文 | 聚美麗 @夏天童鞋
關(guān)于行業(yè)膠原蛋白認知亂象的調(diào)研文章《膠原蛋白大亂斗》發(fā)布后，聚美麗收到非常多的反饋，很多朋友用評論、留言、郵件、微信等方式表達了自己的看法，讓我們更加直觀地感受到行業(yè)對膠原蛋白賽道的關(guān)注與熱度。
同時，我們也集中收到國內(nèi)頭部的膠原蛋白相關(guān)技術(shù)企業(yè)、品牌公司的反饋。其中一類聲音是，前文是否過度放大了行業(yè)質(zhì)疑的聲音，而對于膠原蛋白本身的技術(shù)討論似乎并不充分，這對認真做研究做產(chǎn)品的企業(yè)并不公平。
確實，前文在寫作時，我們親身感受到了行業(yè)對膠原蛋白不解、疑惑或迷茫的眾生相，以媒體立場客觀中立地總結(jié)并分析了這些質(zhì)疑的聲音，并沒有更多的筆墨用以澄清、解釋。一來文章篇幅已經(jīng)過萬字不宜再展開，二來一篇文章如果能達到一個使命，那就是真實反映行業(yè)現(xiàn)狀，就足夠了。
但聚美麗并沒有停止研究和思考，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在今天的中國化妝品行業(yè)，目前竟然還沒有一篇面向從業(yè)者的深入完整介紹膠原蛋白技術(shù)淵源與發(fā)展、從專業(yè)角度回答真相的科普文章。
所以，我們決定自己來，也就有了此文。
于是，我們著重針對前文中提及的主要質(zhì)疑，走訪、訪談了在中國膠原蛋白領(lǐng)域近十位有著深入研究的前沿科學家、皮膚科博士、技術(shù)專家們，匯集成一篇能讓化妝品行業(yè)上下游從業(yè)者更全面、客觀、科學地看待膠原蛋白的研究型文獻。
本文是面向化妝品行業(yè)廣大非專業(yè)研發(fā)崗位的從業(yè)人員，所以行文與風格偏向口語化，盡量減少專業(yè)術(shù)語，可能會影響部分嚴謹性。同時，因為筆者缺乏生物、醫(yī)藥等技術(shù)教育背景，文中的錯漏疏忽一定很多，請受訪大咖諒解，也望各位讀者不吝賜教，隨時評論反饋。
接下來，讓我們一起來聽聽科學的聲音。同時這也是膠原蛋白系列的第二部分，以回應(yīng)首篇文章中的主要質(zhì)疑。
一位參與訪談的研究員告訴聚美麗，在重組膠原蛋白命名指導原則發(fā)布之前，他參加相關(guān)會議時，專家們就相互約定，都會提前聲明今天自己報告中提到的內(nèi)容是膠原蛋白、還是重組的肽，會把定義和范疇提前強調(diào)一下，以免混亂。
本文也學習參照這個做法，開篇先把最容易混淆的這幾個概念做個約定：膠原蛋白、重組膠原蛋白、膠原蛋白肽。
1、膠原蛋白
一個完整的I型膠原蛋白長300納米，直徑1.5納米，是由三根肽鏈“纏繞”成三螺旋結(jié)構(gòu)而組成。而每根肽鏈又都是由超過1000個氨基酸首尾相連構(gòu)成，所以一個“全長的、完整的”膠原蛋白的分子量超過30萬道爾頓，肯定是沒法“透皮”的，這是常識。
正因為沒法直接透皮，所以這樣完整的膠原蛋白一般應(yīng)用在醫(yī)美注射領(lǐng)域，而其生產(chǎn)方式大多是從豬、?；蚝Ｑ篝~類的動物組織中提取的。
所以在本文中，我們用“膠原蛋白”這個詞代表完整的三螺旋大分子，其應(yīng)用場景在醫(yī)美。
2、重組
本文重點討論的加入到化妝品中的膠原蛋白相關(guān)原料，其實都是“重組膠原蛋白”。
其“重組”一詞對標的是“提取”，“重組”表明其來源是用生物發(fā)酵的方法合成。
3、肽
我們一般把小于50個氨基酸的肽鏈稱為肽(以20個氨基酸為界，還可以細分為寡肽和多肽)，而大于50個氨基酸的肽鏈稱為蛋白。
目前市面上能批量購買到的作為化妝品原料的重組膠原蛋白，并不是全長的三螺旋的完整結(jié)構(gòu)蛋白，而是從其中一條肽鏈中選擇具有生物活性的某一片段‘重組”合成的。其中很多片段的氨基酸序列并不長，所以我們可以理解為都是“肽”。
4、膠原蛋白肽
一般意義上的“膠原蛋白肽”有兩種：
1）比如深海魚膠原這種大膠原的水解產(chǎn)物，由各種片段組成，問題就在于這些片段是隨機的，里面未必有明確的功能片段。
2）本文討論的正式意義上的膠原蛋白肽，是膠原蛋白中經(jīng)研究確定的活性中心片段，是把這個片段用重組的方式生產(chǎn)出來，功能明確，其性能如功效、穩(wěn)定性等都可以參照多肽。
目前膠原蛋白制造企業(yè)往往會把多個膠原蛋白肽進行組合，或者對某個肽進行多次復(fù)制連接在一起，所以成品多為大于50個氨基酸的“重組膠原蛋白”。如巨子生物的C5HR和C5HA，既包含I型，也包含III型；既包含重組膠原蛋白，也包含重組膠原蛋白肽；接下來隨著技術(shù)迭代，還會不斷優(yōu)化。
理論上，將來人類肯定能在綠色生物工廠中大規(guī)模合成與人體中存在三螺旋、數(shù)十萬分子量的完全一致的、嚴格意義上的“重組人膠原蛋白”。
