文|氨基觀察
三代ALK抑制劑洛拉替尼，注定載入癌癥治療史冊。
今年ASCO會議第一天，洛拉替尼CROWN研究隨訪5年數(shù)據(jù)正式公布。
數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年隨訪結(jié)果中，洛拉替尼組患者5年無進展生存率60%，中位無進展生存期仍未達到。
隨訪5年仍沒有達到中位無進展生存期，這不僅是單藥靶向治療在晚期NSCLC領(lǐng)域，更是整個實體瘤領(lǐng)域目前取得的最長的PFS，患者生存獲益史無前例。
對于晚期肺癌患者來說，一線藥物所帶來的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）延長，是患者“長生存”的關(guān)鍵治療窗口。
而在臨床中，通常將“5年生存且無進展復(fù)發(fā)”定義為“臨床治愈”。盡管這并不代表徹底安全，但洛拉替尼依然立下了一個新的里程碑。因為，在此之前，臨床治愈幾乎是晚期NSCLC患者無法企及的夢想。
盡管短期內(nèi)，癌癥還很難達到像高血壓、糖尿病這種幾十年漫長的慢病管理，但相較于既往的幾個月的生存已經(jīng)有了翻天覆地的變化。傳統(tǒng)中理想的治療效果是提升患者的5年P(guān)FS率，如今洛拉替尼60%的5年P(guān)FS率，或許會將這一預(yù)期，帶到一個前所未有的高度。
無論如何，我們都期待著，醫(yī)學的每一次躍進，推動癌癥從絕望深淵向可控慢性病的邊界邁進。
01 “最長的PFS”
在NSCLC領(lǐng)域，間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排有著“鉆石突變”之稱：
ALK重排占比約為6%-7%，雖稀有但有效。
目前，靶向治療領(lǐng)域三代ALK 抑制劑完美接力，療效呈階梯式上升，不斷提高著患者的生存期。
2011年，克唑替尼被FDA批準用于治療ALK陽性的晚期非小細胞肺癌，這是第一款針對ALK突變的靶向治療藥物，但由于躲不過耐藥性的命運，二代ALK靶向藥物塞瑞替尼、阿來替尼，三代洛拉替尼相繼問世。
在阿來替尼的三期研究J-ALEX試驗中，在為期68個月（5.6）年的隨訪后，阿來替尼組40.8%的患者和克唑替尼組39.4%的患者發(fā)生了死亡，因此兩組均沒有中位生存期的數(shù)值；在5年生存率方面，則分別為60.85%、64.11%。
而在2022年ESMO會議上，一項“比較阿來替尼與克唑替尼治療亞洲初治ALK陽性晚期NSCLC患者的III期、開放性研究（ALESIA研究）”5年隨訪數(shù)據(jù)公布，阿來替尼組患者中位無進展生存期（PFS）為41.6個月，顯著優(yōu)于克唑替尼組的11.1個月。
這一數(shù)據(jù)足夠驚艷，是當時已公布ALK-TKIs研究中位PFS數(shù)據(jù)中的最優(yōu)結(jié)果。
作為三代ALK抑制劑的洛拉替尼，療效更好。在III期臨床研究CROWN中，相比克唑替尼組，其降低了73%疾病進展或死亡風險，降低了99.3%的顱內(nèi)進展。
而經(jīng)歷36.7個月的隨訪后，洛拉替尼組也沒達到mPFS，換句話說，mPFS已經(jīng)超過3年。洛拉替尼也憑此數(shù)據(jù)獲批上市。
如今，2年過去，洛拉替尼的優(yōu)勢更明顯。最新的隨訪數(shù)據(jù)顯示，作為對照的克唑替尼組患者mPFS只有9.1個月，而洛拉替尼組患者在中位60.2個月的隨訪后仍未達到mPFS。洛拉替尼組和克唑替尼組的5年無進展生存率分別為60%和8%。
該研究的主要研究者Benjamin Solomon在演講前表示，新長期分析中看到的益處“對應(yīng)于ALK陽性NSCLC中有史以來最長的PFS，實際上據(jù)我們所知，這是迄今為止任何肺癌靶向治療中最長的PFS?！?/p>
02 刷新紀錄背后
為什么洛拉替尼的療效這么好？核心在于兩點。
其一，其通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，能夠更好地解決耐藥性問題。
由于克唑替尼應(yīng)對ALK依賴型突變較差，很容易出現(xiàn)耐藥性，因此很快就出現(xiàn)了阿來替尼、恩沙替尼等第二代產(chǎn)品，它們的核心目標就是填補克唑替尼耐藥后的空白市場。不過，第二代產(chǎn)品均為無環(huán)類、長鏈狀化合物，更易受到溶劑前區(qū)域突變的影響，雖然解決了部分耐藥性問題，但仍有大量需求沒有滿足。
而洛拉替尼結(jié)構(gòu)不同于一、二代ALK抑制劑，可覆蓋幾乎全部一、二代ALK抑制劑耐藥的單點突變。事實證明，其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢已經(jīng)轉(zhuǎn)化為臨床療效。
當然，不同于EGFR抑制劑競爭格局，盡管ALK抑制劑已經(jīng)出到了第三代產(chǎn)品，但市場并非完全替代關(guān)系。目前，后者三代同堂，且全球最賺錢的ALK抑制劑產(chǎn)品是阿來替尼。
其二，洛拉替尼針對腦轉(zhuǎn)移療效足夠好。
ALK突變非小細胞肺癌本就是非常容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的一類腫瘤，大約30%的患者在確診時就已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。并且，在治療過程中，隨著生存時間的延長，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在不斷升高。
