。
Katalin：
我在10年前被解雇了，所以在賓大我沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室，我被迫退休，我在賓大沒(méi)有任何實(shí)驗(yàn)室和團(tuán)隊(duì)，在這樣的情況下我該如何繼續(xù)？在七年里，我沒(méi)有獲得經(jīng)費(fèi)支持，是Elliot以及我在神經(jīng)外科的其他同事在支付我的工資，按照規(guī)定，作為教職工的我應(yīng)該獲得資助，但我什么都沒(méi)拿到，Elliot支付了我整整七年的經(jīng)費(fèi)。當(dāng)他不得不離開(kāi)時(shí)，出現(xiàn)了另一個(gè)人David Langer，他是一名腦外科醫(yī)生，當(dāng)時(shí)只是一名住院醫(yī)師，他沒(méi)能說(shuō)服神經(jīng)外科主任去增加一個(gè)分子生物學(xué)家的職位，但他們給了我一個(gè)實(shí)驗(yàn)室和一小份工資，這樣一來(lái)能讓更多人看到我的工作成果。
Katalin：
也許應(yīng)該設(shè)立更多額外的經(jīng)費(fèi)，來(lái)幫助像我這樣的科學(xué)家。因?yàn)樗麄冋J(rèn)識(shí)到我正在做有價(jià)值的事情，是那些幫助我的人讓我走到今天。當(dāng)然，他們都在斯德哥爾摩，當(dāng)我獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，Elliot和Langer兩個(gè)都在那里，我邀請(qǐng)了他們，因?yàn)樗麄冋攘宋遥驗(yàn)橛兴麄?，我才能在賓夕法尼亞大學(xué)工作24年。
可以聽(tīng)出來(lái)，Katalin對(duì)在賓大進(jìn)行科研的24年時(shí)光仍然是心存感激。也許是因?yàn)樵谒詈笫甑臅r(shí)間中，雖然各種被系里打壓，但也遇到了珍貴的戰(zhàn)友、跟她一樣對(duì)mRNA技術(shù)存有信念的科學(xué)家：Dew Weissman博士。
他們?cè)趫D書(shū)館復(fù)印機(jī)旁相遇時(shí)，可能想象不到，20多年后，人類經(jīng)歷了一場(chǎng)疫病浩劫之際，他們的研究將拯救數(shù)億人的生命，而他們將一起獲得諾貝爾獎(jiǎng)、一生的研究終被世人認(rèn)可。
但這場(chǎng)戰(zhàn)斗，并不容易。讓我們把時(shí)間拉回到他們相遇之初。
08 復(fù)印機(jī)旁遇到的珍貴戰(zhàn)友：Dew Weissman
遇到Dew Weissman的時(shí)候，Katalin的保護(hù)傘Elliot教授和老朋友David博士，剛前后離開(kāi)賓大醫(yī)學(xué)院，她因?yàn)闆](méi)有研究經(jīng)費(fèi)，連雜志都無(wú)法訂閱。為了看到最新的論文，她得去圖書(shū)館復(fù)印。1997年的一天，Katalin在復(fù)印機(jī)邊上，結(jié)識(shí)了剛到賓大不久的免疫學(xué)家Drew Weissman。
Drew Weissman到賓大之前在安東尼·福奇博士的實(shí)驗(yàn)室工作。大家現(xiàn)在都知道了，安東尼·福奇在新冠期間是美國(guó)抗疫政策重要制定人，可能他大力推動(dòng)mRNA技術(shù)的原因之一，就是很早就對(duì)Drew和Katalin的研究非常了解和信任，不過(guò)這是后話了。
Dew Weissman是免疫學(xué)家和微生物學(xué)家，在遇到Katalin之際正在尋找傳染病的新疫苗方案，想要對(duì)流感、皰疹、艾滋病毒、瘧疾等疫情研發(fā)新的疫苗技術(shù)。
此前，Katalin聚焦的mRNA方向都是偏治療的，她一直認(rèn)為在疾病質(zhì)量上，mRNA有很大的潛力。但Dew Weissman博士的研究方向讓她開(kāi)始感興趣，而Katalin也注意到，當(dāng)她此前在描述（或者說(shuō)在銷售）mRNA的時(shí)候，大多數(shù)人是不耐煩的表情，但Dew Weissman博士本來(lái)平靜的臉部開(kāi)始變得煥然一新。
