文｜氨基觀察
每年的ASCO，總有那么幾瞬，明星藥物與破冰時刻交相輝映，共同成為全球腫瘤研發(fā)矚目的閃光點。
2022年，DS-8201的DESTINY-Breast 04研究結(jié)果發(fā)布現(xiàn)場，罕見出現(xiàn)全場起立鼓掌的一幕。時隔兩年，輝瑞的洛拉替尼、阿斯利康的奧希替尼在肺癌領(lǐng)域的研究，再次贏得了滿堂彩。
顛覆現(xiàn)有療法，甚至重新定義疾病治療的潛力，是它們贏得掌聲的根本。而不同之處在于，DS-8201的橫空出世，本質(zhì)是將ADC技術(shù)徹徹底底地推向了前臺，開啟了ADC盛世，而無論洛拉替尼還是奧希替尼，似乎并沒有為市場帶來新的方向。
新療法與技術(shù)的每一次躍進，都是對生命奧秘的深層叩問，牽動著未來的治療圖景。而這一次，縱觀整個ASCO大會，關(guān)于腫瘤免疫、靶向治療似乎沒有太多令人興奮的顛覆變化。
但平靜之下，涌動著變革的潛流，下一波藥物創(chuàng)新的浪潮已在ADC、雙抗、KRAS等陣地蓄勢待發(fā)。特別是在ADC的最前沿，中國藥企的身影日益活躍，彰顯著不容小覷的新興力量。
每一次變局的前夜，都孕育著未來的輪廓。ASCO的舞臺，正是這無數(shù)次迭代故事的見證者。而這一次，我們期待中國創(chuàng)新力量的深度介入，于世界舞臺綻放光彩。
/ 01 / 為“重新定義”而響
ASCO會議第一天，芝加哥會展中心座無虛席的“Arie皇冠劇院”，來自澳洲的Benjamin Solomon教授，剛剛開始演講，會場便響起了持久的掌聲。
原因在于，其口頭報告了洛拉替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼組患者5年無進展生存率60%，中位無進展生存期仍未達到。
隨訪5年仍沒有達到中位無進展生存期，這不僅是單藥靶向治療在晚期NSCLC領(lǐng)域，更是整個實體瘤領(lǐng)域目前取得的最長的PFS，患者生存獲益史無前例。
對于晚期肺癌患者來說，一線藥物所帶來的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）延長，是患者“長生存”的關(guān)鍵治療窗口。
而在臨床中，通常將“5年生存且無進展復(fù)發(fā)”定義為“臨床治愈”。盡管這并不代表徹底安全，但洛拉替尼依然立下了一個新的里程碑。因為，在此之前，臨床治愈幾乎是晚期NSCLC患者無法企及的夢想。
目前，洛拉替尼的PFS率每年僅降低2%左右，按照這一趨勢發(fā)展，ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS將有望超過10年。
這樣的臨床獲益趨勢，無疑進一步會改變ALK陽性NSCLC一線治療格局。
會議第三天，另一項來自肺癌領(lǐng)域的研究，再次獲得全場掌聲，研究者的發(fā)言甚至兩次被掌聲所打斷。
阿斯利康公布的LAURA III期臨床試驗中，與安慰劑相比，奧希替尼將EGFR突變的III期不可切除肺癌患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了84%。這是首個也是唯一一個在III期肺癌臨床研究中顯示出生存獲益的EGFR抑制劑和靶向治療方案，能夠?qū)o進展生存期延長三年以上。
另外，阿斯利康公布的度伐利尤單抗ADRIATIC III期臨床數(shù)據(jù)顯示，度伐利尤單抗治療在放療后未出現(xiàn)進展的小細胞肺癌患者（SCLC）中，可以使患者的死亡風(fēng)險降低27%。
這些數(shù)據(jù)，意味著阿斯利康或許能夠，進一步推動早期肺癌治療的變革。
除此之外，阿斯利康還在會上報告了DESTINY-Breast 06 III期研究的數(shù)據(jù)，顯示Enhertu（DS-8201）對于HER2低表達、HER2超低表達的HR+乳腺癌患者同樣具有卓越的療效，這意味著Enhertu可以覆蓋近90%的HR+乳腺癌患者，對于改變HER2表達的治療范式具有重要意義。
這些的亮眼的研究報告，讓輝瑞、阿斯利康的股價連日上漲。
/ 02 / 中國力量加速涌入
ASCO也見證了我國創(chuàng)新藥的崛起。
2015年僅1項研究入選口頭報告，今年超過50項，屢創(chuàng)新高；從ADC的全面崛起，到雙抗、CAR-T的強勢進擊，以及多款全球首創(chuàng)或有潛力成為同類最佳的藥物，越來越多的實力派中國創(chuàng)新藥頻頻亮相。
這也足以說明中國藥企已經(jīng)深度參與到全球的藥物創(chuàng)新競賽和市場競爭當(dāng)中。
今年ASCO的“人氣王”無疑非ADC莫屬。事實上，在幾個月前的美國癌癥研究協(xié)會上，關(guān)于ADC藥物的相關(guān)研究壁報就已經(jīng)被圍得里三層外三層，ASCO則延續(xù)了之前的熱度。來自中國的ADC研究，同樣倍受關(guān)注。
科倫博泰Trop2 ADC新藥SKB264兩項臨床研究的數(shù)據(jù)，入選口頭報告。2023年ASCO會議披露的首批人體臨床研究數(shù)據(jù)，讓外媒評論默沙東BD的操作“值麻了”。
今年ASCO會議上，默沙東和科倫博泰公布了SKB264聯(lián)合KL-A167一線治療晚期NSCLC的II期研究結(jié)果。經(jīng)過為期14個月的中位隨訪后，客觀緩解率（ORR）為48.6%（18/37，2例待確認），疾病控制率（DCR）為94.6%，中位PFS為15.4個月。
此次科倫博泰還公布了SKB264用于治療局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌三期臨床最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，相比化療，接受SKB264三陰性乳腺癌治療的疾病進展或死亡風(fēng)險降低了69%，安全性可控。
和SKB264競爭的同靶點同適應(yīng)癥產(chǎn)品有已經(jīng)上市的吉利德Trodelvy，以及第一三共的DS1602。而從療效數(shù)據(jù)上看，科倫博泰并不具有明顯優(yōu)勢。
榮昌生物則攜帶HER2 ADC RC48的多項研究亮相，向外界展示RC48在高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌、二線或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌，以及對標(biāo)準(zhǔn)治療如順鉑化療產(chǎn)生抵抗或無法耐受的晚期陰莖癌患者中的治療潛力。
盡管HER2領(lǐng)域競爭激烈，但差異化布局依然有脫穎而出的機會。而在HER2、TROP2這些熱門靶點之外，ADC最前沿的研究領(lǐng)域，也已經(jīng)開始出現(xiàn)中國企業(yè)的身影。
比如，宜聯(lián)生物與BioNTech合作開發(fā)的HER3 ADC YL-202，臨床入組了EGFR突變非小細胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌。本次公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，mPFS為6.0個月、9個月PFS比例為35.6%，mDOR為5.8個月，ORR為42.3%、DCR為94.2%。
再比如，B7-H3 ADC。豪森生物公布了HS-20093的一期臨床數(shù)據(jù)，共入組了56例廣泛期小細胞肺癌患者，中位已接受2L治療。有效性方面，在可評估療效的52例患者中，8.0mpk與10.0mpk劑量組的ORR分別為58.1%和57.1%、DCR分別為80.6%和95.2%，8.0mpk組的mPFS為5.6個月、mDOR為4.3個月，10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。
安全性方面，三級以上TRAE包括中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血等典型的血液毒性。
明慧醫(yī)藥則公布了B7-H3 ADC新藥MHB088C的1/2期臨床數(shù)據(jù)，共入組了60例實體瘤患者。在可評估療效的12例患者中，出現(xiàn)5例PR，ORR為41.7%、DCR為91.7%；其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次腫評即觀察到。
這些研究表明，國內(nèi)藥企正在極力向前沖刺，從血液瘤到實體瘤，從HER2到B7-H3、EGFR靶點等。盡管它們公布的數(shù)據(jù)相對早期，不確定性仍較高，但這依然告訴我們，在這個ADC大爆炸時代，機遇始終存在。
/ 03 / 尋找掌聲的方向
不止ADC，在雙抗、細胞療法等領(lǐng)域，也不乏來自中國的創(chuàng)新力量在ASCO會議期間獲得關(guān)注，大家都在努力奔向掌聲的方向。
只是，這個過程注定坎坷曲折。
因為創(chuàng)新藥研發(fā)，低垂的果子固然觸手可及，但除了研發(fā)時間占優(yōu)勢，后續(xù)環(huán)節(jié)難度逐級遞增，掌聲更是無從談起。
要獲得掌聲，自然要比拼源頭創(chuàng)新的實力。雖然九死一生，突圍難度日益加碼，但在出海征途下，也唯有此路，才能讓我們持續(xù)推動潮水的方向。更何況，隨著創(chuàng)新藥領(lǐng)域低垂的果實被摘完，國內(nèi)藥企也不能永遠停留在避風(fēng)港，去挑戰(zhàn)難度更高的創(chuàng)新藥研發(fā)，是它們避不開也逃不掉的未來。
