文｜經(jīng)緯創(chuàng)投
最近，在“減肥神藥”司美格魯肽之后，一款新的降糖藥“替爾泊肽”，逐漸吸引了大眾的目光。據(jù)稱這款新藥的減重效果更好，有臨床研究稱該藥72周平均減重48斤。
過去兩年中，司美格魯肽非?；鸨邱R斯克減肥的秘密法寶，也被英國(guó)前首相約翰遜，以及眾多明星、網(wǎng)紅在各類社交媒體上“帶貨”，以至于被美國(guó)FDA列為緊缺藥品名單。
但新晉“減肥神藥”替爾泊肽，有可能改變這一局面。替爾泊肽背后是另一家藥企巨頭禮來，相比于單靶點(diǎn)的司美格魯肽，禮來直接采用了更近一步的雙靶點(diǎn)（GLP-1R/GIPR）。
而加速開發(fā)替爾泊肽的決定，也改變了禮來的命運(yùn)。替爾泊肽用于治療2型糖尿病的版本Mounjaro和減肥藥版本Zepbound分別于2022年和2023年在美上市。去年這兩款產(chǎn)品共創(chuàng)造營(yíng)收50多億美元，并有望與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾和諾德具有類似效果的藥物司美格魯肽一起，躋身史上最暢銷藥品之列。禮來的估值也隨之大漲，接近8500億美元，成為全球市值最高的藥企。
一個(gè)月前，禮來中國(guó)宣布替爾泊肽注射液，獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，入華指日可待。今天這篇文章，我們就來關(guān)注一下這款“新晉減肥神藥”，看看它與司美格魯肽相比，效果如何？禮來在今年有著150%的漲幅，而如果從2023年開始計(jì)算的話，漲幅高達(dá)250%，在研發(fā)替爾泊肽背后，禮來做了哪些改變？Enjoy：
1、司美格魯肽和替爾泊肽，誰減重更強(qiáng)？
與司美格魯肽這樣的單靶點(diǎn)GLP-1激動(dòng)劑藥物相比，替爾泊肽可以同時(shí)激動(dòng)GLP-1和GIP受體，理論上能更好地控制血糖和體重。在臨床試驗(yàn)中，得出了目前GLP-1類藥物非頭對(duì)頭臨床中，療效最優(yōu)的減重?cái)?shù)據(jù)。
替爾泊肽的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制
根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)替爾泊肽的臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量（5mg、10mg、15mg）的替爾泊肽均可顯著、持續(xù)地減輕肥胖患者體重，最高劑量組72周平均減重48斤。該研究于2022年6月4日，由耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
而根據(jù)針對(duì)司美格魯肽，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）公布過STEP 3a期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該項(xiàng)目涉及4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者，在68周內(nèi)平均體重減輕17%（16.8kg），試驗(yàn)顯示安全且耐受性良好。
當(dāng)然，更精準(zhǔn)的對(duì)比是做二者的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于2024年底結(jié)束。
如果用更科學(xué)的說法來說，首先從靶點(diǎn)角度來看，司美格魯肽是單靶點(diǎn)，就是GLP-1，GLP-1是在進(jìn)食后由小腸分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延緩胃排空、增加飽腹感并減少食物攝入。
