文|氨基觀察
時(shí)間與技術(shù)層面的契合，猶如在合適的季節(jié)里選擇良田耕種，國產(chǎn)創(chuàng)新藥經(jīng)過多年培育，已到初步的成果產(chǎn)出階段。
一年一度的腫瘤界“奧斯卡”——2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會召開在即。日前，ASCO在線公布了大會入選的摘要標(biāo)題，今年超過50項(xiàng)中國研究入選不同類型的口頭報(bào)告，較2023年數(shù)量翻了一倍多，再次創(chuàng)下新高。
與此同時(shí)，還有5個(gè)國產(chǎn)原創(chuàng)新藥的臨床研究納入最新突破性研究(LBA) ，多款老牌創(chuàng)新藥在臨床使用中不斷驗(yàn)證價(jià)值，替雷利珠單抗、安羅替尼、維迪西妥單抗、呋喹替尼、卡度尼利單抗等均有十余乃至數(shù)十個(gè)研究入選摘要。
可以說，ASCO見證了我國創(chuàng)新藥的崛起。2015年僅1項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告，今年超過50項(xiàng)，屢創(chuàng)新高；從ADC的全面崛起，到雙抗、CAR-T的強(qiáng)勢進(jìn)擊，以及多款全球首創(chuàng)或有潛力成為同類最佳的藥物，越來越多的實(shí)力派中國創(chuàng)新藥頻頻亮相。
實(shí)力和環(huán)境的不斷成熟，推動著中國創(chuàng)新藥繼續(xù)更高的征程。
01 ADC的全面崛起
向來，顛覆性創(chuàng)新的達(dá)成背后，總有著不確定的偶然甚至運(yùn)氣，但也總是偶然背后有必然。
這種必然在于，隨著創(chuàng)新實(shí)力的不斷增強(qiáng)，中國創(chuàng)新藥在不斷接近全球舞臺中央。這一幕，正在ADC領(lǐng)域上演。
BD層面，近兩年來，國內(nèi)ADC出海交易金額在10億美元以上的項(xiàng)目多達(dá)13項(xiàng)，國內(nèi)Biotech已然成為ADC賽道的主力選手；去年底，百利天恒高達(dá)83億美元的授權(quán)，刷新ADC價(jià)格天花板，再次證實(shí)了這一點(diǎn)。
成為最大的出口國，只是國產(chǎn)ADC站上全球舞臺的開始。今年的ASCO大會上，共有9項(xiàng)ADC相關(guān)研究入選口頭報(bào)告。
其中，科倫博泰Trop2 ADC新藥SKB264兩項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，入選口頭報(bào)告。此前披露的全球1/2期試驗(yàn)所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示，SKB264在治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者中，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率(DCR)為76.3%，中位持續(xù)緩解時(shí)間(mDoR)為11.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為5.7個(gè)月，中位總體生存期（mOS）長達(dá)16.8 個(gè)月。
總體來看，雖未進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)，但SKB264的初步數(shù)據(jù)與已上市的TROP2 ADC相比，有一較高下的潛力。
榮昌生物的維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗和S-1治療一線HER2過表達(dá)晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效，將通過臨床科學(xué)研討會的形式亮相。
除了TROP-2、HER2等熱門靶點(diǎn)，國產(chǎn)ADC可以說正在全面崛起，涉獵更多新靶點(diǎn)。比如邁威生物的Nectin-4 ADC新藥9MW2821、翰森生物的B7-H3 ADC新藥HS-20093、明慧醫(yī)藥的B7-H3 ADC新藥MHB088C、樂普生物的EGFR ADC新藥MRG003各有一項(xiàng)研究入選ASCO口頭報(bào)告。
B7-H3這一靶點(diǎn)，全球尚無無靶向相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，全球進(jìn)入臨床階段藥物共9款，翰森制藥的HS-20093處于二期臨床，進(jìn)度全球第二。在2023年ASCO大會上，翰森制藥公布HS-20093的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在既往伊立替康治療失敗的小細(xì)胞肺癌受試者中HS-20093仍然顯示出抗腫瘤療效，ORR為63.6%，mPFS為4.7個(gè)月，3個(gè)月PFS率達(dá)72.7%。在后線治療群體中的ORR超過60%的有效率，這在過往研究中并不多見。