但目前，能作為商用原料添加進化妝品的，都是重組的、膠原蛋白片段(或片段的組合)，所以在本文中，“重組膠原蛋白”與“膠原蛋白肽”代表同一事物，可相互取代。
考慮到中國的命名規(guī)范中，對合成的“全長”、“片段”甚至“片段的組合”都統(tǒng)稱為“重組人源化膠原蛋白”，我們這樣互指應(yīng)該還算科學。
對了，如果還沒有搞明白以上這幾個名詞關(guān)系的，還可以參考這個短視頻，可以幫助你理解。
如果你完全搞明白了上述概念，對膠原蛋白的理解已經(jīng)超越90%的化妝品從業(yè)人士了。
在行文中，在統(tǒng)稱“含有重組膠原蛋白原料”的語義時，偶爾也會直接用“膠原蛋白”來簡化敘述。
另外，膠原蛋白的分型是用羅馬數(shù)字I、II、III、IV…，本文部分行文為了方便行業(yè)人士閱讀偶爾會用阿拉伯數(shù)字1、2、3、4來取代，特此聲明。
作為在膠原蛋白領(lǐng)域被誤解最深的“難題”，提到透皮，專家們都有一肚子話要講。
夏慶友教授是國家級重要人才，西部(重慶)科學城種質(zhì)創(chuàng)制大科學中心首席科學家，西南大學生物學研究中心主任，全國五一勞動獎?wù)?、國家自然科學二等獎獲得者，他的論文兩次發(fā)表在全球頂級期刊《Science》上。
他認為，“透皮”是個模糊的概念，對于涂抹在表皮上的重組膠原蛋白，不需要“橫穿”整個真皮到達毛細血管或脂肪層，也不需要“透過細胞膜”進入人體細胞，這里“透皮”的真正含義是“到達真皮層”或“到達靶細胞所在位置”。再具體地講，就是能不能進入到細胞外基質(zhì)。(本文后續(xù)關(guān)于透皮的討論也延續(xù)這個概念。)
膠原蛋白本身是從細胞里面合成，然后分泌到細胞外。膠原蛋白就在細胞外部起作用的，屬于細胞外基質(zhì)的骨架。細胞要活得舒服，膠原蛋白就是細胞的床和沙發(fā)。
1、與透皮有關(guān)的主要因素
夏慶友教授從學術(shù)角度出發(fā)，介紹了“透皮”相關(guān)的幾個主要因素：
第一個就是分子量，分子量大就像胖子，分子量小就像瘦子，瘦子更容易穿過。第二個是結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，支鏈太多就不容易透過。第三個跟透過環(huán)境有關(guān)，包括溫度，通道的情況等，比如在超聲處理時，超聲的震蕩會使細胞間隙周期性擴大，可以提升透皮效果。第四個可以結(jié)合靶向遞送技術(shù)，可以加輔助劑，把成分綁定在載體上面，更容易進去。
2、透皮與物質(zhì)的特性關(guān)系更大
西北大學生物醫(yī)藥研究院(化工學院)副教授段志廣舉例說，我們切完辣椒，會發(fā)現(xiàn)手指發(fā)熱發(fā)疼，這就是里面的辣椒堿、辣椒素滲透進皮膚里邊，接觸到神經(jīng)血管，這就是我們平時所說的“透皮”。
不同種類物質(zhì)的透皮吸收跟分子量有一定關(guān)系，但關(guān)系不大。更多的是跟物質(zhì)的特性有關(guān)系。比如水的分子量只有 18，但是它很難透皮吸收，不然游完泳人都腫漲了。
比如空氣中含有有二氧化碳、氮氣等氣體，分子量也不大，它們除了通過呼吸道進入之外，也幾乎不能透皮吸收，不會跑到皮膚里邊。因為它們有自己的結(jié)構(gòu)，自己的特性。
再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸組成的，是親水的還是疏水的？親水和疏水就是一種特性，這個不同透皮效果就不一樣。
之前有學說認為500道爾頓是一個杠杠，我們所接觸的若干種重組膠原蛋白中，初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)5000道爾頓是一個坎，但這也不絕對。有些小于 5000 的，如果氨基酸構(gòu)成很特殊，也有可能透不過或者是不容易透過。通過文獻檢索還發(fā)現(xiàn)，有分子量達到 55000道爾頓的重組膠原蛋白，依然能夠?qū)崿F(xiàn)一定程度的透皮吸收。這就特別有意思。
再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸組成的，是親水的還是疏水的？親水和疏水就是一種特性，這個不同透皮效果就不一樣。
3、透皮還與很多情況密切相關(guān)
除此之外，段志廣也認為透皮還跟皮膚狀態(tài)很有關(guān)系，健康皮膚、亞健康的、受損皮膚是不一樣的。
當重組膠原蛋白加到化妝品中，是在一個配方體系里，可以是精華液、乳、霜、噴霧，配方工程師就可以根據(jù)蛋白的特性組合一些透皮吸收促進劑，就可以把皮膚的細胞間隙打開一部分，同時促進毛囊和汗腺皮膚附屬器官的吸收。
還可以用超分子技術(shù)，用一個容易透皮吸收的小分子和膠原蛋白的形成一個非共價鍵結(jié)合的結(jié)構(gòu)。這相當于來了一個牽引車一樣，把不易透皮的成分拉進皮膚里面，這也是一種形式。我們還聽說有研究機構(gòu)把特殊的信號肽加到護膚品配方體系里，也可以引導重組膠原蛋白進入皮膚里面。