而替爾泊肽的雙靶點(diǎn)，在于加了GIP，GIP是由42個(gè)氨基酸組成的多肽，通過GIP受體（GIPR）發(fā)揮其作用，GIPR表達(dá)廣泛，表達(dá)部位包括但不限于胰、胃、骨、小腸、脂肪組織、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域，GIP最明確的作用是在胰腺中，以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)它還能調(diào)節(jié)葡萄糖濃度依賴，不會(huì)讓血糖降得太低。因?yàn)槿绻仁歉哐?，在用了大劑量之后可能?huì)變成低血糖，但GIP不會(huì)導(dǎo)致低血糖。
研究發(fā)現(xiàn)GIP和GLP-1有相互協(xié)同的作用，這就令雙靶點(diǎn)的替爾泊肽更為有效。
在未來，以GLP-1為中心，還會(huì)有各種各樣的變種出現(xiàn)。比如同樣是GLP-1，可能某家是改動(dòng)了第8位氨基酸，還是第26位的、第34位的，是置換氨基酸，還是加了某條蛋白鏈，不同組合出來的效果是不一樣的。以及禮來還在研究更新的三靶點(diǎn)，已經(jīng)有不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)，Retatrutide（雷塔魯肽，或譯為瑞他魯肽），三個(gè)靶點(diǎn)是GLP-1/GIP/Glucagon。
其次，從副作用角度來看，替爾泊肽的主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉等等，與司美格魯肽類似。但有些使用者稱其副作用相對(duì)嚴(yán)重一些，可能是因?yàn)樘鏍柌措牡钠鹗紕┝烤推蟆?/p>
但相比于以往減肥藥物更為嚴(yán)重的副作用，GLP-1類藥物相對(duì)小很多。比如曾經(jīng)很流行的腸胃脂肪阻斷劑，例如非常有名的奧利司他，通過抑制胃腸道的脂肪酶，阻止甘油三酯分解，減少人體吸收食物中的脂肪，直接排到體外。奧利司他會(huì)給生活帶來諸多不便，由于脂肪不消化，甘油三酯會(huì)被直接排泄出去，而人體的括約肌是控制不住這種油類物質(zhì)，所以會(huì)“無法自控的肛門排油”，因此需要墊紙尿褲，否則……
再比如神經(jīng)類藥物，通過刺激交感神經(jīng)來抑制食欲，其副作用也很大。比如芬特明和芬氟拉明組成的減肥藥“芬芬”曾經(jīng)風(fēng)靡全球，直到有將近三分之一的人出現(xiàn)了心臟瓣膜損傷，甚至有不少死亡案例，最終被勒令退市。還有安非拉酮，是一種食欲抑制劑，讓你產(chǎn)生飽食感而控制食欲，但它同時(shí)是一類管制精神藥物，具有成癮性。相比之下，GLP-1類“減肥神藥”的副作用，可以說非?！拜p”了。
GLP-1類藥物的減肥原理：GLP-1由回腸中的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，有助于控制食欲和飽腹感。司美格魯肽可以模仿 GLP-1 的作用，減緩胃排空，通過中樞抑制食欲，降低血糖，以達(dá)到顯著減重的效果
2、在研發(fā)替爾泊肽背后，禮來做了哪些改變？
要想成功研發(fā)一款具有革命性的藥物，背后需要做出很多改變。
在2017年，禮來正陷入專利失利和藥物研發(fā)失敗的低谷。曾被禮來寄予厚望的一種實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默病藥物，三期試驗(yàn)失敗，以及之前幾款治療心臟病、精神分裂癥、抑郁癥的試驗(yàn)性藥物，在規(guī)模龐大且花費(fèi)不菲的臨床試驗(yàn)中接連觸礁，給禮來帶來了很大的打擊。
隨后，禮來將對(duì)未來的賭注，押在了糖尿病療法上。一個(gè)世紀(jì)以前，禮來從多倫多大學(xué)獲得專利許可，繼而成為第一家銷售胰島素的公司。2017年，禮來開始大幅投資于一個(gè)前景廣闊的新類別：胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），因?yàn)檠芯咳藛T逐漸意識(shí)到的，此類藥物還可以通過抑制食欲來幫助人們減重。
但當(dāng)時(shí)這是一個(gè)“首先要革自己命”的決定。因?yàn)槿绻鏍柌措某晒?，那?shì)必會(huì)蠶食禮來旗下另一款糖尿病藥物Trulicity的市場(chǎng)份額，該藥在當(dāng)時(shí)的銷售額相當(dāng)可觀。
