文|氨基觀察
開發(fā)腫瘤藥物是一項挑戰(zhàn)，而開發(fā)用于治療胃癌的藥物則更是難上加難。
近年來，盡管治療晚期胃癌的手段不斷增加，但患者總體的生存期改善仍有較大的提升空間。同時，領域內還存在一些尚未解決的“懸念”。
最大的“懸念”之一，是在CLDN 18.2陽性的患者群體中，關于CLDN 18.2單抗和免疫治療的使用順序問題。
當然，在腫瘤治療迅速發(fā)展的當下，這些“懸念”最終都將成為過去。在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，創(chuàng)勝集團公布的TST001三聯(lián)療法的臨床數(shù)據(jù)，或許標志著上述“懸念”可能被揭開。
數(shù)據(jù)顯示，無論是與Z藥聯(lián)合化療相比，還是與O藥聯(lián)合化療相比，“TST001+O藥+化療”的三聯(lián)療法都可能顯著提高臨床獲益。
雖然上述比較并非“頭對頭”，但極具積極性的數(shù)據(jù)可能證實一點，TST001有潛力重新定義CLDN 18.2陽性、HER2陰性胃或胃食管結合部腺癌患者的一線治療標準。
01 揭開懸念？
盡管Z藥尚處于等待FDA批準的狀態(tài)，但它所引發(fā)的“懸念”已悄然浮現(xiàn)。
GLOW 試驗顯示，無論PD-L1表達水平如何，Z藥和CAPOX的聯(lián)用，可以將CLDN18.2陽性患者的PFS（無進展生存期）從6.80個月提高至8.21個月。
在CLDN18.2陽性患者群體中，這一數(shù)字水準與O藥聯(lián)合化療基本相近。參考CheckMate-649研究，納武利尤單抗加化療的中位PFS為7.7個月，與Z藥聯(lián)用的結果相近。
因此，對于CLDN18.2陽性的患者，治療方案的選擇順序成了一個值得探討的問題。此外，醫(yī)學界還廣泛關注一個核心議題：是否通過化療結合靶向治療和免疫治療的三管齊下，能夠超越單純的靶向治療聯(lián)合化療或免疫治療加化療的療效？
TST001三聯(lián)療法的最新數(shù)據(jù)公布，為這一討論提供了一份強有力的證據(jù)，預示著上述爭議可能找到答案。
具體數(shù)據(jù)顯示，在CLDN18.2高或中度表達的患者中，無論PD-L1表達情況如何，采用“TST001+O藥+化療”的組合療法后，中位PFS達到12.6個月，遠超現(xiàn)有治療方案的平均水平。
而且，從風險比（HR）這個更為全面和穩(wěn)定的統(tǒng)計指標來看，將CLDN18.2極低表達或無表達的患者群體設立為替代參照組，TST001三聯(lián)療法在高/中表達的患者中的優(yōu)越性得到了進一步的數(shù)據(jù)支持。
分析結果顯示，接受三聯(lián)療法的CLDN18.2高/中表達的患者群體在疾病進展或死亡的風險較極低表達或無表達的患者降低了56%，其風險比（HR）僅為0.443。將CLDN18.2低表達患者納入分析，即CLDN18.2高中低度表達的患者在疾病進展或死亡的風險較極低表達或無表達的患者降低了44%，HR為0.56。
對比之下，GLOW試驗中Z藥聯(lián)合療法PFS的風險比為0.687，而Checkmate-649研究中的相應風險比則是0.77。由此可見，在減少疾病進展風險、提升臨床獲益方面，TST001三聯(lián)療法展現(xiàn)出了更加明顯的優(yōu)勢，進一步強調了該療法在改善患者預后方面的潛在價值。
值得注意的是，CheckMate649中，PDL1 CPS<5的人群接受O藥獲益有限，O藥加化療的中位PFS為7.5個月，風險比僅為0.93。而在上述研究中，CPS<5, CLDN18.2高/中表達的患者群體中位PFS同樣達到12.6個月，印證了臨床前研究中TST001治療能夠上調PDL1的表達，且和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同增效的觀察結果。因此無論CPS表達的狀態(tài)，三聯(lián)療法都將可能給患者帶來相同的獲益，成為最佳的治療選擇。
盡管TST001三聯(lián)療法的強勁表現(xiàn)已令人印象深刻，但將其與GLOW試驗的細節(jié)進行深入對比，前者的實際戰(zhàn)斗力可能還是被低估了。
因為GLOW 試驗對于CLDN18.2陽性的定義是表達量大于75%，約占所有胃癌患者的38%；在Z藥的II期FAST試驗中，CLDN18.2更低表達的患者沒有獲益，中位PFS僅為4.3個月。