所以，從物質(zhì)本身的性質(zhì)、分子量、分子特性，到配方體系、促進劑，甚至利用信號肽等，透皮是一個極其復(fù)雜的問題。不能一概而論。
4、皮膚是很智能的
同濟大學皮膚學博士、《藥妝品》等著作譯者冰寒補充說，國內(nèi)外學者發(fā)表過多篇膠原蛋白透皮實驗的論文，比如有一篇魚來源膠原蛋白的實驗，發(fā)現(xiàn)大概有8%的膠原在皮膚上是可以被皮膚吸收的，滲透入皮膚的中絕大部分膠原蛋白分子量是3500-13500道爾頓，超過一萬多個道爾頓的分子量已經(jīng)比較大了。
冰寒談到他十年前閱讀一些文獻后產(chǎn)生的猜測，就是皮膚可能某種程度上可能有“智能性”，對它有利的東西，可能會主動去吸收、轉(zhuǎn)運。皮膚吸收能力還受皮膚本身的狀態(tài)影響，在皮膚屏障功能不好、受損的情況下，很大物質(zhì)、很大分子量的東西都有可能被吸收。
5、醫(yī)美和化妝品是不同的應(yīng)用場景
陳家悅在北大獲得生物博士學位，以第一作者身份在頂級期刊《Cell》上發(fā)表過重要論文，其研究成果納入高中生物必修課程；他同時是“重組XVII型膠原蛋白及其表達體系”等9項發(fā)明專利的發(fā)明人。他告訴聚美麗，膠原蛋白和透皮問題應(yīng)該分不同的應(yīng)用場景來看待，比如說在醫(yī)美或醫(yī)療領(lǐng)域往往采用注射。像之前動物提取膠原接近固體，這類膠原需要在極端條件下溶解再注射，可以起到結(jié)構(gòu)支撐作用，這種情況下透皮就不是一個問題。
而化妝品場景中，則要做出分子量小的膠原蛋白片段，這就跟多肽一樣了，透皮方面也可以從勝肽的角度去看它。
巢歸研究院創(chuàng)始人劉學東博士介紹說，膠原蛋白是各種組織內(nèi)的細胞外基質(zhì)(ECM)的主要結(jié)構(gòu)成分，有助于維持組織的機械穩(wěn)定性、形狀。膠原蛋白的經(jīng)皮吸收，除了大家熟悉的通路，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)還可以經(jīng)毛囊和汗腺吸收。涂抹的膠原蛋白不僅觀察到真皮層的膠原增多，還觀察到了膠原的融合。
那如何科學地測定呢？
6、關(guān)于透皮測定的更好方法
近兩年膠原蛋白廠商為了證明自身產(chǎn)品能夠透皮，也推出了不少關(guān)于透皮吸引測定方法甚至標準。
有一些企業(yè)就采用熒光標記法，這也引起了一些質(zhì)疑，有KOL提出部分熒光物質(zhì)本身就存在透皮現(xiàn)象，而且打了標記的重組膠原蛋白片段可能被降解成更短的碎片，但熒光標記仍然附著在其中某碎片上，熒光標記法測出來的只是碎片，不夠嚴謹。
陳家悅認為熒光標記法用來測試膠原蛋白的透皮確實不太合適，測出來的確實有可能只是碎片帶的熒光，不代表完整的膠原進去了。這種方法無法準確評價膠原的透皮性，而且熒光標記法一般用的都是人工皮膚，3D皮膚，或者豬皮、牛皮、離體皮膚，跟人在體皮膚的通透性完全不一樣，相當于不是一個活的皮膚，通透性本身都會增強，測出來的透皮不是那么的可靠。這也是為什么行業(yè)里需要一個更科學的膠原蛋白的透皮測試標準的原因。陳家悅認為可以利用拉曼光譜來做人體的透皮，這是基于人體的，結(jié)果的遷移性更強。
美神聯(lián)合創(chuàng)始人龐志強試過用光聲去驗證，光的穿透性很差，但是超聲的穿透性很好，光的分辨率很高，超聲分辨率很差。光聲成像就是兩者結(jié)合，激光打進去引起組織的振動，從而可以同時得到光信號和超聲信號，這樣既克服了超聲的分辨率低，又克服了光本身的深度不足的問題。所以光聲成像被譽為分子影像界皇冠上的那顆明珠。
當我們意識到可以用光聲成像來解決觀察膠原蛋白在人體活體滲透時實時成像問題時，我們就完成了世界上首例的大分子膠原蛋白人體活體滲透實驗。其實不僅僅是膠原蛋白，其實很多護膚品或者醫(yī)美的核心原材料，在解決滲透性的問題時，都可以采用光聲成像這個技術(shù)。
所以，廠家只要用嚴謹?shù)姆椒ㄈy定，公開這些方法和數(shù)據(jù)，應(yīng)該能慢慢平息這方面的質(zhì)疑。
事實上，除了透皮問題，還有不少對膠原蛋白質(zhì)疑的聲音，集中來自醫(yī)美領(lǐng)域。
近期，上海等幾家知名的皮膚科醫(yī)院的幾位醫(yī)美教授都反映，三五年前注射了膠原蛋白的用戶，現(xiàn)在接連出現(xiàn)問題回來就診，主要問題是饅化，就是面部軟組織發(fā)生異化型腫脹問題。
事實上，之前打了玻尿酸、生長因子、膠原蛋白、童顏針等填充過量的求美者，都有導致饅化臉的情況發(fā)生，所以醫(yī)美專家連帶著對這幾類的注射填充類的項目都產(chǎn)生了質(zhì)疑。