Katalin描述說(shuō)“眼睛微微睜大，臉部的肌肉也有輕微的閃爍”。這可能就是兩個(gè)合拍的搭檔最好的化學(xué)反應(yīng)：Dew Weissman博士正需要有合成RNA經(jīng)驗(yàn)的研究員幫助他，就在這部復(fù)印機(jī)前，他找到了今后并肩作戰(zhàn)并走向榮譽(yù)之巔的mRNA搭檔。
Katalin回憶說(shuō)，有時(shí)候，即使是科學(xué)，也要依賴運(yùn)氣。
之后，兩人開(kāi)始合作，Katalin也在Dew的幫助下，如愿以償?shù)哪玫搅艘还P研究經(jīng)費(fèi)。Katalin當(dāng)時(shí)還隸屬于神經(jīng)外科系，她和Dew的合作相當(dāng)于跨系合作，神經(jīng)外科系的老板和同事們都不理解她，但Katalin估計(jì)也不在乎。
就在兩人一起合作開(kāi)始研發(fā)mRNA疫苗之際，1999年的9月9日，賓大醫(yī)學(xué)院出了件大事。
當(dāng)時(shí)，18歲的美國(guó)男孩Jesse Gelsinger因?yàn)榛加羞z傳病，來(lái)到賓大醫(yī)學(xué)院由James Wilson教授的實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)下的試驗(yàn)性基因治療后死亡。原因是，基因療法讓Jesse Gelsinger的免疫系統(tǒng)過(guò)度運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致器官衰竭和急性呼吸窘迫。
這場(chǎng)悲劇不僅使得James Wilson教授的事業(yè)中斷，更讓整個(gè)基因治療行業(yè)的發(fā)展幾乎停滯十年。最終，賓大醫(yī)學(xué)院不得不支付大額罰款并且關(guān)閉了整個(gè)人類基因治療研究所。
這也給Katalin和Drew敲響了警鐘，他們發(fā)現(xiàn)，mRNA也會(huì)引發(fā)人體的炎癥免疫反應(yīng)。Katalin心底一涼：如果無(wú)法弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系統(tǒng)，她多年的工作和堅(jiān)持將毫無(wú)用處。
但Katalin和Drew并沒(méi)有放棄，接下來(lái)的時(shí)間，他們將研究重心放在安全問(wèn)題上。
之后的幾年，兩人發(fā)現(xiàn)，mRNA帶來(lái)的炎癥免疫反應(yīng)，是因?yàn)閙RNA會(huì)形成局部的雙鏈結(jié)構(gòu)。Katalin和Drew意識(shí)到，在過(guò)去的實(shí)驗(yàn)中，他們?cè)趯?duì)照組里使用了一種叫做轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（Tranfer RNA，又被稱為tRNA）的分子。這種RNA也會(huì)形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，卻在實(shí)驗(yàn)中不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的誤傷。
Katalin得出結(jié)論，因?yàn)閠RNA上有很多化學(xué)修飾。從結(jié)構(gòu)上看，這些化學(xué)修飾就像是偽裝一樣，能躲開(kāi)免疫系統(tǒng)的攻擊。所以，如果能制造出修飾mRNA（modified mRNA），將有可能避免炎癥免疫反應(yīng)。
終于，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)實(shí)驗(yàn)和努力之后，在2005年，Katalin和Drew終于制造出修飾mRNA，并且發(fā)現(xiàn)修飾后的mRNA不再會(huì)引起額外的免疫反應(yīng)。這意味著，mRNA技術(shù)應(yīng)用的最大障礙被清除了。幾十年的堅(jiān)持，Katalin等到了實(shí)驗(yàn)室制造mRNA，等到了將mRNA運(yùn)送至細(xì)胞，等到了mRNA解決免疫反應(yīng)，這些細(xì)小的技術(shù)突破就像一塊塊拼圖一樣，幾十年的研究之后，終于能拼湊在了一起。這個(gè)科學(xué)突破終于到來(lái)了！
