文|氨基觀察
在創(chuàng)新藥競(jìng)技場(chǎng)上，每一顆新星的升起都伴隨著無(wú)盡的期待與未知的挑戰(zhàn)。
KN046，一度被視為潛力無(wú)限的雙抗新星，最終卻遺憾地映射出創(chuàng)新藥研發(fā)的曲折與艱難。
圍繞著KN046，我們可以看到，起初康寧杰瑞的樂(lè)觀預(yù)測(cè)未能抵擋住后來(lái)的數(shù)次變故與挑戰(zhàn)。從錯(cuò)判監(jiān)管風(fēng)向?qū)е碌纳鲜蓄A(yù)期屢次延后，每一次延期都是對(duì)市場(chǎng)耐心與信心的雙重考驗(yàn)；更深層次的，公司在經(jīng)營(yíng)治理及市場(chǎng)溝通中的瑕疵，如同暗流涌動(dòng)，一步步侵蝕著外界的信任基石。
如今，胰腺癌這一適應(yīng)癥的探索，本被視作KN046證明自身價(jià)值的關(guān)鍵戰(zhàn)役，最終卻黯然墜落，留下了外界對(duì)公司項(xiàng)目決策與臨床策略的沉重問(wèn)號(hào)。
雖然KN046仍有反轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)，但其故事無(wú)疑已經(jīng)是科研與現(xiàn)實(shí)碰撞的縮影，也是對(duì)所有創(chuàng)新藥企的一記警鐘：
在追求科學(xué)突破的同時(shí)，需要時(shí)刻記得保持速度與審慎并行，洞察復(fù)雜的外部環(huán)境變化，以及在資本市場(chǎng)中保持透明與信任。
當(dāng)然，更重要的是從失敗中汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。在每一次的失敗中，或許隱藏著下一次更接近成功的關(guān)鍵。
/ 01 / 不斷延后的預(yù)期
回顧KN046墜落的歷程，很核心的一個(gè)原因在于，康寧杰瑞錯(cuò)判了形勢(shì)：監(jiān)管的預(yù)期，以及臨床格局變化對(duì)臨床進(jìn)度的影響。
KN046進(jìn)展最快的適應(yīng)癥，是一線治療肺鱗癌。2020年8月，公司啟動(dòng)了針對(duì)該適應(yīng)癥的ENREACH-LUNG-01研究，以PFS與OS作為雙主要終點(diǎn)。
在公司原本的設(shè)想中，預(yù)計(jì)能夠使用PFS證據(jù)啟動(dòng)滾動(dòng)申報(bào)，后續(xù)補(bǔ)充OS證據(jù)。但計(jì)劃趕不上變化，自PD-(L)1藥物獲批，1L NSCLC患者可選擇藥物增多，OS顯著延長(zhǎng)，造成CDE對(duì)于新藥審批要求趨嚴(yán)。
從監(jiān)管角度看，肺癌領(lǐng)域獲批的PD-1單抗較多，急迫、未滿足的臨床需求較低，因此需要有金標(biāo)準(zhǔn)OS數(shù)據(jù)來(lái)支持上市申請(qǐng)。在整體雙抗研發(fā)上，CDE希望看到更多雙抗相較單抗的臨床獲益，這進(jìn)一步加劇了研發(fā)的難度與不確定性。
這也造成了，KN046上市節(jié)奏的延后。2022年3月份，ENREACH-LUNG-01研究第一次期中分析，達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期的終點(diǎn)，但需要等待OS數(shù)據(jù)的讀出。
公司預(yù)期，該數(shù)據(jù)將在2023年上半年讀出。遺憾的是，公司又一次錯(cuò)判了形勢(shì)。
因?yàn)镵N046-301實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組患者，在完成治療后又接受了其他包括PD-(L)1或ADC療法的治療，造成OS延長(zhǎng)，并最終造成試驗(yàn)組和對(duì)照組之間顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無(wú)法被觀察到。
2023年5月18日，康寧杰瑞更新近期管線進(jìn)展，并表示KN046聯(lián)合化療1LSqNSCLC數(shù)據(jù)讀出將延遲至2023年底（原為2季度），BLA將延遲至2024年1季度（原為2023年3季度）。
不過(guò)，到目前為止，ENREACH-LUNG-01研究的OS數(shù)據(jù)仍未讀出。持續(xù)拖延的節(jié)奏，在某種程度上影響了市場(chǎng)的信心。
KN046的經(jīng)歷，提醒著藥企，即使擁有前沿的科學(xué)理念和技術(shù)，若未能準(zhǔn)確預(yù)估監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的提升和市場(chǎng)環(huán)境的變化，也可能導(dǎo)致項(xiàng)目延期甚至影響整體戰(zhàn)略部署。
/ 02 / 偶然還是必然