盡管成功終究只是小概率游戲，節(jié)點也無法預(yù)知會在何時出現(xiàn)。但機會與希望永遠存在。生物科技的本質(zhì)，是新技術(shù)帶來的指數(shù)增長機會，這種機會并不是時刻都有，但每次你覺得沒創(chuàng)新的時候，很多創(chuàng)新都來了，掌聲也隨之而來。
而在機會來臨之前，不管是對投資者，還是創(chuàng)業(yè)者來說，都是極大的考驗。這一點，不少藥企在ASCO期間想必也深有體會。
ASCO不只有掌聲，還有鐮刀。對于參會者來說，每一次的大會披露臨床數(shù)據(jù)，可能是天堂，但也可能是地獄，甚至你以為很好，市場卻認為你不行。
典型如康方生物，因在ASCO公布的AK112臨床數(shù)據(jù)不及市場預(yù)期，股價一度暴跌近40%，市值蒸發(fā)187億港元，人民幣173.5億元。
在部分投資者眼中，相較于2期臨床，3期臨床HARMONi-A數(shù)據(jù)出現(xiàn)了“滑坡”：治療效果變差了，毒副作用變大了。
盡管這并不意味著AK112遭遇了實質(zhì)挑戰(zhàn)，但市場難免降低預(yù)期。
而在以公司高管為首的樂觀者看來，盡管數(shù)據(jù)下滑但并不影響AK112的競爭力，至少完勝信達生物的四聯(lián)療法。
由于HARMONi-A數(shù)據(jù)存在的分歧，4個交易日內(nèi)康方生物股價接近腰斬。
盡管ASCO本質(zhì)上還是一次學(xué)術(shù)會議，但會議期間創(chuàng)新藥股價波動的現(xiàn)象也十分常見，這背后有基本面預(yù)期、催化、落地的因素以及市場關(guān)注度出現(xiàn)變動。事實上，在美股市場，因為ASCO會議上更新的數(shù)據(jù)不及預(yù)期，導(dǎo)致公司股價暴跌的現(xiàn)象并不罕見。
比如，Verastem在發(fā)布核心產(chǎn)品的1/2期RAMP 205試驗數(shù)據(jù)后，其股價應(yīng)聲暴跌66%。
Verastem的核心產(chǎn)品avutometinib和defactinib，將與吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的一線治療。其中，avutometinib是一種RAF/MEK抑制劑，defactinib是一種口服選擇性FAK抑制劑，兩者聯(lián)用，有望更全面地抑制癌細胞用來產(chǎn)生耐藥性的信號通路。
根據(jù)Verastem披露的數(shù)據(jù)，截至5月14日，在劑量水平為1的隊列中，83%（5/6）的患者在數(shù)據(jù)截止時經(jīng)過六個月以上的隨訪后獲得了確認的部分緩解。在所有26名接受過掃描的患者中，21例目標(biāo)病變有所減少。
公司CEO John Hayslip稱這一初步中期結(jié)果“令人鼓舞”，并“證明了靶向RAS/MAPK信號通路的重要性，因為90%以上的胰腺癌都有KRAS突變?！彼麄儗⒗^續(xù)進行研究，評估其他劑量和計劃方案以確定2期推薦劑量。
但是，二級市場并不買賬。數(shù)據(jù)公布后，Verastem的股價已由11.88美元/股下跌至3.32美元/股，市值只有8400萬美元。
失意者也不止是biotehc的新研究。5月31日，吉利德在ASCO會議披露了Trodelvy在轉(zhuǎn)移性NSCLC中的主要分析結(jié)果——III期研究EVOKE-01試驗未達到主要終點，相比對照組多西他賽，Trodelvy對OS的改善未有統(tǒng)計差異性（11.1 vs 9.8個月）；中位PFS也只是略有改善（4.1 vs 3.9個月）。
面對第一三共等發(fā)起的猛攻，Trodelvy正在失去光彩。但是，我們也應(yīng)該正確看待這種挫折。創(chuàng)新很難被定義，當(dāng)技術(shù)革新和新藥物的涌現(xiàn)速度超出預(yù)期，這會促進整個領(lǐng)域的發(fā)展，也將加劇市場的競爭。
因此，持續(xù)的研發(fā)投入和創(chuàng)新成為維持競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵。這也是國內(nèi)藥企尋找掌聲方向的關(guān)鍵。
/ 04 / 總結(jié)
在國內(nèi)甚至全球的行業(yè)寒潮中，市場情緒會不時低迷，但無論順流、逆流，終究要向前游。
回到ASCO來說，市場最關(guān)心的莫過于兩點。
一是新藥研發(fā)進展，包括研究設(shè)計、臨床試驗進展、療效和安全性等方面的信息；二是癌癥治療基礎(chǔ)研究成果，包括新型治療方法和手段等。而這次ASCO大會，似乎并未出現(xiàn)驚艷全場的新研究；從靶向治療和免疫治療的整體格局來說，整體上也未發(fā)生大的變化。
但平靜之下，涌動著變革的潛流，下一波藥物創(chuàng)新的浪潮已在ADC、雙抗、KRAS等陣地蓄勢待發(fā)。