1、注射填充的材料給人體很大負擔
某副教授在獲得結(jié)構(gòu)生物學博士學位后，現(xiàn)任某985大學副教授，主要研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學，熟悉蛋白如何從表達系統(tǒng)中表達、純化，以及后續(xù)的功能實現(xiàn)等。近年還負責做了一些包括膠原蛋白在內(nèi)的皮膚修護類的蛋白設(shè)計、蛋白結(jié)構(gòu)方面的工作。
某副教授認為人體內(nèi)原有的膠原蛋白在起到支撐、填充作用時，一定是要有支點的，要按一定的規(guī)則去排列。但醫(yī)美注射進去的膠原蛋白填充劑，現(xiàn)在還沒有一種技術(shù)讓填充劑呈現(xiàn)和人體一樣的規(guī)則排列，是雜亂的，這就導致會在體內(nèi)堆積成一大坨。這個時候人體細胞怎么去識別呢？怎么去穩(wěn)定它呢？能不能為皮膚真正所用？都要打一個問號。
這一坨雜亂無章的膠原，人體蛋白酶要慢慢的把它啃下來，是一種負擔，會因為不好代謝而產(chǎn)生類似于局部劑量過高的后遺癥。而且因為不容易降解，降解到一半兒時，還會出現(xiàn)填充劑發(fā)生奇形怪狀甚至移位的表現(xiàn)。
某副教授覺得補膠原蛋白不像補玻尿酸那么簡單，絕對不僅僅只是放在那兒把皮膚空間撐起來、占地方的功能，膠原蛋白一定是要和細胞基底有聯(lián)系的，不然的話注射別的不容易代謝的填充物就好了。如果真要用膠原蛋白做填充，本質(zhì)上是說缺哪兒打哪兒，而且肯定是要以一種接近皮膚需要、皮膚固定組成的那種方式填充。所以不僅僅是做到組成相似、類型相似，而是做到形似神也得似，才能被我們的皮膚所接受。
注射填充的材料沒有經(jīng)過皮膚屏障的天然過濾，外部生產(chǎn)的東西直接進入到細胞、組織的內(nèi)環(huán)境中，直接接觸上，反而容易引起炎癥。但如果抹在皮膚上，經(jīng)過皮膚屏障過濾，有的東西被拒之門外，就不容易出事了。
2、更應(yīng)關(guān)注促進自身機體增加膠原的能力
夏慶友教授認為醫(yī)生講求臨床實證，底層邏輯和學術(shù)界一樣，都會比較嚴謹，應(yīng)該是經(jīng)過長期觀察發(fā)現(xiàn)注射動物來源的膠原蛋白可能當時有點效果，但是后面可能起了副作用。
醫(yī)美出現(xiàn)這些問題，首先要注意適應(yīng)癥的問題，有些人是需要注射，而有些涂抹就夠了。醫(yī)生講求分人群，如果皮膚長期亞健康而且有一部分受損了，膠原蛋白產(chǎn)生的活力不夠，緊急情況下是可以注射。而不能來個年輕人，不分青紅皂白就打玻尿酸、打膠原蛋白。
但從學術(shù)的角度看，需要調(diào)查目前是否有相關(guān)研究，關(guān)于大量膠原蛋白注射劑到真皮層以后，細胞產(chǎn)生膠原蛋白的能力是否會弱化？細胞識別機體這方面需求降低了，是否會帶來不好預(yù)判的影響？所以長期大量注射，特別是年輕人，可能會有問題。僅僅為了讓皮膚更飽滿水彈，就長期采用注射的話，就要忍受膠原蛋白的副作用。
夏慶友教授認為，授人以魚不如授人以漁，應(yīng)該關(guān)注如何去促進自身機體增加膠原的能力。就像如果有個親戚家里窮，你是給他幾萬塊錢，還是從長遠的角度幫他提高他的教育水平是一樣的道理。衰老課題作為新熱點新方向，應(yīng)該更關(guān)注人體膠原蛋白表達的調(diào)節(jié)，比如促進膠原蛋白基因表達和蛋白合成，當然這需要結(jié)合前面提到的衰老機制。通過某些關(guān)鍵靶點，補充衰老對膠原蛋白損失造成的影響，把促進膠原蛋白產(chǎn)生的顯著性做出來，那么外源基質(zhì)就健康飽滿了，研究這個的意義會更大。
3、醫(yī)美注射理應(yīng)有更高的標準
另一位在醫(yī)美領(lǐng)域的博士提出了自己的看法，她認為注射和涂抹完全是兩件事，要區(qū)分來看。注射的話肯定是更高標準，更嚴要求，并且要選擇結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的材料才行，比如近些年較流行的一些高分子材料。
她認為也是因為部分皮膚科的醫(yī)美注射行業(yè)未發(fā)展成熟，因此也踩了一些雷。像之前流行過一陣打生長因子，后面就發(fā)現(xiàn)好多副作用，會有控制不住的風險。是否動物來源的膠原蛋白品控方面有問題，材料來源和純度是否穩(wěn)定，批次之間的質(zhì)量是否穩(wěn)定，這些和醫(yī)生們所體會到的副作用也都有相關(guān)性。所以現(xiàn)在醫(yī)美醫(yī)生們就變得越來越謹慎。
而重組人源化膠原蛋白，可以做到批次穩(wěn)定，亦或者可以與一些高分子材料做聯(lián)合研發(fā)。因此在醫(yī)美場景下應(yīng)用的話，則需要當做一個新的產(chǎn)品來進行評估和考察，應(yīng)該與動物來源的膠原蛋白區(qū)分對待。
4、要分別為不同場景設(shè)計不同的膠原蛋白
段志廣介紹說，醫(yī)療器械一般要求發(fā)揮材料的物理作用，膠原蛋白用來做注射填充，用在整形美容領(lǐng)域，其具有的三螺旋結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定更抗降解的特性，對于皺紋填充可能更持久一些，就比較適合。而且未來比如做人工骨、人工軟骨、組織工程支架，也更穩(wěn)定，更抗降解，也是它的一些優(yōu)勢。
但如果重組膠原蛋白作為原料添加在護膚品中，則希望發(fā)揮的是它的生物活性，比如促進細胞增殖，促進自身膠原的分泌。這就是我們?yōu)槭裁匆O(shè)計出那么多不同的重組膠原蛋白的原因。
要做一些穩(wěn)定的、分子量大的用在醫(yī)療器械里面；要做一些分子量偏小的、容易透皮吸收的用在護膚品里面。因為不同場景有不同的要求，其實核心還是透與不透。
不透皮的話，就跟皮膚里面真皮層的成纖維細胞、表皮細胞隔著角質(zhì)層，所以不發(fā)揮生物學作用，那么它就是醫(yī)療器械，它就穩(wěn)定。而用在護膚品里的小分子，透進去之后它就可以跟細胞發(fā)生相互作用、識別。不管是作為營養(yǎng)物質(zhì)也好，還是作為細胞增殖或生長分化的通路也好，給一些信號也好，需要透過才能發(fā)揮生物學功能。這是兩者的區(qū)別。
看到這里，你應(yīng)該也能得到結(jié)論，再啰嗦總結(jié)一下就是：用在醫(yī)美、醫(yī)療器械方向的膠原蛋白，一般是需要全長的三螺旋，或者全長的單鏈、非全長的三螺旋，這些本身都被設(shè)計成不能透皮、不容易降解的穩(wěn)定的大分子，為的是起到其物理支撐作用。
而另一方面，又需要設(shè)計另外一類重組膠原蛋白的化妝品原料，這一類重點不在三螺旋，而在于起到生物學功能，能通過涂抹方式透皮生效的功效成分。在這一場景中，重組膠原蛋白可以參照多肽來看待。
同樣的，早期提取類的膠原蛋白在醫(yī)美注射場景的表現(xiàn)，與重組膠原蛋白肽在化妝品領(lǐng)域的作用，其實是兩個相互獨立的場景邏輯、產(chǎn)品邏輯。
討論進行到這里，讓我們重新回到對命名的質(zhì)疑和分歧，更方便后文的深入研討。
我們從來沒有看到過玻尿酸還搞分類命名，因為沒有必要，它相對比較簡單，就是一條鏈單糖重復(fù)重復(fù)……膠原就不一樣了，涉及到單鏈、片段，還有可能是三螺旋，三螺旋還有可能是片段，然后還可能發(fā)生修飾，就極其復(fù)雜，所以專門需要給它一個命名指導原則，段志廣分析道。
1、“重組人源化”的前世今生
但正如前文所述，現(xiàn)在我們把混淆“膠原蛋白”與“重組膠原蛋白肽”的鍋都甩給了主管部門及其發(fā)布的指導原則。但在采訪中，我們意識到，這個指導意見的出臺，有其歷史背景，在當時也有進步意義。
一位熟悉命名指導原則制定過程的專家向聚美麗介紹了該原則出臺前的一系列歷史背景。
首先是“重組人源化”這個詞是從哪里來的？當時世衛(wèi)組織下屬有一個命名委員會，該委員會針對“重組人源化抗體”先后在2009年、2011年、2014年、2017年召開了四次會議，對重組人源化抗體進行了四次的命名討論。當時做抗體還都是用動物來源的技術(shù)路徑，然后在此之上去把它的序列進行設(shè)計改造用于人身上，以盡可能減少免疫反應(yīng)，這是“人源化”的由來。
但是隨著用基因圖譜技術(shù)去構(gòu)建蛋白，包括融合蛋白技術(shù)的成熟，實際上這種基于動物來源的改造技術(shù)運用的越來越少，后面都改用基因重組的方法去做了。所以2017年之后，那個命名委員會就解散了。
委員會雖然解散了，但是它畢竟開了四次會，正式刊物上對會議也有詳細的報道。包括每次命名的邏輯，每次會議對命名的微調(diào)原因，比如抗體重鏈輕鏈的分類，可變區(qū)和保守區(qū)怎么去界定，如何用動物去通過改造的方法變成適用于人體的這種技術(shù)，雖然已經(jīng)逐漸退出歷史舞臺，但是這個命名的邏輯是成立的。
但其實這個邏輯在重組膠原蛋白領(lǐng)域，是不能畫等號的，邏輯上是不匹配的。重組人源化膠原蛋白，跟重組人源化抗體，其實有歧義。所以后來國內(nèi)要出臺命名指導原則的時候，對于是否保留“重組人源化”這幾個詞是有爭議的，但是開會的時候是少數(shù)服從多數(shù)，最后強行通過了。
通過之后，還是有企業(yè)去網(wǎng)上反饋意見，最后藥監(jiān)局又開了一個會，核心就這個命名算是一個指導性的文件，是非強制的。但它畢竟有這樣的一個文件，所以很多對這個過程不太了解的，就用重組人源化這個詞。企業(yè)如果是了解這個過程，其實也可以根據(jù)自己的需要，去設(shè)計一些不同的概念和名稱，這也是允許的。
另有受訪專家跟聚美麗吐槽，說“重組人源化膠原蛋白”這個叫法就是錯的，“人源化”指的是在動物細胞或個體中表達或移植的，不是用微生表達的，兩個詞本來就不能放在一起。
前文熟悉指導原則制定過程的專家告訴聚美麗，他個人覺得“類人”這個詞比較科學，更嚴謹?shù)?，可以說自家的產(chǎn)品是“重組人I型膠原蛋白a1鏈，后邊做個標注，標的是氨基酸序列從多少到多少，這就非常科學”。當然這樣從傳播的角度來講，你搞得特別科學的時候，沒有高度凝練，反而不具備傳播屬性把消費者搞懵了，但這又是另一個話題了。
2、也要認識到指導原則的歷史進步意義
某副教授覺得國家的命名指導原則主要重點在于區(qū)分人、類人這種來源性的問題，而不是成品的尺寸、大小或者是基礎(chǔ)功能。
以前大家一說膠原蛋白，大多是動物提取的來源，而且也不區(qū)分重組的還是提取的，就很混淆。這個命名指導原則第一步可以先把這個來源分清楚，也就有了引領(lǐng)方向的作用。
比如與人體序列一致的，用在人體上免疫源性、適應(yīng)性上相對來說可能會更低。先把這個趨勢做明白了，以后再進一步地區(qū)分膠原蛋白本身這個載體有什么樣的規(guī)格，有什么樣的尺寸，對應(yīng)可能有什么樣的用途，一步一步的細化下來。
從這方面來看，膠原蛋白領(lǐng)域至少從法規(guī)上來看，確實還是有一段比較長的路要走的，命名規(guī)則是要逐漸去完善的，但我們也需要給監(jiān)管部門的升級迭代一些時間。
3、重組取代提取，是重要的方向
用生物合成的方式“重組”，把與人體序列保持一致的“人源化”作為重組膠原蛋白的鼓勵方向，也把這個作為膠原蛋白的未來技術(shù)方向。這應(yīng)該能在很大層面達成共識。
參與訪談的研究員強調(diào)，從原料制備的角度看，特別是VI型(6型)以后的膠原在組織體內(nèi)是微量存在的，提取的成本就非常高，得率比較低。而且組織提取的膠原蛋白最大的問題是，動物來源多少還有一些免疫性反應(yīng)。而重組的膠原，最大的好處是根據(jù)人的序列去作，可以做到免疫性特別低。
陳家悅也認同這個觀點(重組代表未來)，因為最早人類獲取這些蛋白都是通過提取，而各種膠原里面我們唯二有成熟提取方法的就是I型和III型。所以在之前對膠原蛋白的研究也主要針對I型和III型，這也導致了一定的思維慣性。現(xiàn)在來到重組的時代，多數(shù)人首先想到的還是研究這兩型。
但例如XVII型(17型)這類膠原，根本沒辦法從動物當中去提取，也正是因為之前沒有獲得它的手段，也就沒有針對它的研究。還有像XIII型(13型)，同樣的原因，研究才剛剛開始，很多功能還都不清楚，潛力極大。
理論上不管有多少種膠原蛋白，我們利用重組的方式都可以做，就都可以深入研究了。
從現(xiàn)實情況來說，重組技術(shù)已經(jīng)很成熟，有相當多的人都已經(jīng)從該技術(shù)受益了。比如胰島素，最早也都是從動物中提取，那時就非常貴，得了糖尿病就跟不治之癥一樣，而現(xiàn)今也是通過微生物合成的方式重組生產(chǎn)，現(xiàn)在胰島素一針就一兩塊錢。還有包括生長激素、狂犬疫苗、HPV疫苗等，全部都是用重組技術(shù)生產(chǎn)的。
4、動物提取膠原蛋白的不足
冰寒提到，用動物組織中提取膠原蛋白面臨一些問題。首先是獲取單一構(gòu)型的蛋白非常困難，提取出來通常都是混合物，而且提取過程中多會用到酸解、酶解等處理，這個過程的結(jié)果并不完全受控，故想要得到結(jié)構(gòu)、成分單一，尺寸大小受控的膠原蛋白，生產(chǎn)上基本上做不到。這對在生物醫(yī)學方應(yīng)用與工程化層面是個障礙。
另一方面，牛膠原蛋白曾經(jīng)用得非常廣泛。后面因為瘋牛病爆發(fā)，動物來源生物制品的未知風險被揭示出來，國際上對于牛來源的膠原蛋白的安全性風險開始變得特別警惕。而如果用微生物工廠來制造重組的膠原蛋白的話，既可以獲得目標序列、成分、結(jié)構(gòu)單一而穩(wěn)定的產(chǎn)物，又能避免生物安全性的擔憂。
最后，動物來源的膠原蛋白，雖然總體上是很安全的，但是用于非食用途徑，也有(較低的)不良反應(yīng)概率。但是如果利用人自身來源的膠原蛋白編碼基因來表達重組膠原，這種概率是可以被消除的，安全性就提高了。
5、重在重組，膠原蛋白是很好的開始
事實上，今天化妝品行業(yè)非常多的原料，都已經(jīng)是用重組技術(shù)生產(chǎn)的。近年來爆發(fā)的生物合成、各菌種發(fā)酵技術(shù)，由此生產(chǎn)的各類多肽勝肽環(huán)肽，以及各種活性物質(zhì)，其實就是重組的(Recombinant)。
相比簡單生命活性物、簡單少數(shù)幾個氨基酸組成的短肽的合成，要想大規(guī)模制備全長的三螺旋的“重組人膠原蛋白”，技術(shù)門檻非常高。
陳家悅補充說，在學術(shù)界，對于重組膠原這個詞，更看重的是重組而不是膠原?？粗氐氖侵亟M技術(shù)，不僅僅能做膠原，它能做很多東西?，F(xiàn)在連芳香類物質(zhì)，如檀香都可以用重組來做，這個技術(shù)可想象的空間非常的廣，重組膠原蛋白是一個很好的開始。
對于首篇文章中，有上游專家提出“膠原蛋白只是磚頭水泥混凝土、不值得研究”的質(zhì)疑，接受訪談的專家們幾乎全都給出了否定的答案。
1、只有部分膠原蛋白是“磚頭水泥”
專家認為這種表述不嚴謹，皮膚中的真皮層主要是 I 型和 III 型膠原，骨骼中主要是 I 型膠原，關(guān)節(jié)軟骨中主要是 II 型膠原，在骨頭中，羥基磷灰石晶體(鈣)附著在膠原纖維周圍，膠原與羥基磷灰石的關(guān)系類似“鋼筋混凝土”。
膠原蛋白在人體內(nèi)無處不在，幾乎所有的組織中均含有膠原蛋白；理論上有細胞的地方就有膠原蛋白，比如角膜、血管壁、肺部、肝臟等部位，其存在型式不盡相同，“鋼筋混凝土”這種比喻就不恰當。
不同組織或器官中膠原蛋白的含量各異，皮膚的真皮層中膠原蛋白含量高達70%，但肝臟中只占 4%。用“鋼筋混凝土”比喻所有的組織是有問題的。
皮膚的表皮真皮鏈接層主要是 IV 型膠原蛋白，其作用也不是“鋼筋混凝土”，更像是一個膜，如果表皮和真皮這個過渡層的膜不完整，在面部皮膚，如果 IV型膠原蛋白釋放的膠原蛋白活性片段少，常會導致導致紅血絲。黃褐斑是色素沉積所致，許多黃褐斑與表皮-真皮的連接層有關(guān)系。
雖然膠原蛋白有至少 28 種不同的類型，但這些不同類型的膠原蛋白在人體內(nèi)分布的部位非常精準，比如真皮層主要是 I 型和 III 型，在表皮真皮的過渡層幾乎沒有，軟骨主要是 II 型，IV 主要存在于成膜的部位。人體的結(jié)構(gòu)設(shè)計的如此之精巧，膠原蛋白的類型分布如此之精密，超乎大家的想象。
2、是沙發(fā)，更是高速公路
夏慶友教授認為膠原蛋白更像是鋼筋而不是水泥，因為膠原蛋白在細胞外基質(zhì)這個網(wǎng)絡(luò)里更像是鋼筋。而正如前面提到的，膠原蛋白還是細胞的床和沙發(fā)，細胞想要舒服，就必須有膠原蛋白。
另一個角度，如果把細胞比喻成汽車的話，那膠原蛋白就是高速公路。人類細胞其實都是在膠原蛋白上“爬”。細胞外基質(zhì)維護著這個細胞黏附、細胞增生，維持著細胞功能。如果沒有膠原蛋白，細胞就沒有辦法動，最后可能細胞的形態(tài)都變了。保持這個形態(tài)很關(guān)鍵，它是維持細胞的正常功能的基礎(chǔ)。
這樣看，體內(nèi)更像是個高速公路網(wǎng)，這個比喻比大廈更切合。
3、膠原蛋白也可以是交響樂的指揮官
陳家悅的主要研究對象就是蛋白，他認為簡單地得出磚頭水泥的結(jié)論，可能是因為對膠原的認識差異所致。如果要類比磚頭的話，正如膠原蛋白研究的經(jīng)典綜述《Collagens at a glance》中提到的，這種像磚頭的膠原(也就是fiber formation結(jié)構(gòu)纖維類膠原)只是28種(目前另一種通行說法是29種)膠原里面的7種，還有很多膠原，它的結(jié)構(gòu)和發(fā)揮的功能要比這些結(jié)構(gòu)膠原復(fù)雜的多。
我們最先研究的膠原蛋白是結(jié)構(gòu)分子，但膠原之間的差別，有的比膠原跟其他蛋白之間的差異還要大。比如XVII型膠原（17型）這種跨膜的蛋白，都不是一個單純的三螺旋膠原，它跟很多信號受體長得特別像，本身也是一個非常重要的信號分子。所以可以認為17型膠原蛋白，就是他們所說的交響樂的指揮官，是一個非常重要的信號分子。
在遺傳學上有一個說法，要判斷一個東西重不重要，就去比較有它和沒有它會怎么樣就行了。如果這個蛋白缺失了，對人都沒什么影響，那才是不重要的蛋白。人如果沒有17型膠原蛋白的話，會得一種叫先天性大皰性表皮松懈癥的遺傳病，而這僅僅是因為17型膠原的功能部分缺失，如果17型完全突變，會導致更可怕的發(fā)育異常。
不管從科學的角度、遺傳的角度，還是結(jié)構(gòu)多樣性的角度，膠原蛋白都是一個更復(fù)雜多樣而且更值得研究的東西。相對于玻尿酸來說，膠原蛋白要復(fù)雜的多，可以發(fā)揮的功能也多得多。所以說它是磚頭，我覺得不是非常的合適。
4、膠原蛋白更像土壤
某副教授認為這個比喻可能和膠原蛋白在細胞中長期所處的地位有關(guān)系。膠原蛋白本身是處在細胞的功能端，細胞有很多的信號通路，從上游到下游，從細胞發(fā)出指令到調(diào)控到中間的環(huán)節(jié)，再到執(zhí)行這些功能分子，膠原蛋白始終應(yīng)該是處在細胞這個流程的下游的，它是去執(zhí)行功能的。而越靠近通路的下游，在細胞中所占據(jù)的重要性可能就越少，所以可能很多研究不太愿意往這方面走，這樣的話它可說的東西就少了。
