文|氨基觀察 鄭曉
在一個超級市場，領(lǐng)頭羊在享受更多市場份額的同時，也要承擔(dān)更大的壓力。畢竟，后來者將會持續(xù)發(fā)起進(jìn)攻，直至有人出現(xiàn)將領(lǐng)頭羊拉下馬。
特應(yīng)性皮炎市場就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗，是該領(lǐng)域的頭號玩家。在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的商業(yè)化成果，也成功引發(fā)了一波針對度普利尤的狙擊戰(zhàn)。
例如，艾伯維的烏帕替尼就在持續(xù)狙擊度普利尤。
4年前，烏帕替尼已經(jīng)成功擊敗過度普利尤，在臨床終點方面展現(xiàn)出略微優(yōu)勢，但安全性問題葬送了大好局面。
但烏帕替尼一直企圖卷土重來。日前，艾伯維宣布，烏帕替尼再次斬獲勝利。在LEVEL UP研究中，烏帕替尼在主要終點、次要終點均展現(xiàn)了優(yōu)效性，且安全性方面與度普利尤相當(dāng)。
當(dāng)然，對于烏帕替尼來說，最終能在多大程度上影響度普利尤，還有待后續(xù)觀察。
不過，對于特應(yīng)性皮炎市場來說，狙擊與被狙擊將會是持續(xù)發(fā)生的事情。參與這一市場競爭，藥企需要做好更多準(zhǔn)備。
01 百億美元市場的守擂者
因為患者規(guī)模龐大、需要長期用藥等諸多因素導(dǎo)致，特應(yīng)性皮炎成為藥企必爭之地。據(jù)market us一份報告預(yù)測，到2032年，全球特應(yīng)性皮炎治療市場預(yù)計將達(dá)到245億美元。
就目前來看，在這一百億美元市場上，度普利尤單抗是最成功的探索者。
2023年，度普利尤單抗全球銷售額達(dá)到115億美元。雖然擁有諸多適應(yīng)癥，但支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要適應(yīng)癥，便是特應(yīng)性皮炎。
度普利尤單抗能夠攻克特應(yīng)性皮炎的原因在于，找到了突破口。
雖然當(dāng)下研究人員尚未完全理清特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制，但一個被普遍認(rèn)可的機(jī)制是免疫系統(tǒng)異常炎癥假說。
異常炎癥，是指由于各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原后，被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動異常免疫應(yīng)答。
理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報信的調(diào)節(jié)因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體，要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。
因此，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無從與受體結(jié)合，也就無法通風(fēng)報信，度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計。
2016年10月，賽諾菲將度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的SOLO 1/2兩項III期臨床試驗結(jié)果，公布在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
在這項三期臨床試驗中，接受度普利尤單抗的中重度特應(yīng)性皮炎患者，濕疹面積和嚴(yán)重程度從基線到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤單抗還帶來了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質(zhì)量的改善。
更重要的是，度普利尤單抗展現(xiàn)出更好的安全性。
此前，對中、重度特應(yīng)性皮炎患者的治療，主要是聯(lián)合給予系統(tǒng)免疫抑制劑的治療。但這類藥物的不良反應(yīng)較多且較為嚴(yán)重，例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長發(fā)育、致癌、消化系統(tǒng)反應(yīng)等。
而在度普利尤單抗在臨床試驗中，最常見的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應(yīng)和鼻炎。
所以，面對度普利尤單抗的臨床結(jié)果，美國一位專家在接受《紐約時報》采訪時直言，“這一結(jié)果讓特應(yīng)性皮炎的治療，進(jìn)入了全新的時代”。
2017年，憑借著亮眼的臨床數(shù)據(jù)，度普利尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為唯一一個被批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑。