今年，其將公布HS-20093治療復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患者的II期研究。
Nectin-4靶點(diǎn)同樣如此。盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。
盡管已有藥物獲批上市，但由于安全性等問題，依舊留有BIC突圍的空間。邁威生物正參與這場角逐。
根據(jù)邁威生物公布的信息，9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一，反應(yīng)后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%，優(yōu)于其他橋連定點(diǎn)技術(shù)開發(fā)的ADC藥物。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中，客觀緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解，并且安全性良好。
這一次，其將公布用于晚期實(shí)體瘤的最新臨床數(shù)據(jù)。
初代ADC大部分聚焦于血液瘤，這也使得ADC想象空間有限。但隨著T-DM1和DS-8201的技術(shù)更新迭代、靶點(diǎn)的更換，ADC適應(yīng)癥被開拓到了實(shí)體瘤領(lǐng)域。
不管是血液瘤還是實(shí)體瘤，依然有眾多探索空間。如日中天的DS-8201，其擋住的也只是HER2 ADC的想象空間。眾多藥企還有其它靶點(diǎn)可以選擇，例如B7-H3、ROR1、EGFR靶點(diǎn)等。
換句話說，在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代，風(fēng)險(xiǎn)沒有消失，但機(jī)遇也始終存在。而來自中國的力量，正在全面崛起，占據(jù)研發(fā)高地。
02 雙抗、CAR-T的強(qiáng)勢進(jìn)擊
雖然九死一生，但腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)一直身處黃金時(shí)代。尤其是當(dāng)越來越多的潛在成藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，并在臨床上得到積極的驗(yàn)證；各種技術(shù)的交織，讓患者體驗(yàn)前所未有的“療效”沖擊。
典型如圍繞CLDN18.2靶點(diǎn)的全球研發(fā)競賽。安斯泰來的zolbetuximab，歷經(jīng)15年長跑獲批上市，成為全球首款CLDN18.2單抗，宣告著CLDN18.2靶點(diǎn)完成從0到1的突破。
但這只是開始。雙抗、ADC、CAR-T多種技術(shù)路線紛紛入局，中國藥企更是積極參與其中，并拿出了。此次ASCO大會，便有信達(dá)生物、科濟(jì)藥業(yè)的多項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告。
其中，信達(dá)生物的抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體IBI389，有兩項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告，分別是在實(shí)體瘤和胃或胃食管腫瘤患者以及在晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者中1期研究。
科濟(jì)藥業(yè)的靶向Claudin18.2的自體CAR-T產(chǎn)品CT041，則將口頭報(bào)告其治療胃腸道腫瘤患者的1期CT041-CG4006研究的最終結(jié)果。
除了CLDN18.2靶點(diǎn)的多技術(shù)路線比拼，國內(nèi)還有多款雙抗、CAR-T研究入選ASCO口頭報(bào)告。其中，康方生物將口頭報(bào)告其PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西的一項(xiàng)注冊性3期臨床研究數(shù)據(jù)，還將將以快速口頭報(bào)告形式公布卡度尼利單抗聯(lián)合普絡(luò)西單抗和紫杉醇二線治療免疫聯(lián)合化療治療失敗的晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的療效和安全性。
近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥之所以在雙抗、ADC領(lǐng)域取得這種成績的核心原因在于，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在工程化抗體和工程化細(xì)胞領(lǐng)域的優(yōu)勢積累。包括ADC、雙抗在內(nèi)的藥物類型，研發(fā)難度高、技術(shù)壁壘高，對技術(shù)平臺的依賴性很強(qiáng)。
可以說，正是過去的技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)積累，為國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)創(chuàng)造了合適的土壤，讓我們看到了過去兩年雙抗領(lǐng)域的爆發(fā)。