而TST001三聯(lián)療法研究中，約占人群40%的高中表達的患者中位PFS為12.6個月；在約占人群30%的低表達人群中，中位PFS為8.5個月，仍然體現(xiàn)出一定的治療獲益。這預示了TST001三聯(lián)療法有望給CLDN18.2高中低表達的患者群體（占比為68%）都帶來臨床獲益。
因此，市場對TST001三聯(lián)療法寄予厚望，視其為胃癌治療領域中可能帶來革命性變化的“游戲規(guī)則改變者”。
02 拉開差距
對于TST001而言，三聯(lián)療法數(shù)據(jù)的公布將進一步鞏固其在CLDN18.2靶點治療領域的競爭優(yōu)勢。
創(chuàng)勝集團憑借其差異化的臨床策略與前瞻性的市場布局，早已將TST001定位為一線治療的有力競爭者，即將啟動該三聯(lián)療法的國際多中心III期臨床試驗。
此番數(shù)據(jù)的發(fā)布，預示著TST001作為一線療法的成功可能性顯著提升。為此，公司勢必將加快其全球III期臨床試驗的推進步伐。
據(jù)公司透露，TST001正處在確定最終全球III期合作伙伴的階段，而這一合作伙伴極有可能是MNC，此舉無疑將為項目增添更多動力。
這一動態(tài)無疑加劇了對競品“Z藥”的壓力。由于遭遇CMC問題，“Z藥”在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市進度受到影響，最新目標行動日期推遲至2024年11月9日，即使一切順利，其在美國的批準時間也將比預期晚約一年。
如此一來，“Z藥”在美國市場的先發(fā)優(yōu)勢明顯縮水。隨著TST001展示出更為出色的臨床數(shù)據(jù)，并獲得強大合作伙伴的支持，其對“Z藥”的挑戰(zhàn)步伐或將顯著加快。
此外，這一步伐也將TST001與其他CLDN18.2靶向藥物之間的差距進一步拉開。目前CLDN18.2靶向藥物的適應癥大多集中在末線治療，比如火熱的CAR-T和ADC藥物。
對于追趕者而言，目前可能面臨一線胃癌治療領域方案被TST001顛覆的局面。這或許要求它們必須重新審視并可能調整研發(fā)路徑及時間表。
更何況，TST001還有伴隨診斷抗體開發(fā)方面的前瞻布優(yōu)勢。創(chuàng)勝集團與安捷倫合作的伴隨診斷抗體在今年的AACR年會上公布了Claudin18.2 IHC 14G11 pharmDx試劑的早期積極研究結果，目前支持注冊臨床的開發(fā)工作已基本完成，GMP伴隨診斷試劑盒已可以用于病人篩選。
這不僅為全球III期臨床試驗提供了配套的工具，也為未來的FDA審批奠定了基礎，這是當前國內眾多CLDN18.2研發(fā)企業(yè)所缺失的關鍵一環(huán)。
綜合來看，TST001因其在臨床試驗中展現(xiàn)出的積極成果，其潛在價值有望獲得顯著提升。
03 放大價值
當然，TST001三聯(lián)療法最新研究成果的公布，最大的贏家無疑是CLDN18.2這一靶點本身。
自1998年被發(fā)現(xiàn)以來，CLDN18.2就備受矚目，而Z藥的問世在一定程度上驗證了該靶點的可行性，盡管其自身的一些限制未能完全解鎖CLDN18.2的治療潛力。
TST001三聯(lián)療法的出現(xiàn)，不僅在療效上取得了顯著突破，還在拓寬至CLDN18.2低表達患者群體方面展現(xiàn)了積極態(tài)勢，這無疑為CLDN18.2靶向藥物的價值提供了強有力的證明。
考慮到CLDN18.2不僅在胃癌中表達，還在胰腺癌等缺乏有效治療手段的惡性腫瘤中有所表現(xiàn)，其治療潛力巨大。
如果后續(xù)臨床順利，TST001無疑有望率先成為CLDN18.2靶點的大贏家。正如上文所說，相較于Z藥，其覆蓋群體范圍優(yōu)勢、臨床數(shù)據(jù)優(yōu)勢，有望使其覆蓋更大的患者群體。
根據(jù)創(chuàng)勝集團研發(fā)規(guī)劃，公司不僅限于將TST001推向胃癌一線治療，還包括在胃癌新輔助治療領域的探索，希望進一步拓寬應用領域。
如果兩個適應癥都拓展順利， TST001在胃癌領域的潛在患者池預計可達17萬以上，加之在胰腺癌和肺癌等適應癥的應用，覆蓋的患者群體有望超過20萬。未來若能拓展至更多癌種，這一數(shù)字甚至可能突破30萬大關。
因此，TST001若能持續(xù)產(chǎn)出積極的臨床數(shù)據(jù)，將以惠及更廣闊患者群體的形式，實現(xiàn)其巨大的治療價值。那么，TST001能成功嗎？讓我們拭目以待。