在特應(yīng)性皮炎這個多年沒有新藥問世的領(lǐng)域，押對了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報。
02 烏帕替尼的持續(xù)挑戰(zhàn)
由于市場規(guī)模極其可觀，對特應(yīng)性皮炎（AD）虎視眈眈的藥企不在少數(shù)，艾伯維的烏帕替尼便是其中最執(zhí)著的挑戰(zhàn)者之一。
早在2020年的3b期試驗中，烏帕替尼在AD中戰(zhàn)勝了度普利尤，71%的患者在16周后實現(xiàn)了75%的EASI（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）降低，而度普利尤的這一比例為61%。
并且，烏帕替尼在次要終點方面也展現(xiàn)出優(yōu)越性，但其在頭對頭臨床中的優(yōu)勢，被一名接受JAK抑制劑治療的患者的死亡所掩蓋。
這并不奇怪。在安全性方面，JAK抑制劑并不占優(yōu)勢，在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說明書中均附有黑框安全警告，提示潛在的安全問題。而對于需要長期用藥的自免患者群體來說，藥物的安全性無疑是重中之重。
隨著臨床中死亡患者的出現(xiàn)，也讓市場對烏帕替尼的態(tài)度變得更為謹(jǐn)慎，表示“安全問題將限制使用”。
不過，日前頭對頭IIIb/IIII期LEVEL UP研究最新數(shù)據(jù)的讀出，似乎讓烏帕替尼更有底氣。在LEVEL UP試驗中，對12歲及以上的中度至重度AD患者進(jìn)行了測試，這些患者對全身治療反應(yīng)不足。
結(jié)果顯示，烏帕替尼在主要終點方面展現(xiàn)出優(yōu)于度普利尤單抗的療效。第16周時，烏帕替尼組有更高比例的患者同時實現(xiàn)了EASI 90以及WP-NRS 0/1，兩組的數(shù)值分別為19.9%、8.9%。
此外，在次要終點方面，烏帕替尼也顯示出優(yōu)于度普利尤單抗的優(yōu)勢。烏帕替尼、度普利尤單抗組的EASI 90分別為40.8% vs 22.5%，WP-NRS 0/1分別為30.2% vs 15.5%。
在安全性方面，這次烏帕替尼的表現(xiàn)沒有拉胯。烏帕替尼與既往AD研究安全性一致。其中，兩組最常見的不良事件均為鼻咽炎，嚴(yán)重AE發(fā)生率相同（0.9%）。度普利尤單抗組報告了1例嚴(yán)重感染，而烏帕替尼組沒有。兩組均未報告惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟不良事件、靜脈血栓栓塞事件或治療引起的死亡。
隨著烏帕替尼的再次勝利，會給特應(yīng)性皮炎市場帶來怎樣的改變呢？
03 競爭還未結(jié)束
當(dāng)然，不管烏帕替尼能否攪局，特應(yīng)性皮炎市場競爭還未結(jié)束。盡管有藥物來控制病情，但仍有太多患者在特應(yīng)性皮炎中未達(dá)到最佳疾病控制，這也注定，未來還會有實力強(qiáng)手，在這一領(lǐng)域脫穎而出。
全球范圍內(nèi)，針對中重度特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新治療藥物，除了IL-4R單抗、JAK抑制劑，還包括IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。
在這些洶涌的后浪中，一些新靶點同樣展現(xiàn)出足以媲美度普利尤單抗的潛力。
例如，2023年禮來在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項三期臨床試驗。結(jié)果顯示，在兩項試驗中接受lebrikizumab治療一年的患者，達(dá)到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%，而在安慰劑中這一數(shù)字分別為12.7%、10.8%。
從長期數(shù)據(jù)來看，lebrikizumab療效足以媲美度普利尤單抗。在安全性上，lebrikizumab副作用發(fā)生率低于安慰劑，最常見副作用為結(jié)膜炎。
上述兩個靶點外，針對特異性皮炎的治療OX40抑制劑的表現(xiàn)也值得期待。
賽諾菲的OX40抑制劑Amlitelimab二期臨床成功。使用Amlitelimab治療的患者第16周的平均濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）的平均評分較基線改善高達(dá)61.5%，并且在24周內(nèi)持續(xù)改善。
在SOLO1與SOLO2試驗中，接受度普利尤單抗治療患者16周EASI改善至少75%，從非頭對頭數(shù)據(jù)來看，Amlitelimab效果似乎稍遜色于度普利尤單。不過其優(yōu)勢在于用藥周期更長，其可以四周給藥一次，而度普利尤單抗則需要2周給藥一次。
賽諾菲之外，安進(jìn)、Ichnos Sciences、和黃醫(yī)藥/創(chuàng)響生物等藥企也在針對這一靶點進(jìn)行布局。
看起來，面對百億美元市場的誘惑，這些潛力選手們正在用盡渾身解數(shù)，打造屬于自己的優(yōu)勢。這也意味著，未來在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域必將有一場亂戰(zhàn)。