不過，雙抗未來仍有不少可提升之處，比如針對實(shí)體瘤的探索。此次入選口頭報(bào)告的雙抗研究，也均為實(shí)體瘤研究?？梢哉f，國內(nèi)藥企正在合力，不斷抬高雙抗領(lǐng)域的天花板。
CAR-T領(lǐng)域，也正在上演這一幕，即通過突破血液瘤的桎梏，去到適應(yīng)癥更加廣闊的實(shí)體瘤領(lǐng)域。除了科濟(jì)藥業(yè)的CT041，還有藝妙神州的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品IM96入選口頭報(bào)告。
根據(jù)此前其在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布的I期數(shù)據(jù)，在治療治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的試驗(yàn)中，疾病控制率（DCR）為66.7%，ORR為11.1%，達(dá)到部分緩解（PR）的1例患者至今11個(gè)月仍持續(xù)緩解。安全性方面，所有入組患者未觀察到神經(jīng)毒性綜合征和≥3級的細(xì)胞因子釋放綜合征。
雖然近年來針對結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及臨床處置手段均有明顯改善，但其發(fā)病率和死亡率仍未出現(xiàn)顯著降低的趨勢，尤其是對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可供選擇的治療方案有限，亟需新的治療手段。
而包括藝妙神州在內(nèi)的藥企的探索，或許也將進(jìn)一步也為CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤帶去信心。
03 和時(shí)間賽跑的“孤勇者”
每年asco大會的LBA都是非常引人注目的，象征著在腫瘤學(xué)本年度最被關(guān)注的研究進(jìn)展。今年共有5項(xiàng)國內(nèi)研究入選LBA，包括卡瑞利珠單抗(鼻咽癌輔助)、西達(dá)本胺(DLBCL 一線)、氟澤雷塞(KRAS G12C突變NSCLC一線)、蘇維西塔單抗(鉑耐藥卵巢癌)、普依司他(r/r DLBCL) 。
相比一些“老牌”創(chuàng)新藥在臨床使用中不斷驗(yàn)證自身價(jià)值，還有一批正在和時(shí)間賽跑的“孤勇者”，它們或是通過適應(yīng)癥差異化，或是不斷深入無人區(qū)，以期證明自己。典型如宜明昂科。
在外界眼中，宜明昂科“不確定性極大”。圍繞著CD47靶點(diǎn)，宜明昂科從單抗到雙抗層層布局。公司四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是圍繞CD47進(jìn)行。
過去兩年，全球范圍內(nèi)的CD47藥物研發(fā)并不算特別順利。身為CD47先驅(qū)的吉利德，CD47單抗Magrolimab兩個(gè)核心臨床試驗(yàn)均以放棄告終，羅氏等巨頭也出現(xiàn)了碰壁的情況。
這種情況下，市場對于CD47的研發(fā)預(yù)期極速降溫。在CD47靶點(diǎn)身上，創(chuàng)新藥研發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的屬性暴露無遺，所有藥企都必須謹(jǐn)慎推進(jìn)。
但這并不是biotech放棄的理由，宜明昂科也成了“頭鐵”的代表。
其管線中，替達(dá)派西普（IMM01）進(jìn)度最快，也最具代表性。IMM01該產(chǎn)品是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血液瘤和實(shí)體瘤。
多家藥企之所以在CD47靶點(diǎn)上折戟，主要是因?yàn)闊o法妥善解決與紅細(xì)胞親和力過高的問題。為了解決CD47分子的安全性問題，IMM01與CD47結(jié)合區(qū)域采用了一個(gè)工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域，在體外研究中，該結(jié)構(gòu)域顯示不與人體紅細(xì)胞結(jié)合，具有安全性優(yōu)勢；此外，宜明昂科還對該結(jié)構(gòu)域采取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。
此次ASCO年會上，宜明昂科將有兩項(xiàng)IMM01臨床研究成果進(jìn)行口頭報(bào)告。通過參加ASCO等重磅會議，或許能夠讓全球認(rèn)識CD47靶向藥的價(jià)值所在。
盡管宜明昂科的研究尚處II期臨床，仍有較大的不確定性，但在無人區(qū)挺進(jìn)的biotech，都是值得被鼓勵(lì)的對象。因?yàn)椋瑹o論是越來越多研究入選ASCO口頭報(bào)告，還是越來越多和時(shí)間賽跑的“孤勇者”涌現(xiàn)，正在讓創(chuàng)新、鉆研的精神越燃越旺。
在創(chuàng)新領(lǐng)域，注定沒有永恒的王者。來自中國的創(chuàng)新力量正在全面出擊，加速奔跑。