在樂(lè)觀者看來(lái)，這并不影響大局，因?yàn)?L sqNSCLC僅占了KN046峰值的10-15%。KN046最核心的看點(diǎn)，在于1L胰腺癌以及PD-1經(jīng)治肺癌的臨床推進(jìn)。
上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥都是出了名的臨床需求迫切，并沒(méi)有過(guò)于有效的治療手段，而KN046的早期臨床則展現(xiàn)了極為亮眼的數(shù)據(jù)。
的確，若KN046能夠突圍，仍將會(huì)成為十億美元分子。但遺憾的是，KN046又讓人失望了。
隨著胰腺癌適應(yīng)癥的敗北，市場(chǎng)開始質(zhì)疑，管理層對(duì)于KN046是不是過(guò)于樂(lè)觀，從而造成了當(dāng)下的落差。
的確，腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)不易，尤其是胰腺癌，被稱為癌癥之王。
今年2月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近10年唯一一款胰腺癌一線療法：Onivyde作為名為Nalirifox的多藥組合的一部分，用于治療新診斷的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。
盡管Onivyde的數(shù)據(jù)看起來(lái)并不出色。在NAPOLI3試驗(yàn)中，該療法組合與傳統(tǒng)化療相比，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了16%。
對(duì)于大多數(shù)癌癥療法來(lái)說(shuō)，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低到20%以下，通常被認(rèn)為是沒(méi)有意義的。但就治療胰腺癌來(lái)說(shuō)，16%的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，足以贏得FDA的批準(zhǔn)。
是的，胰腺癌新藥的研發(fā)實(shí)在是過(guò)于困難。雖然當(dāng)前免疫療法被視為攻克胰腺癌的機(jī)會(huì)，但大部分藥物的探索都以失敗告終。
例如，K藥等明星PD-1治療胰腺癌臨床試驗(yàn)基本全部失敗，國(guó)產(chǎn)的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌，全球范圍內(nèi)僅有部分早期聯(lián)合用藥的探索試驗(yàn)仍在進(jìn)行。
這背后，一大核心原因在于，胰腺癌復(fù)雜的微環(huán)境和異質(zhì)性導(dǎo)致了免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以發(fā)揮較大作用。
事實(shí)上，不僅是PD-1，包括CTLA-4抑制劑在胰腺癌領(lǐng)域也遭遇了困境，沒(méi)能做出較好的效果。當(dāng)然，這并不意味著免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以攻克胰腺癌。通過(guò)特殊的方式，或許能夠帶來(lái)改變。
例如，對(duì)于難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，百時(shí)美施貴寶探索了立體定向放射治療（SBRT），證實(shí)了納武利尤單抗和伊匹木單抗的SBRT方式能夠給患者帶來(lái)更好的治療效果。
但是，這也只有潛在價(jià)值的作用，因?yàn)镾BRT的具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步深入研究。
也正因此，在胰腺癌領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑基本沒(méi)有突破。在這種背景下，將PD-1、CTLA-4組合在一起的雙抗KN046，能否挑戰(zhàn)成功顯然存在諸多未知與風(fēng)險(xiǎn)。
雖然基于II期KN046-IST-04研究的結(jié)果來(lái)看，預(yù)期較高：31例初治患者，45.2%ORR。但很顯然，在海外諸多探索的面前，這是偶然還是必然，顯然要多些疑慮。
隨著臨床的推進(jìn)，入組樣本數(shù)量的增多，目前來(lái)看，這不過(guò)是“偶然”而已。
擴(kuò)大樣本量和后續(xù)臨床階段往往更能檢驗(yàn)藥物的真實(shí)療效，確保從偶然性走向必然性的科學(xué)驗(yàn)證。
這同樣提醒著藥企，在追求科學(xué)突破的同時(shí)，需保持理性視角，早期臨床試驗(yàn)的積極信號(hào)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，避免過(guò)早樂(lè)觀；同時(shí)，還要綜合考量整體研發(fā)策略，避免過(guò)度樂(lè)觀所帶來(lái)的潛在危機(jī)。
/ 03 / 研發(fā)之外的教訓(xùn)
對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，KN046的失利，不僅僅有創(chuàng)新藥研發(fā)的教訓(xùn)，還有公司經(jīng)營(yíng)層面的教訓(xùn)。KN046給市場(chǎng)帶來(lái)了較高的預(yù)期，但“閃崩”卻經(jīng)常出現(xiàn)。
2023年5月18日，康寧杰瑞股價(jià)午后閃崩，跌幅一度超過(guò)20%。下跌的原因在于，正是上文提及的，ENREACH-LUNG-01研究延后。只是，不管是在何線下場(chǎng)合公布相應(yīng)的消息，以及回應(yīng)KN046進(jìn)展而推出的電話會(huì)議，都是小范圍交流。
也就是說(shuō)，公司通過(guò)開小灶的方式，造成了股價(jià)的莫名大跌。這樣的情形，在半年后再次出現(xiàn)。
11月14日開盤后，康寧杰瑞股價(jià)閃崩，半小時(shí)內(nèi)資金出逃規(guī)模近2億港元，一小時(shí)內(nèi)股價(jià)放量暴跌達(dá)30%。
當(dāng)時(shí)有投資者猜測(cè)， KN046的胰腺癌適應(yīng)癥，“揭盲數(shù)據(jù)失敗，并且又提前泄露給了機(jī)構(gòu)?！?/p>
在當(dāng)天中午收市后，公司也希望通過(guò)發(fā)布公告的方式進(jìn)行辟謠。不過(guò)，在這份具有法律效應(yīng)的公告，康寧杰瑞表述相對(duì)含蓄：
其并不知悉任何有關(guān)股份價(jià)格近期出現(xiàn)波動(dòng)的原因或任何須作披露以避免公司證券出現(xiàn)虛假市場(chǎng)的資料。
當(dāng)天收盤后公司發(fā)布公告表示，KN046-303的IDMC于11月14日召開會(huì)議，并于盤后告知公司，截至8月31日的期中分析并無(wú)發(fā)現(xiàn)新增安全性信號(hào)，并建議繼續(xù)進(jìn)行OS數(shù)據(jù)搜集。
也就是說(shuō)，KN046胰腺癌適應(yīng)癥的研發(fā)，也延期了。
康寧杰瑞的持續(xù)閃崩，也一度引發(fā)了市場(chǎng)的信任危機(jī)。這也提醒我們，市場(chǎng)的信任危機(jī)往往源于對(duì)企業(yè)透明度的擔(dān)憂。因此，企業(yè)需要加強(qiáng)與投資者的溝通，提高信息披露的質(zhì)量和頻率，以重建市場(chǎng)信心。
當(dāng)然，好的一點(diǎn)是，此次臨床失利的消息，康寧杰瑞成功補(bǔ)上了“漏洞”，沒(méi)有出現(xiàn)搶跑的情形。
/ 04 / 總結(jié)
客觀來(lái)看，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)失敗是兵家常事，特別是在國(guó)內(nèi)藥企開始擺脫模仿（me too）策略，探索原創(chuàng)性研究之后。在這個(gè)過(guò)程中，失敗更是不可避免的，這也是看作是創(chuàng)新的一部分。
對(duì)于市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，只有正視乃至鼓勵(lì)失敗的大環(huán)境下，創(chuàng)新藥發(fā)展才會(huì)更加繁榮。因?yàn)樵诿恳淮纬晒εc失敗背后，傾注的同樣是所有科研人員、企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)的巨大心血、精力和資本，市場(chǎng)需要相對(duì)合理、客觀地評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥的科學(xué)與商業(yè)價(jià)值。
而對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，重要的是要從失敗中學(xué)習(xí)。每一次研發(fā)失敗都為藥企提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，可以幫助其更好地理解藥物作用機(jī)制、疾病特性以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
這也要求，創(chuàng)新者專注研發(fā)創(chuàng)新，不追逐熱點(diǎn)，冷靜理性地看待這個(gè)過(guò)程中的寂寞孤獨(dú)，以及階段性成果不顯著、失敗時(shí)，產(chǎn)業(yè)界、資本界的質(zhì)疑。
對(duì)于免疫療法如何打敗胰腺癌的問(wèn)題，我們還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案，但從失敗中汲取前進(jìn)的力量，驅(qū)動(dòng)著藥企不斷探索。