一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差，但由于克唑替尼血腦屏障透過率低，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中無法達到有效濃度；因此，針對已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者，治療需求一直沒得到滿足。二代ALK抑制劑也應(yīng)運而生，相比克唑替尼，阿來替尼和布加替尼系統(tǒng)和顱內(nèi)療效都更優(yōu)異。
而洛拉替尼在設(shè)計之初除了考慮耐藥性，還考慮了穿透血腦屏障的能力，非P-gp底物、高脂溶性、抑制劑SSP1基因表達特點共同促進它穿透血腦屏障，發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤作用。
CROWN研究中，雖然洛拉替尼組和克唑替尼組的客觀緩解率差異不大（81% vs 63%），但顱內(nèi)客觀緩解率（60% vs 11%）和顱內(nèi)完全緩解率（49% vs 5%）的差異，均十分明顯。
而此次隨訪5年后，顯示無論基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，洛拉替尼均能延長顱內(nèi)無進展時間。具體來說，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組83%在5年內(nèi)未發(fā)生顱內(nèi)進展，克唑替尼組全部在2年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)進展，洛拉替尼降低了97%的顱內(nèi)進展風險；
基線沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組96%的患者5年內(nèi)未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而克唑替尼組只有27%，洛拉替尼減少了95%的腦轉(zhuǎn)移風險。
這些數(shù)據(jù)表明，洛拉替尼不僅能夠預(yù)防現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移的進展，還能預(yù)防或延緩新腦轉(zhuǎn)移的進展，為患者帶來臨床獲益。
當然，王者也有煩惱。
03 癌癥治療的next level
盡管最新的隨訪研究顯示，洛拉替尼的安全性分析與先前一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。但安全性問題，卻是洛拉替尼一直以來最大的“痛”。
其毒性反應(yīng)特征與既往ALK抑制劑不同，最常見的不良反應(yīng)或不良事件為高脂血癥、CNS反應(yīng)。其中，CNS不良事件主要為1-2級，雖然較少影響劑量減量、PFS，部分患者也不需要進行干預(yù)，但整體而言會嚴重影響患者生活工作。
根據(jù)CROWN研究，CNS不良事件發(fā)生率為35%，在18.3個月隨訪后，仍有38%的人毒性未緩解。
隨著腫瘤“慢病化”管理日漸成為現(xiàn)實，ALK抑制劑的用藥安全性也越來越受到重視。也正因此，洛拉替尼療效雖然十分突出，但考慮到安全性問題，一線直接使用它仍有不小的爭議。
按照美國MD安德森癌癥中心醫(yī)生的說法，阿來替尼、布加替尼在腦轉(zhuǎn)移的治療方面普遍優(yōu)于克唑替尼，因此克唑替尼已從治療方案中“退休”了；而阿來替尼與布加替尼療效相當，但副作用存在明顯差異，目前，更多醫(yī)生會使用阿來替尼作為一線治療；最為前沿的洛拉替尼，雖然療效更為強勁，但副作用也更多，因此并非患者一線優(yōu)選藥物。
換句話說，醫(yī)生在臨床上會更傾向一線使用阿來替尼，而當阿來替尼耐藥后，以勞拉替尼為備選后續(xù)藥物。畢竟，活得長和活得好是絕大多數(shù)人都想要兼得的。
如今，隨著洛拉替尼的5年隨訪數(shù)據(jù)公布，長期生存獲益逐漸被驗證，或許會改變這一現(xiàn)狀。而醫(yī)生在臨床中如何全面評估洛拉替尼的療效-風險，使得患者臨床獲益最大化，也將左右著ALK抑制劑的市場座次。
早在2022年，美國加利福尼亞大學的Sai-Hong Ou教授在其發(fā)表于《JTO》雜志的一篇文章中便指出，洛拉替尼的中位PFS可能達60個月或更長。
如今這一猜想得到驗證之際，他再次表示，和前代ALK抑制劑相比，洛拉替尼具有更低的IC50值，這也意味著洛拉替尼的抗腫瘤活性更強。目前，洛拉替尼的PFS率每年僅降低2%左右，按照這一趨勢發(fā)展，ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS將有望超過10年。
在一些癌種中，一款靶向藥物哪怕能夠提升患者一個月的生存期，也代表著這個藥物取得了非常不錯的成績，畢竟癌癥治療的難度大家都有目共睹。
也正因此，傳統(tǒng)中理想的治療效果是提升患者的5年P(guān)FS率，如今洛拉替尼高達60%的5年P(guān)FS率，或許會將這一預(yù)期，帶到一個前所未有的高度。
當然，癌癥的治療周期相比高血壓、糖尿病等慢性疾病，尚存巨大差距，但較過往數(shù)月的生存期已經(jīng)有了翻天覆地的變化。
期待醫(yī)學的每一次躍進，繼續(xù)推動癌癥從絕望深淵向可控慢性病的邊界邁進，為更多患者帶去希望。正如今年ASCO年會的主題，The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure。