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掘金者半路下牌桌,這個(gè)基因檢測(cè)明星賽道困在院前

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掘金者半路下牌桌,這個(gè)基因檢測(cè)明星賽道困在院前

tNGS路在何方?

圖片來(lái)源:界面新聞 匡達(dá)

文|動(dòng)脈網(wǎng)

在感染診療領(lǐng)域,tNGS是一款現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品。

2023年初,有行業(yè)媒體披露,半年前剛剛進(jìn)入臨床應(yīng)用的tNGS技術(shù),完成了超10萬(wàn)樣本的檢測(cè),可謂上市即巔峰。tNGS的臨床需求明確,也很容易被醫(yī)生、患者接受,推動(dòng)樣本數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)。這背后更大的邏輯在于,近年來(lái),臨床上越來(lái)越重視感染精準(zhǔn)診療,客觀上帶動(dòng)了病原檢測(cè)行業(yè)的蓬勃發(fā)展。以tNGS主要發(fā)力的呼吸疾病檢測(cè)為例,2019年至2023年間,國(guó)內(nèi)這一行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模由78.21億元增長(zhǎng)至120.96億人民幣元,年復(fù)合增長(zhǎng)率11.52%。預(yù)計(jì)在2024年至2028年間,呼吸道疾病檢測(cè)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模還將由148.69億元,增長(zhǎng)至404.81億元,年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)28.45%。

而硬幣的另一面,tNGS企業(yè)如今進(jìn)退兩難。作為一項(xiàng)門檻頗高的診斷新技術(shù),tNGS實(shí)現(xiàn)盈虧平衡所要求的樣本量不少。大多數(shù)開展tNGS業(yè)務(wù)的企業(yè),很難從中盈利。

開機(jī)即虧損。近期,有從業(yè)者向動(dòng)脈網(wǎng)算了一筆賬,以平均800元/次的終端價(jià)格計(jì)算,如果單次開機(jī)湊不齊上百個(gè)樣本,在病原基因提取、建庫(kù)、測(cè)序和人工的重壓之下,tNGS檢測(cè)創(chuàng)造的營(yíng)收,不足以覆蓋成本。動(dòng)脈網(wǎng)了解到,2023年下旬以來(lái),院內(nèi)tNGS業(yè)務(wù)潰退明顯,一大批病原基因檢測(cè)企業(yè)關(guān)掉了半數(shù)以上的tNGS業(yè)務(wù)中心,只有少數(shù)尚能勉強(qiáng)盈利的檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室仍在開機(jī)運(yùn)行。

“從某種意義上講,我們并不愿意做tNGS,但又不得不做?!边@位從業(yè)者感嘆道。

tNGS意外爆火

tNGS,即病原靶向測(cè)序,繞開了傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng),直接對(duì)臨床樣本中的數(shù)十至數(shù)百種已知病原微生物及其毒力和/或耐藥基因進(jìn)行富集,再進(jìn)行高通量測(cè)序,后與數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析,從而判斷樣本包含的病原微生物種類,來(lái)明確診斷,為臨床感染精準(zhǔn)診斷提供了有效的新工具。

2020年前后,mNGS(病原宏基因組測(cè)序)技術(shù)發(fā)展正如火如荼。人們?cè)絹?lái)越相信,mNGS可以作為臨床上最后尋找病原體的手段。當(dāng)時(shí)出臺(tái)的一系列專家共識(shí),也在支持這一點(diǎn)。但市場(chǎng)上的mNGS檢測(cè)試劑都不具備醫(yī)療器械注冊(cè)證這件事,猶如懸在這個(gè)行業(yè)頭頂?shù)倪_(dá)摩克里斯之劍。微遠(yuǎn)基因、金匙醫(yī)學(xué)、微巖醫(yī)學(xué)等mNGS早期的明星企業(yè),紛紛啟動(dòng)了產(chǎn)品合規(guī)工作。mNGS的合規(guī)化,要求基因提取儀、樣本建庫(kù)儀、測(cè)序分析儀、檢驗(yàn)試劑都取得產(chǎn)品注冊(cè)證。很快,硬件設(shè)備的產(chǎn)品注冊(cè)證陸續(xù)批下來(lái)。有了產(chǎn)品注冊(cè)證,mNGS企業(yè)可以在院內(nèi)合規(guī)開展業(yè)務(wù),獲得穩(wěn)定的樣本量。

不過,mNGS合規(guī)化進(jìn)程,卡在了試劑環(huán)節(jié)。不同于硬件設(shè)備申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)證只需要做簡(jiǎn)單的性能驗(yàn)證,試劑的審批邏輯更復(fù)雜,要求樣本、靶標(biāo)、器官、疾病明確,并存在對(duì)應(yīng)關(guān)系。這個(gè)原則,與mNGS的原理天然沖突。mNGS的測(cè)序?qū)ο螅菍?duì)肺泡灌洗液、腦脊液、唾液等多元樣本中的全基因組,用完整的基因序列與病原基因庫(kù)對(duì)比,找出患者所感染的病原類型。換言之,在現(xiàn)有的監(jiān)管規(guī)則之下,mNGS的臨床價(jià)值難以被明確證實(shí)。

隨后,有mNGS企業(yè)大膽創(chuàng)新,嘗試套用腫瘤NGS大panel產(chǎn)品的框架來(lái)申報(bào)mNGS產(chǎn)品,即找出一部分高發(fā)病原的基因位點(diǎn),形成規(guī)模相對(duì)較小的位點(diǎn)組合(panel),去申報(bào)產(chǎn)品。如果患者所感染的病原在panel之外,就以科研試劑的形式,做補(bǔ)充檢測(cè)。這邊是tNGS檢測(cè)的雛形。遺憾的是,盡管產(chǎn)品組合幾經(jīng)調(diào)整,mNGS大panel的產(chǎn)品申報(bào)一直被駁回。2022年初的一場(chǎng)行業(yè)會(huì)議上,監(jiān)管層更明確表示,不鼓勵(lì)用打擦邊球的方式去做創(chuàng)新產(chǎn)品的IVD申報(bào),這條路走不通。

時(shí)間來(lái)到2022年下半年,tNGS的商業(yè)化臨床應(yīng)用竟突然爆發(fā)。

早年,金域醫(yī)學(xué)旗下子公司曾收購(gòu)一家基因檢測(cè)公司,準(zhǔn)備開拓多重建庫(kù)法的產(chǎn)品線。不過,由于NIPT個(gè)別市場(chǎng)很快趨于飽和,這個(gè)想法被擱置下來(lái)。在mNGS產(chǎn)品化之路受阻的2022年末,金域醫(yī)學(xué)重啟基因檢測(cè)項(xiàng)目,升級(jí)成商業(yè)化的tNGS檢測(cè)。

進(jìn)入臨床后,tNGS技術(shù)非常能打。文章開頭提到的tNGS臨床樣本快速上量是一個(gè)側(cè)面。同時(shí),tNGS技術(shù)擠掉同類場(chǎng)景其他明星產(chǎn)品的市場(chǎng)份額。此前有媒體報(bào)道,在一些省份的大型三甲醫(yī)院,ICU的mNGS送檢量已經(jīng)連續(xù)兩個(gè)月下滑,有一部分樣本送了tNGS,因?yàn)閠NGS收費(fèi)遠(yuǎn)低于mNGS。而原來(lái)在病房里開的呼吸道多病原的檢測(cè)產(chǎn)品,也開始分流出一部分到tNGS。原因在于,tNGS的定價(jià)與呼吸道多聯(lián)檢接近,但覆蓋的病原種類卻更多,還可以檢測(cè)耐藥基因。

tNGS的意外爆火,吸引了許多基因檢測(cè)企業(yè)加入,行業(yè)瞬間熱鬧起來(lái)。原本從事mNGS檢測(cè)服務(wù)的企業(yè)自不必說,都開辟了tNGS業(yè)務(wù),一些臨床普檢企業(yè)也嘗試通過tNGS,搭上基因檢測(cè)的快車。

然而,只有極少企業(yè)如愿分享了tNGS業(yè)務(wù)的繁榮。

好產(chǎn)品,卻還不算好生意

值得注意的是,盡管在臨床上大火,tNGS技術(shù)也沒能走通產(chǎn)品合規(guī)的道路。

與mNGS技術(shù)相似,tNGS也面臨難以證明臨床價(jià)值的窘境,只是困難的表現(xiàn)形式有所差別。理論上講,tNGS有可能參考呼吸道聯(lián)檢產(chǎn)品申報(bào)邏輯去注冊(cè),但如何獲得足夠的陽(yáng)性樣本量,困擾著tNGS企業(yè)。在產(chǎn)品注冊(cè)中,臨床試驗(yàn)入組的患者數(shù)量和疾病結(jié)構(gòu)有著明確要求,除了大量的陰性樣本外,tNGS試劑產(chǎn)品申報(bào)需要提供每個(gè)靶標(biāo)、疾病、樣本類別的陽(yáng)性樣本,而且每種組合需要的樣本數(shù)量達(dá)到3000~5000份。難度之大,可想而知。

拿不到產(chǎn)品資質(zhì)的tNGS檢測(cè),沒能形成統(tǒng)一的商業(yè)化閉環(huán)模式??傮w而言,tNGS入院方式有兩大類。一類是賣設(shè)備,以試劑作為耗材的常規(guī)IVD模式,另一類則是樣本外送的服務(wù)模式。在服務(wù)模式下,部分tNGS企業(yè)在醫(yī)院備案,走院內(nèi)的信息系統(tǒng)下處方,更多的tNGS則基于與醫(yī)生、護(hù)士的合作,取得零散的外送樣本。

其中,賣設(shè)備和耗材無(wú)疑是最高效的模式,渠道成本相對(duì)較低,但樣本獲取的穩(wěn)定性卻更高。不過,這個(gè)模式還沒能成為主流。“目前,醫(yī)院陸續(xù)開始引入設(shè)備。比如,佑安、湘雅、以及最近要招標(biāo)的江西省婦幼保健院,”一位從業(yè)者指出,“但基本上不是自己在做,tNGS其實(shí)還是沒有做起來(lái),廠商會(huì)設(shè)法派人去支持?!?/p>

現(xiàn)階段,體量最大的是走醫(yī)院備案的tNGS樣本外送服務(wù)模式,即金域醫(yī)學(xué)所采用的tNGS商業(yè)化策略。這種策略門檻極高,其他參與者幾乎無(wú)法復(fù)制。作為國(guó)內(nèi)頭部的臨床普檢服務(wù)商,金域醫(yī)學(xué)擁有覆蓋全國(guó)的強(qiáng)大渠道網(wǎng)絡(luò),與大量醫(yī)院建立了深入合作,長(zhǎng)期為后者提供數(shù)千項(xiàng)臨床檢測(cè)的外包服務(wù),tNGS檢測(cè)作為增項(xiàng)加入清單,可以迅速形成穩(wěn)定的海量樣本回收通路。“金域醫(yī)學(xué)基于巨大的臨床資源池做拓展,即便轉(zhuǎn)化率很低,創(chuàng)造的業(yè)務(wù)體量也相當(dāng)可觀。”有從業(yè)者分析。

無(wú)論臨檢企業(yè),還是特檢企業(yè),往往都不具備這樣的資源能力。而對(duì)于tNGS檢測(cè)業(yè)務(wù),樣本量有著特殊的重大意義。以tNGS和mNGS的對(duì)比為例,前者不盈利,后者盈利,但由于mNGS的測(cè)序數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)高于tNGS,如果企業(yè)能夠拿到足夠多的樣本,攤薄基因測(cè)序環(huán)節(jié)所產(chǎn)生的大額費(fèi)用,tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS,成為一門賺錢的好生意。不過,有從業(yè)者指出,很多檢驗(yàn)所拿到的樣本量,連平均每天5000元的成本都無(wú)法覆蓋。

于是,除了金域醫(yī)學(xué)在各地的tNGS業(yè)務(wù)仍開足馬力外,新入局者紛紛收縮業(yè)務(wù)。其中,臨床普檢企業(yè)隔行如隔山,他們做tNGS還是十分吃力,并不讓人意外。臨床特檢企業(yè)高舉高打,也屢屢碰壁。

2019年以來(lái)的跑馬圈地,很多病原基因檢測(cè)企業(yè)已經(jīng)在院內(nèi)落地。而2023年開始,這些企業(yè)又紛紛停掉mNGS的院內(nèi)合作,只有極少數(shù)樣本數(shù)量可觀的院內(nèi)團(tuán)隊(duì),還在支撐。更多的病原基因檢測(cè)企業(yè)的病原NGS業(yè)務(wù),收縮到只在全國(guó)收散樣測(cè)序的窘境。

這背后的底層邏輯還在于,金域醫(yī)學(xué)開創(chuàng)的基于臨床普檢做增量的商業(yè)模式,與mNGS企業(yè)熟悉的打法相去甚遠(yuǎn)。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)大多出身基因檢測(cè)行業(yè),國(guó)內(nèi)mNGS企業(yè)習(xí)慣于走臨床特檢路線,逐家醫(yī)院談合作?!罢勌貦z合作很慢,短則1~2年,長(zhǎng)則2~3年?!狈铰陨飫?chuàng)始人李航指出,“引入特檢項(xiàng)目,醫(yī)院要承擔(dān)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)?!奔幢愫献髀涞?,由于通常不具備排他性,mNGS能否拿到足夠體量的樣本,仍存在不確定性。

顯然,病原基因檢測(cè)企業(yè)需要跳出tNGS技術(shù)去思考問題。

tNGS企業(yè)產(chǎn)品尋找第三條路

“經(jīng)過10多年的嘗試,大家開始意識(shí)到,如果純粹用NGS技術(shù)去支撐全產(chǎn)業(yè)鏈,很難盈利?!崩詈奖硎荆八院芏嗥髽I(yè)不見了,他們?cè)趍NGS和tNGS行業(yè)堅(jiān)持不下來(lái)。融資不暢,資金燒完了,產(chǎn)品報(bào)證還沒下來(lái),入院回收的樣本數(shù)量少,這是很客觀的現(xiàn)實(shí)?!?/p>

盡管同行半路下牌桌,讓人頗感唏噓,但更多的企業(yè),并不舍得離開方興未艾的感染防控領(lǐng)域?!皌NGS和mNGS代表著病原基因檢測(cè)的未來(lái),”不止一位從業(yè)者表示,“但眼下,要想辦法活下去?!?/p>

以往,生物科技創(chuàng)新企業(yè)想要活下去相對(duì)簡(jiǎn)單,在相對(duì)寬松的外部環(huán)境之下,稍有前景的技術(shù)就可能拿到足夠的資金,去支撐企業(yè)和產(chǎn)品的發(fā)展。而當(dāng)前,許多困境中的NGS企業(yè)開始嘗試用兩條腿走路。

一方面,把病原基因檢測(cè)的道路走寬,設(shè)法在短期創(chuàng)造現(xiàn)金流。往上走是基因,往下走是PCR,往上走是測(cè)序,往下走是核酸,一些tNGS嘗試將產(chǎn)品線延申到確定性更高的呼吸道聯(lián)檢之上?!拔覀?cè)诨驒z測(cè)上,一直遇到的門檻,需要長(zhǎng)時(shí)間的耕耘,即便未來(lái)獲證,還要涉及樣本量的提升,所以被迫開始下沉賽道了?!崩詈礁嬖V動(dòng)脈網(wǎng)。

有意思的是,轉(zhuǎn)換賽道這種被迫采用的商業(yè)策略,卻客觀上構(gòu)建了病原感染分級(jí)診療的格局。理論上,呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS適用的臨床場(chǎng)景存在細(xì)微差別,三者的配套使用,能夠在盡可能減少患者等待時(shí)間、控制疾病院內(nèi)傳播的前提下,鎖定感染病原。

具體而言,借助呼吸道多聯(lián)檢,患者可以在下級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成基本的感染病原篩查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原體六項(xiàng)聯(lián)檢,覆蓋了流調(diào)顯示的上呼吸道感染常見的的病原體。如果患者所感染的病原,在此之外,則用tNGS做進(jìn)一步篩查,覆蓋100~200種常見病原體。只有極少數(shù)感染了罕見病原體的患者,最終需要mNGS來(lái)明確診斷。從這個(gè)意義上講,病原基因檢測(cè)這條足夠長(zhǎng)的賽道上,呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS各有其價(jià)值,為病原基因檢測(cè)企業(yè)的產(chǎn)品體系構(gòu)建,勾畫出基本框架。

另一方面,tNGS的產(chǎn)品化探索是根本,也是未來(lái)。大多數(shù)tNGS企業(yè)的另一個(gè)觸角,仍是做tNGS的技術(shù)創(chuàng)新。經(jīng)過2年迭代,tNGS的產(chǎn)品邏輯正變得清晰。不同于腫瘤NGS的大panel會(huì)讓患者更獲益,tNGS的panel要持續(xù)做小,選擇更加精準(zhǔn)、更符合臨床需求的病原基因組合?!爱?dāng)然,并不是所有tNGS企業(yè)最終都能跑出來(lái),我更看好華大基因、金匙醫(yī)學(xué)、微遠(yuǎn)生物等臨床和技術(shù)沉淀相當(dāng)豐富的企業(yè),”李航認(rèn)為,“他們一旦獲證,就會(huì)迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。”

對(duì)于tNGS產(chǎn)品化以后的市場(chǎng)格局,幾位tNGS從業(yè)者表達(dá)了充分的信心。除了最早獲證的第一梯隊(duì)企業(yè)成為頭部品牌,作為第二梯隊(duì)的tNGS企業(yè),產(chǎn)業(yè)鏈機(jī)會(huì)是值得等待的。基于全國(guó)交付網(wǎng)點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)覆蓋能力,他們可能就作為頭部品牌的渠道支點(diǎn),提供特定區(qū)域的入院檢測(cè)服務(wù)支撐,甚至被并購(gòu)成為區(qū)域團(tuán)隊(duì)?!案鶕?jù)過往經(jīng)驗(yàn),臨床特檢的產(chǎn)業(yè)鏈配套,普檢企業(yè)無(wú)法勝任?!币晃粡臉I(yè)者表示。

實(shí)際上,mNGS和tNGS所經(jīng)歷的起伏、曲折,正是創(chuàng)新生物技術(shù)走向臨床應(yīng)用的必經(jīng)之路。在這個(gè)階段的病原基因檢測(cè)賽場(chǎng)上,有人離開、有人堅(jiān)守,但我們?cè)敢庀嘈?,明確的臨床價(jià)值,會(huì)帶領(lǐng)這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)走向確定的未來(lái)。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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2023年初,有行業(yè)媒體披露,半年前剛剛進(jìn)入臨床應(yīng)用的tNGS技術(shù),完成了超10萬(wàn)樣本的檢測(cè),可謂上市即巔峰。tNGS的臨床需求明確,也很容易被醫(yī)生、患者接受,推動(dòng)樣本數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)。這背后更大的邏輯在于,近年來(lái),臨床上越來(lái)越重視感染精準(zhǔn)診療,客觀上帶動(dòng)了病原檢測(cè)行業(yè)的蓬勃發(fā)展。以tNGS主要發(fā)力的呼吸疾病檢測(cè)為例,2019年至2023年間,國(guó)內(nèi)這一行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模由78.21億元增長(zhǎng)至120.96億人民幣元,年復(fù)合增長(zhǎng)率11.52%。預(yù)計(jì)在2024年至2028年間,呼吸道疾病檢測(cè)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模還將由148.69億元,增長(zhǎng)至404.81億元,年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)28.45%。

而硬幣的另一面,tNGS企業(yè)如今進(jìn)退兩難。作為一項(xiàng)門檻頗高的診斷新技術(shù),tNGS實(shí)現(xiàn)盈虧平衡所要求的樣本量不少。大多數(shù)開展tNGS業(yè)務(wù)的企業(yè),很難從中盈利。

開機(jī)即虧損。近期,有從業(yè)者向動(dòng)脈網(wǎng)算了一筆賬,以平均800元/次的終端價(jià)格計(jì)算,如果單次開機(jī)湊不齊上百個(gè)樣本,在病原基因提取、建庫(kù)、測(cè)序和人工的重壓之下,tNGS檢測(cè)創(chuàng)造的營(yíng)收,不足以覆蓋成本。動(dòng)脈網(wǎng)了解到,2023年下旬以來(lái),院內(nèi)tNGS業(yè)務(wù)潰退明顯,一大批病原基因檢測(cè)企業(yè)關(guān)掉了半數(shù)以上的tNGS業(yè)務(wù)中心,只有少數(shù)尚能勉強(qiáng)盈利的檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室仍在開機(jī)運(yùn)行。

“從某種意義上講,我們并不愿意做tNGS,但又不得不做?!边@位從業(yè)者感嘆道。

tNGS意外爆火

tNGS,即病原靶向測(cè)序,繞開了傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng),直接對(duì)臨床樣本中的數(shù)十至數(shù)百種已知病原微生物及其毒力和/或耐藥基因進(jìn)行富集,再進(jìn)行高通量測(cè)序,后與數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析,從而判斷樣本包含的病原微生物種類,來(lái)明確診斷,為臨床感染精準(zhǔn)診斷提供了有效的新工具。

2020年前后,mNGS(病原宏基因組測(cè)序)技術(shù)發(fā)展正如火如荼。人們?cè)絹?lái)越相信,mNGS可以作為臨床上最后尋找病原體的手段。當(dāng)時(shí)出臺(tái)的一系列專家共識(shí),也在支持這一點(diǎn)。但市場(chǎng)上的mNGS檢測(cè)試劑都不具備醫(yī)療器械注冊(cè)證這件事,猶如懸在這個(gè)行業(yè)頭頂?shù)倪_(dá)摩克里斯之劍。微遠(yuǎn)基因、金匙醫(yī)學(xué)、微巖醫(yī)學(xué)等mNGS早期的明星企業(yè),紛紛啟動(dòng)了產(chǎn)品合規(guī)工作。mNGS的合規(guī)化,要求基因提取儀、樣本建庫(kù)儀、測(cè)序分析儀、檢驗(yàn)試劑都取得產(chǎn)品注冊(cè)證。很快,硬件設(shè)備的產(chǎn)品注冊(cè)證陸續(xù)批下來(lái)。有了產(chǎn)品注冊(cè)證,mNGS企業(yè)可以在院內(nèi)合規(guī)開展業(yè)務(wù),獲得穩(wěn)定的樣本量。

不過,mNGS合規(guī)化進(jìn)程,卡在了試劑環(huán)節(jié)。不同于硬件設(shè)備申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)證只需要做簡(jiǎn)單的性能驗(yàn)證,試劑的審批邏輯更復(fù)雜,要求樣本、靶標(biāo)、器官、疾病明確,并存在對(duì)應(yīng)關(guān)系。這個(gè)原則,與mNGS的原理天然沖突。mNGS的測(cè)序?qū)ο?,是?duì)肺泡灌洗液、腦脊液、唾液等多元樣本中的全基因組,用完整的基因序列與病原基因庫(kù)對(duì)比,找出患者所感染的病原類型。換言之,在現(xiàn)有的監(jiān)管規(guī)則之下,mNGS的臨床價(jià)值難以被明確證實(shí)。

隨后,有mNGS企業(yè)大膽創(chuàng)新,嘗試套用腫瘤NGS大panel產(chǎn)品的框架來(lái)申報(bào)mNGS產(chǎn)品,即找出一部分高發(fā)病原的基因位點(diǎn),形成規(guī)模相對(duì)較小的位點(diǎn)組合(panel),去申報(bào)產(chǎn)品。如果患者所感染的病原在panel之外,就以科研試劑的形式,做補(bǔ)充檢測(cè)。這邊是tNGS檢測(cè)的雛形。遺憾的是,盡管產(chǎn)品組合幾經(jīng)調(diào)整,mNGS大panel的產(chǎn)品申報(bào)一直被駁回。2022年初的一場(chǎng)行業(yè)會(huì)議上,監(jiān)管層更明確表示,不鼓勵(lì)用打擦邊球的方式去做創(chuàng)新產(chǎn)品的IVD申報(bào),這條路走不通。

時(shí)間來(lái)到2022年下半年,tNGS的商業(yè)化臨床應(yīng)用竟突然爆發(fā)。

早年,金域醫(yī)學(xué)旗下子公司曾收購(gòu)一家基因檢測(cè)公司,準(zhǔn)備開拓多重建庫(kù)法的產(chǎn)品線。不過,由于NIPT個(gè)別市場(chǎng)很快趨于飽和,這個(gè)想法被擱置下來(lái)。在mNGS產(chǎn)品化之路受阻的2022年末,金域醫(yī)學(xué)重啟基因檢測(cè)項(xiàng)目,升級(jí)成商業(yè)化的tNGS檢測(cè)。

進(jìn)入臨床后,tNGS技術(shù)非常能打。文章開頭提到的tNGS臨床樣本快速上量是一個(gè)側(cè)面。同時(shí),tNGS技術(shù)擠掉同類場(chǎng)景其他明星產(chǎn)品的市場(chǎng)份額。此前有媒體報(bào)道,在一些省份的大型三甲醫(yī)院,ICU的mNGS送檢量已經(jīng)連續(xù)兩個(gè)月下滑,有一部分樣本送了tNGS,因?yàn)閠NGS收費(fèi)遠(yuǎn)低于mNGS。而原來(lái)在病房里開的呼吸道多病原的檢測(cè)產(chǎn)品,也開始分流出一部分到tNGS。原因在于,tNGS的定價(jià)與呼吸道多聯(lián)檢接近,但覆蓋的病原種類卻更多,還可以檢測(cè)耐藥基因。

tNGS的意外爆火,吸引了許多基因檢測(cè)企業(yè)加入,行業(yè)瞬間熱鬧起來(lái)。原本從事mNGS檢測(cè)服務(wù)的企業(yè)自不必說,都開辟了tNGS業(yè)務(wù),一些臨床普檢企業(yè)也嘗試通過tNGS,搭上基因檢測(cè)的快車。

然而,只有極少企業(yè)如愿分享了tNGS業(yè)務(wù)的繁榮。

好產(chǎn)品,卻還不算好生意

值得注意的是,盡管在臨床上大火,tNGS技術(shù)也沒能走通產(chǎn)品合規(guī)的道路。

與mNGS技術(shù)相似,tNGS也面臨難以證明臨床價(jià)值的窘境,只是困難的表現(xiàn)形式有所差別。理論上講,tNGS有可能參考呼吸道聯(lián)檢產(chǎn)品申報(bào)邏輯去注冊(cè),但如何獲得足夠的陽(yáng)性樣本量,困擾著tNGS企業(yè)。在產(chǎn)品注冊(cè)中,臨床試驗(yàn)入組的患者數(shù)量和疾病結(jié)構(gòu)有著明確要求,除了大量的陰性樣本外,tNGS試劑產(chǎn)品申報(bào)需要提供每個(gè)靶標(biāo)、疾病、樣本類別的陽(yáng)性樣本,而且每種組合需要的樣本數(shù)量達(dá)到3000~5000份。難度之大,可想而知。

拿不到產(chǎn)品資質(zhì)的tNGS檢測(cè),沒能形成統(tǒng)一的商業(yè)化閉環(huán)模式。總體而言,tNGS入院方式有兩大類。一類是賣設(shè)備,以試劑作為耗材的常規(guī)IVD模式,另一類則是樣本外送的服務(wù)模式。在服務(wù)模式下,部分tNGS企業(yè)在醫(yī)院備案,走院內(nèi)的信息系統(tǒng)下處方,更多的tNGS則基于與醫(yī)生、護(hù)士的合作,取得零散的外送樣本。

其中,賣設(shè)備和耗材無(wú)疑是最高效的模式,渠道成本相對(duì)較低,但樣本獲取的穩(wěn)定性卻更高。不過,這個(gè)模式還沒能成為主流?!澳壳?,醫(yī)院陸續(xù)開始引入設(shè)備。比如,佑安、湘雅、以及最近要招標(biāo)的江西省婦幼保健院,”一位從業(yè)者指出,“但基本上不是自己在做,tNGS其實(shí)還是沒有做起來(lái),廠商會(huì)設(shè)法派人去支持?!?/p>

現(xiàn)階段,體量最大的是走醫(yī)院備案的tNGS樣本外送服務(wù)模式,即金域醫(yī)學(xué)所采用的tNGS商業(yè)化策略。這種策略門檻極高,其他參與者幾乎無(wú)法復(fù)制。作為國(guó)內(nèi)頭部的臨床普檢服務(wù)商,金域醫(yī)學(xué)擁有覆蓋全國(guó)的強(qiáng)大渠道網(wǎng)絡(luò),與大量醫(yī)院建立了深入合作,長(zhǎng)期為后者提供數(shù)千項(xiàng)臨床檢測(cè)的外包服務(wù),tNGS檢測(cè)作為增項(xiàng)加入清單,可以迅速形成穩(wěn)定的海量樣本回收通路?!敖鹩蜥t(yī)學(xué)基于巨大的臨床資源池做拓展,即便轉(zhuǎn)化率很低,創(chuàng)造的業(yè)務(wù)體量也相當(dāng)可觀?!庇袕臉I(yè)者分析。

無(wú)論臨檢企業(yè),還是特檢企業(yè),往往都不具備這樣的資源能力。而對(duì)于tNGS檢測(cè)業(yè)務(wù),樣本量有著特殊的重大意義。以tNGS和mNGS的對(duì)比為例,前者不盈利,后者盈利,但由于mNGS的測(cè)序數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)高于tNGS,如果企業(yè)能夠拿到足夠多的樣本,攤薄基因測(cè)序環(huán)節(jié)所產(chǎn)生的大額費(fèi)用,tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS,成為一門賺錢的好生意。不過,有從業(yè)者指出,很多檢驗(yàn)所拿到的樣本量,連平均每天5000元的成本都無(wú)法覆蓋。

于是,除了金域醫(yī)學(xué)在各地的tNGS業(yè)務(wù)仍開足馬力外,新入局者紛紛收縮業(yè)務(wù)。其中,臨床普檢企業(yè)隔行如隔山,他們做tNGS還是十分吃力,并不讓人意外。臨床特檢企業(yè)高舉高打,也屢屢碰壁。

2019年以來(lái)的跑馬圈地,很多病原基因檢測(cè)企業(yè)已經(jīng)在院內(nèi)落地。而2023年開始,這些企業(yè)又紛紛停掉mNGS的院內(nèi)合作,只有極少數(shù)樣本數(shù)量可觀的院內(nèi)團(tuán)隊(duì),還在支撐。更多的病原基因檢測(cè)企業(yè)的病原NGS業(yè)務(wù),收縮到只在全國(guó)收散樣測(cè)序的窘境。

這背后的底層邏輯還在于,金域醫(yī)學(xué)開創(chuàng)的基于臨床普檢做增量的商業(yè)模式,與mNGS企業(yè)熟悉的打法相去甚遠(yuǎn)。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)大多出身基因檢測(cè)行業(yè),國(guó)內(nèi)mNGS企業(yè)習(xí)慣于走臨床特檢路線,逐家醫(yī)院談合作。“談特檢合作很慢,短則1~2年,長(zhǎng)則2~3年?!狈铰陨飫?chuàng)始人李航指出,“引入特檢項(xiàng)目,醫(yī)院要承擔(dān)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)?!奔幢愫献髀涞?,由于通常不具備排他性,mNGS能否拿到足夠體量的樣本,仍存在不確定性。

顯然,病原基因檢測(cè)企業(yè)需要跳出tNGS技術(shù)去思考問題。

tNGS企業(yè)產(chǎn)品尋找第三條路

“經(jīng)過10多年的嘗試,大家開始意識(shí)到,如果純粹用NGS技術(shù)去支撐全產(chǎn)業(yè)鏈,很難盈利?!崩詈奖硎?,“所以很多企業(yè)不見了,他們?cè)趍NGS和tNGS行業(yè)堅(jiān)持不下來(lái)。融資不暢,資金燒完了,產(chǎn)品報(bào)證還沒下來(lái),入院回收的樣本數(shù)量少,這是很客觀的現(xiàn)實(shí)?!?/p>

盡管同行半路下牌桌,讓人頗感唏噓,但更多的企業(yè),并不舍得離開方興未艾的感染防控領(lǐng)域?!皌NGS和mNGS代表著病原基因檢測(cè)的未來(lái),”不止一位從業(yè)者表示,“但眼下,要想辦法活下去?!?/p>

以往,生物科技創(chuàng)新企業(yè)想要活下去相對(duì)簡(jiǎn)單,在相對(duì)寬松的外部環(huán)境之下,稍有前景的技術(shù)就可能拿到足夠的資金,去支撐企業(yè)和產(chǎn)品的發(fā)展。而當(dāng)前,許多困境中的NGS企業(yè)開始嘗試用兩條腿走路。

一方面,把病原基因檢測(cè)的道路走寬,設(shè)法在短期創(chuàng)造現(xiàn)金流。往上走是基因,往下走是PCR,往上走是測(cè)序,往下走是核酸,一些tNGS嘗試將產(chǎn)品線延申到確定性更高的呼吸道聯(lián)檢之上。“我們?cè)诨驒z測(cè)上,一直遇到的門檻,需要長(zhǎng)時(shí)間的耕耘,即便未來(lái)獲證,還要涉及樣本量的提升,所以被迫開始下沉賽道了?!崩詈礁嬖V動(dòng)脈網(wǎng)。

有意思的是,轉(zhuǎn)換賽道這種被迫采用的商業(yè)策略,卻客觀上構(gòu)建了病原感染分級(jí)診療的格局。理論上,呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS適用的臨床場(chǎng)景存在細(xì)微差別,三者的配套使用,能夠在盡可能減少患者等待時(shí)間、控制疾病院內(nèi)傳播的前提下,鎖定感染病原。

具體而言,借助呼吸道多聯(lián)檢,患者可以在下級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成基本的感染病原篩查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原體六項(xiàng)聯(lián)檢,覆蓋了流調(diào)顯示的上呼吸道感染常見的的病原體。如果患者所感染的病原,在此之外,則用tNGS做進(jìn)一步篩查,覆蓋100~200種常見病原體。只有極少數(shù)感染了罕見病原體的患者,最終需要mNGS來(lái)明確診斷。從這個(gè)意義上講,病原基因檢測(cè)這條足夠長(zhǎng)的賽道上,呼吸道多聯(lián)檢、tNGS和mNGS各有其價(jià)值,為病原基因檢測(cè)企業(yè)的產(chǎn)品體系構(gòu)建,勾畫出基本框架。

另一方面,tNGS的產(chǎn)品化探索是根本,也是未來(lái)。大多數(shù)tNGS企業(yè)的另一個(gè)觸角,仍是做tNGS的技術(shù)創(chuàng)新。經(jīng)過2年迭代,tNGS的產(chǎn)品邏輯正變得清晰。不同于腫瘤NGS的大panel會(huì)讓患者更獲益,tNGS的panel要持續(xù)做小,選擇更加精準(zhǔn)、更符合臨床需求的病原基因組合?!爱?dāng)然,并不是所有tNGS企業(yè)最終都能跑出來(lái),我更看好華大基因、金匙醫(yī)學(xué)、微遠(yuǎn)生物等臨床和技術(shù)沉淀相當(dāng)豐富的企業(yè),”李航認(rèn)為,“他們一旦獲證,就會(huì)迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。”

對(duì)于tNGS產(chǎn)品化以后的市場(chǎng)格局,幾位tNGS從業(yè)者表達(dá)了充分的信心。除了最早獲證的第一梯隊(duì)企業(yè)成為頭部品牌,作為第二梯隊(duì)的tNGS企業(yè),產(chǎn)業(yè)鏈機(jī)會(huì)是值得等待的?;谌珖?guó)交付網(wǎng)點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)覆蓋能力,他們可能就作為頭部品牌的渠道支點(diǎn),提供特定區(qū)域的入院檢測(cè)服務(wù)支撐,甚至被并購(gòu)成為區(qū)域團(tuán)隊(duì)?!案鶕?jù)過往經(jīng)驗(yàn),臨床特檢的產(chǎn)業(yè)鏈配套,普檢企業(yè)無(wú)法勝任?!币晃粡臉I(yè)者表示。

實(shí)際上,mNGS和tNGS所經(jīng)歷的起伏、曲折,正是創(chuàng)新生物技術(shù)走向臨床應(yīng)用的必經(jīng)之路。在這個(gè)階段的病原基因檢測(cè)賽場(chǎng)上,有人離開、有人堅(jiān)守,但我們?cè)敢庀嘈牛鞔_的臨床價(jià)值,會(huì)帶領(lǐng)這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)走向確定的未來(lái)。

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