某副教授覺得部分專家把它叫磚頭水泥，只是針對人體其他組織來說，它比較基礎(chǔ)，比較剛性。但是“比喻永遠是蹩足的”，因為會遺漏信息，就好像植物細胞膜外面還有一層細胞壁，表面上看細胞壁就是果膠之類的，是一層沒有什么選擇性可言的比較固態(tài)的東西，但對于植物來說，這是幫它們過濾外界內(nèi)外部交換的大工程，是非常重要的。
如果身體是一座城，膠原蛋白就像基礎(chǔ)的腳下的土壤，不可能說拿任何一塊磚頭換上去都可以，而是要適合這個城的土質(zhì)，能經(jīng)得過風吹雨打，還要懂得如何修復(fù)它，來保持這個城的完整。
膠原蛋白的重要性肯定不止體現(xiàn)在皮膚上，只要含有成纖維細胞的地方，肯定有膠原蛋白的存在。膠原蛋白對于人體來說肯定也不是只做一個支撐作用，它的過程調(diào)控又太復(fù)雜，不好把所有類型簡單按一個整體來去研究，這樣導致很多研究無從下手，或者是覺得研究了也沒有什么普適性。
另外，膠原在很多時候都不是單獨出現(xiàn)的，特別在一些疾病中，膠原、酶、蛋白、細胞骨架等等都是一起出現(xiàn)的，這些東西都一起變化，包括肝病、骨病的研究，對膠原蛋白都是很重視，是這些疾病的一個重要指標。
大概兩三年前，有一篇重量級的論文說腫瘤細胞本來有休眠和不休眠之分，人們肯定希望休眠的癌細胞就別醒了，這樣就可以抗腫瘤。但是科學家們在研究的時候意外地發(fā)現(xiàn)III型(3型)膠原在里面有很大的作用。不休眠的癌細胞膠原蛋白量多，排列又整齊，有一定的規(guī)律性，支撐著癌細胞往外增殖。但是休眠的細胞，膠原蛋白就少，有的話也是比較雜亂，相互沒有什么接觸的。所以當時膠原蛋白能不能成為抗腫瘤的新發(fā)現(xiàn)，也掀起過一番討論。
但哪怕是關(guān)于它的結(jié)構(gòu)方面，近年來又開始出現(xiàn)一些不同的聲音，以前說到膠原蛋白就只是三螺旋。但現(xiàn)在認為膠原蛋白最終也還是要回歸到體內(nèi)、到細胞內(nèi)去看它究竟怎么發(fā)生作用。比如它在皮膚上起支撐彈性作用的時候，為了起到支點作用，要有規(guī)律性，就要求它一定要選擇支撐物，一定要受到上游的調(diào)節(jié)，背后也有自己行為上的“意識”，所以值得研究的地方仍然很多。
細胞太復(fù)雜了，細胞上游可以調(diào)控、牽一發(fā)而動全身的東西還太多，我們還沒有搞清楚上游，所以更不要提對于下游的關(guān)注度是不是有那么高，它的功能是不是真的有這么重要了。目前科研界可能偏向于這樣的一種思維，把膠原蛋白作為一個工具，作為一個下游的功能端，而不是作為一個中心的調(diào)控點。但雖然膠原蛋白是一個功能的執(zhí)行者，在細胞通路的最外圍，但也絕對不是不重要。
5、更進步更全面地看待膠原蛋白
冰寒也同意，膠原蛋白實際上也有很重要的“土壤”功能。傳統(tǒng)上認為膠原蛋白是結(jié)構(gòu)蛋白，但實際上它既是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，起到支撐、連接、固定、被覆等作用，同時也參與構(gòu)建各種生化反應(yīng)進行的環(huán)境，在細胞粘附、遷移、生長、傷口愈合等過程中起重要作用。
段志廣認為，膠原蛋白不僅僅是早期認為所謂的結(jié)構(gòu)蛋白。近二三十年的研究發(fā)現(xiàn)，并不是這樣簡單，它的很多功能性逐漸的被發(fā)掘出來。比如有些膠原蛋白片段有信號傳遞的作用，有些膠原蛋白有錨定的作用，相當于讓我們的表皮和真皮連接的更加緊密一些，同時也可以促進皮膚內(nèi)細胞更加健康。
我們固化了比如說 I 型、III 型膠原蛋白在皮膚、骨骼里面就是一個支撐的作用。但它們同時發(fā)揮了更為重要的作用，除了信號傳遞，還有促進細胞黏附、細胞增殖甚至是細胞分化的作用，隨著基礎(chǔ)研究的深入，陸續(xù)有一些新的發(fā)現(xiàn)，有些遺憾的是，很多新發(fā)現(xiàn)還沒有被大家所關(guān)注。
近幾十年科學界越來越多地發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白里邊的每一個片段都有各自的功能，能夠促進細胞增殖、細胞粘附，甚至有些個別的片段還能促進細胞分化，包括在《Science》2021年的文章，第一次證明了它跟毛囊細胞的健康、頭發(fā)的生長有關(guān)系，這都引起了全球?qū)W術(shù)界新的興趣和研究熱潮。
在5月份由聚美麗品牌學會組織的行業(yè)交流沙龍中，與會的代表認為人體作為一個復(fù)雜精妙的系統(tǒng)，設(shè)計師和構(gòu)造師都是很重要的。
哪怕得了遺傳彩票，年輕時水嫩光滑的肌膚，隨著年齡的增長，它的結(jié)構(gòu)一定會起變化，而在這個過程中，膠原蛋白與抗衰老的緊密關(guān)系已是共識。其中功效護膚中，特別是抗老功效中的巨大潛力，才剛剛開始。
所以，如何通過涂抹補充或促生膠原蛋白，是化妝品領(lǐng)域研究的關(guān)鍵，這部分我們留待下半部分繼續(xù)探討。