然而，就當(dāng)Katalin和Drew激動(dòng)地向Nature雜志投稿后，卻很快等來(lái)了同行編輯的評(píng)論“incremental contribution”，意思就是，“一點(diǎn)小貢獻(xiàn)”，被拒稿了。接著，他倆又嘗試再更垂類的期刊Immunity《免疫》上發(fā)表了他們的研究。終于，Immunity接受并刊登了他們的論文。
在雜志出版的前一天，Drew對(duì)Katalin說(shuō)，Kati，準(zhǔn)備好吧，你明天的手機(jī)會(huì)被打爆。然而，Katalin的手機(jī)在第二天安靜如常。甚至在之后的幾年時(shí)間中，Katalin只收到過(guò)兩個(gè)演講的邀請(qǐng)。
現(xiàn)在我們回頭來(lái)看是不是非常諷刺，即便是如此具有突破性的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，剛發(fā)布的時(shí)候，根本沒(méi)有人關(guān)注。之后發(fā)生的，就像我們?cè)谇耙徽滤f(shuō)的那樣，直到Katalin在2013年被趕出實(shí)驗(yàn)室被強(qiáng)制退休，她也沒(méi)有等到mRNA技術(shù)被世界認(rèn)可的那一天。
但她當(dāng)時(shí)不知道的是，正是這一篇論文，讓兩家重要的公司，誕生了。
09 從改變世界，到被世界認(rèn)可
2005年，正在斯坦福大學(xué)做博士后的年輕學(xué)者，Derrick Rossi看到了Katalin和Drew的論文，意識(shí)到修飾mRNA是如此具有突破性的科學(xué)進(jìn)步。Derrick Rossi使用論文里提到的mRNA技術(shù)成功在細(xì)胞里表達(dá)出了四個(gè)關(guān)鍵因子，將人類細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。Rossi和他的同事看到了背后蘊(yùn)藏的巨大商機(jī)，隨后他們?cè)?010年創(chuàng)立了一家公司，它的名字代表修飾的RNA（modified RNA），這就是Moderna。2013年起，Moderna開(kāi)始使用mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)一系列疫苗。
而更早一些的2008年，在德國(guó)，另一個(gè)團(tuán)隊(duì)也看到了這項(xiàng)技術(shù)的巨大潛力，組建了名為BioNTech的新公司。這就是之后與輝瑞合作，研發(fā)出輝瑞新冠疫苗的公司。在新冠疫情之前，公司聚焦在mRNA的癌癥疫苗上。而Katalin也在被賓大醫(yī)學(xué)院強(qiáng)制退休之后，來(lái)到德國(guó)加入BioNTech，繼續(xù)她的mRNA上的研究，直到新冠疫情爆發(fā)。
這兩家技術(shù)公認(rèn)都是基于Katalin和Drew Weissman的研究成果。之后的故事，我們都知道了。Katalin和Drew因?yàn)樗麄兌嗄甑膱?jiān)持，推動(dòng)mRNA技術(shù)的突破和成熟，共同獲得了2023年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
陳茜：
獲得諾貝爾獎(jiǎng)的那一天 你給誰(shuí)打了電話？
Katalin:
我打給了我女兒，但她正在睡覺(jué)，并關(guān)掉了電話，她有一個(gè)一歲和一個(gè)三歲的小孩，他們不需要設(shè)置鬧鐘，因?yàn)楹⒆訒?huì)把他們吵醒，于是我打給了我姐姐，她已經(jīng)在電視上得知了我的好消息。 而我女兒后來(lái)才知道，她說(shuō)她的兒子把她叫醒了，因?yàn)閮鹤羽I了，她去給他準(zhǔn)備食物，打開(kāi)手機(jī)，才看到所有的祝賀消息。 她開(kāi)始哭了，她的兒子說(shuō)：“媽媽，沒(méi)事的”，他不知道她為什么哭。
陳茜：
拯救數(shù)十億人的感覺(jué)是怎樣的？
Katalin:
紐約有個(gè)名叫Meadowbrook的老人院，那里的居民接種疫苗一周后，第一個(gè)人感染了，后傳染了更多人。當(dāng)時(shí)是2021年1月，那之前，如果在老人院里發(fā)生感染，三分之一的人會(huì)死，但那時(shí)沒(méi)有人死去，只接種了一劑疫苗，這就足以保護(hù)他們的健康，后來(lái)，他們意識(shí)到是我的疫苗救了他們。
2021年9月，他們舉辦了一場(chǎng)Katalin Karikó感恩日，所有老年人都坐在陽(yáng)光里，穿著印有我照片和我名字的T恤，工作人員給我發(fā)了一些他們開(kāi)心樣子的照片，諾貝爾獎(jiǎng)是無(wú)法為我?guī)?lái)那樣的喜悅的，當(dāng)你看到這些老人很開(kāi)心，并給我發(fā)來(lái)他們的照片。無(wú)論是母親節(jié)還是他們子女看望他們，他們會(huì)拍照留戀。
Katalin：
這樣的感覺(jué)讓我覺(jué)得（我的工作）是重要的，我當(dāng)然不認(rèn)為我憑一己之力研發(fā)出了mRNA疫苗，這是許多人齊心協(xié)力的結(jié)果，信使RNA早在60年前就被發(fā)現(xiàn)了。
在這60年里，有這么多人在努力研究，不僅僅是我在BioNTech或Pfizer或Moderna的同事，甚至那些已經(jīng)不在的人，都做出了貢獻(xiàn)，所以對(duì)于現(xiàn)在的成功，我感受到的是集體的幸福感。
10 有趣的靈魂和有愛(ài)的家人
Katalin的故事到這里并沒(méi)有結(jié)束，她還在科研的第一線，她說(shuō)，等她準(zhǔn)備好了，會(huì)繼續(xù)公布她正在研究的技術(shù)，可能就不再是mRNA了，因?yàn)閙RNA技術(shù)的基石工作已經(jīng)完成，也受到了資本的重視。
如今，剩下的無(wú)論是疫苗上還是治療上的應(yīng)用，都已經(jīng)有BioNTech和Moderna，以及一眾的初創(chuàng)公司進(jìn)入mRNA這個(gè)賽道，包括我們之前視頻提到的谷歌Transformer論文作者之一的Jakob Uszkoreit，他所創(chuàng)立的Inceptive就是一個(gè)AI軟件平臺(tái)用來(lái)發(fā)現(xiàn)新的mRNA分子，并將應(yīng)用于疫苗等領(lǐng)域。
所以大家感興趣，記得關(guān)注我們，我們可以在硅谷還有波士頓等地區(qū)走訪一些AI加biotch的公司和創(chuàng)始人，看看之后mRNA的發(fā)展?jié)摿Α?/p>
最后說(shuō)一下我自己對(duì)Katalin整個(gè)人生故事的感受。我本來(lái)在采訪她之前想快速掃一遍這本書(shū)，因?yàn)樗暗难邪l(fā)歷史我已經(jīng)功課做得比較足了，但真正開(kāi)始看書(shū)開(kāi)始，我才發(fā)現(xiàn)，這名諾獎(jiǎng)科學(xué)家有著如此大膽和有趣的靈魂，這中間每一個(gè)故事我都看得非常細(xì)節(jié)非常入迷，看到凌晨3點(diǎn)，然后在第二天跟她在線上做的訪談。
Katalin在書(shū)中分享了很多她和她家人有趣的故事，包括她和她丈夫約會(huì)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)對(duì)方比她小很多還是個(gè)高中生，當(dāng)時(shí)Katalin22歲，她的老公才17歲，和她在第一次約會(huì)的時(shí)候狂流鼻血；她對(duì)Mr.Bitter這樣不公正待遇的反擊和叛逆，還大膽的披露之前，看低她打壓她恐嚇?biāo)娜宋锖凸适?，甚至在跟我的采訪中，聊high的時(shí)候她會(huì)放聲大笑，個(gè)性非常的鮮明、非常的樂(lè)觀。
采訪之前因?yàn)镵atalin提前告訴我她基本不接受媒體采訪，因?yàn)樗苷湎ё约好恳环昼姷臅r(shí)間，所以我還挺緊張的，但沒(méi)想到和她的采訪比我預(yù)想中氛圍好太多。
還有一個(gè)Katalin和中國(guó)的小緣分：她的女兒叫Susan Francia，就是那個(gè)抱著縫有所有身家1200美元在泰迪熊里面的那個(gè)小姑娘，是兩屆奧運(yùn)會(huì)賽艇金牌得主，第一次獲得金牌，正是在2008年北京奧運(yùn)會(huì)上。Katalin沒(méi)有缺席女兒的成長(zhǎng)，Susan成為了和她一樣獨(dú)立，倔強(qiáng)，有想法，有韌勁的女性。
Katalin:
我們的家庭并不富裕，來(lái)到這個(gè)國(guó)家后，從來(lái)沒(méi)有人在我們家打掃衛(wèi)生，也沒(méi)有保姆照顧孩子，蘇珊放學(xué)后，我們只能把她托放在學(xué)校的課后項(xiàng)目里，這也是她開(kāi)始參加體育運(yùn)動(dòng)的契機(jī)，她也因此交了很多朋友。我們?nèi)ケ本r(shí)住在順義，那是賽艇的場(chǎng)地，我們住在一個(gè)古老的中國(guó)風(fēng)格酒店。我姐姐和我丈夫都在，我們?nèi)⒓恿碎_(kāi)幕式，十分震撼和精彩，一切都很棒！天氣很宜人，演出也難以置信的精彩。
Katalin：
當(dāng)我女兒進(jìn)入決賽并獲得金牌時(shí)，所有人都告訴我，天哪，如果他們的女兒能夠獲得金牌，他們會(huì)如何高興，但對(duì)我來(lái)說(shuō)，女兒獲獎(jiǎng)是一種釋?xiě)选?/p>
四年來(lái)，他們每天早上都堅(jiān)持不懈地練習(xí)，她經(jīng)常在訓(xùn)練后打電話告訴我，那時(shí)我正在實(shí)驗(yàn)室工作，她會(huì)告訴我，她今天表現(xiàn)不佳。我必須提前構(gòu)思好我要告訴她的話，幫她保持精神振奮，這四年，你可以想象嗎？得到一枚金牌只花了一秒鐘或五分鐘，但對(duì)我來(lái)說(shuō)，我是連續(xù)四年都在電話里鼓勵(lì)她。
當(dāng)然，我們?yōu)樗械椒浅Ｗ院?！我們?nèi)⒂^了鳥(niǎo)巢，也看了游泳、籃球和其他競(jìng)技比賽，我們?cè)诒本r(shí)，那里非常完美、非常漂亮。
正是Katalin從小父母給予她的愛(ài)和支持，還有丈夫給她的包容和溫暖，以及女兒帶給她的快樂(lè)，讓她就算在幾十年被打壓、默默無(wú)聞的科研時(shí)光中，依然保持著自己對(duì)科學(xué)的熱愛(ài)，以及依然是那個(gè)有趣的Katalin。她告訴我，快樂(lè)是一切動(dòng)力的源泉。
我在采訪中問(wèn)Katalin，如果沒(méi)有新冠，是不是有可能她這一生都不會(huì)看到自己的研究成果被世界認(rèn)可。她很坦然地說(shuō)，當(dāng)然有可能，但，她不在乎。
Katalin：
即使今天，當(dāng)人們告訴我，你可以休息一下了，你已經(jīng)做得足夠了，我仍然會(huì)有一種能夠幫助他人的感覺(jué)。我理解一些別人都不理解的疾?。ㄔ恚踔聊艿贸鲋委煼桨?。
這被稱之為科學(xué)家的“祝?！焙汀霸{咒”，“詛咒”是意味著你無(wú)法停止工作，因?yàn)榭傆腥苏谑芸啵憧赡軒偷剿麄?，這一現(xiàn)實(shí)敦促我去閱讀更多文章、做更多研究，病人就在那里，他們?cè)诘却?，有時(shí)我意識(shí)到，我不能停滯不前。
你可以把它當(dāng)成一種詛咒，科學(xué)家不能停下，他們必須前進(jìn)去找到問(wèn)題的解決方案，我可能永遠(yuǎn)都不會(huì)停止研究工作，直到我入土為止，但在那之前，我會(huì)盡我所能。
最后，我用Katalin自傳里序言，我很喜歡的一句話來(lái)結(jié)尾：
她不知道這些突破最終將由她本人實(shí)現(xiàn)，還是別人來(lái)完成。她也不確定自己是否能親眼見(jiàn)證突破的出現(xiàn)。但這些問(wèn)題并不重要，重要的是工作本身，是行動(dòng)本身。
She doesn’t know if she herself will make these breakthroughs or if someone else will. She does not know if she will live to see them. These questions don’t matter. The work, the doing, is all that matters.
這本書(shū)給了我很多的溫暖，鼓勵(lì)和養(yǎng)分。我們向這群前沿科技和科學(xué)的研究者們致敬，而將他們的故事講出來(lái)，也是我們硅谷101覺(jué)得非常有價(jià)值的事情。