更復(fù)雜的是，這還涉及到對(duì)整個(gè)公司策略層面的變革。以往，禮來一心只想保護(hù)能給它帶來巨大利潤(rùn)的現(xiàn)有藥品專營(yíng)權(quán)，在專利保護(hù)期結(jié)束前盡量把銷售額做大，然后用那些與迭代對(duì)象并無太大差別的新產(chǎn)品，去進(jìn)一步刺激銷售。然而要想創(chuàng)新，禮來需要放棄這些做法。
這樣的痛苦禮來必須忍受，CEO戴文睿下定決心，這是一場(chǎng)不能輸?shù)母?jìng)賽。因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾和諾德，已經(jīng)搶占先機(jī)。當(dāng)時(shí)諾和諾德的糖尿病藥物諾和泰（司美格魯肽的藥品名）已然上市，針對(duì)其主要成分的減重臨床測(cè)試正在進(jìn)行中。如果司美格魯肽大獲成功，而禮來手里只有舊藥物，那么后果不堪設(shè)想。
在美國(guó)的藥品領(lǐng)域，先發(fā)優(yōu)勢(shì)非常重要。要理解這一點(diǎn)，我們不得不簡(jiǎn)單描述一下美國(guó)的藥品政策。美國(guó)是全球唯一一個(gè)藥物自由定價(jià)的國(guó)家，藥企自由定價(jià)不受政府干預(yù)，目的是為了保護(hù)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新，只有讓創(chuàng)新者得到最大的獎(jiǎng)勵(lì)，才能有更優(yōu)秀的人才去發(fā)明新藥。
但是從患者端考慮，為了防止創(chuàng)新藥物的標(biāo)價(jià)過高，則設(shè)計(jì)了美國(guó)獨(dú)有的PBM藥品福利管理機(jī)構(gòu)，這是美國(guó)醫(yī)藥返利體系的核心環(huán)節(jié)。PBM通過與藥廠的協(xié)商議價(jià)，確定藥物標(biāo)價(jià)和返款比例，這些返款會(huì)在一定程度上降低患者和保險(xiǎn)公司支付的實(shí)際金額，雖然藥物標(biāo)價(jià)依然很高。
例如，根據(jù)KFF針對(duì)司美格魯肽和替爾泊肽，每月按療程注射并維持的治療費(fèi)用測(cè)算，司美格魯肽（降糖藥Ozempic）與口服司美格魯肽（Rybelsus）標(biāo)價(jià)均為936美元/月，司美格魯肽（減肥藥Wegovy）標(biāo)價(jià)為1349美元/月，替爾泊肽（Mounjaro）標(biāo)價(jià)為1023美元/月，兩種藥品（4個(gè)劑型）在美標(biāo)價(jià)顯著高于其他國(guó)家，價(jià)格差異約5~10倍。
雖然標(biāo)價(jià)很高，但這4款核心GLP-1藥物的返點(diǎn)比例高達(dá)48-79%，這就是與PBM公司談判的結(jié)果。其中，禮來的替爾泊肽返點(diǎn)比例最高，高達(dá)79%，主要原因就在于其晚于司美格魯肽上市，適應(yīng)癥先布局糖尿病后布局減重，與眾多糖尿病治療藥物形成激烈競(jìng)爭(zhēng)，因此采取高標(biāo)價(jià)但高返點(diǎn)比例的策略搶占市場(chǎng)。
相反，司美格魯肽由于上市較早、療效不錯(cuò)，已充分搶占市場(chǎng)份額，其Ozempic返點(diǎn)比例略低于替爾泊肽（69%）；同時(shí)，口服司美格魯肽Rybelsus由于用藥便捷性大幅提升，市場(chǎng)需求旺盛，返點(diǎn)比例進(jìn)一步下降（64%），但依然要比減重適應(yīng)癥劑型Wegovy高很多（48%）。
為了加快研發(fā)速度，禮來拋棄了一些慣常做法，比如等待好幾個(gè)委員會(huì)審批后再推進(jìn)藥物開發(fā)。以前，禮來在推進(jìn)一種前景看好的候選藥物時(shí)，每一次建議都要接受一個(gè)又一個(gè)內(nèi)部委員會(huì)的反復(fù)審核。每推進(jìn)一步，都要反復(fù)評(píng)估之前的決定。據(jù)禮來的一位研發(fā)高管在接受WSJ采訪時(shí)說，這些委員會(huì)原本是為了確保審核過程縝密無誤，但現(xiàn)實(shí)中卻成了一道關(guān)卡，將那些大膽的想法排擠了出去。
以及無視那些反對(duì)的聲音，有些人認(rèn)為替爾泊肽會(huì)與一款已經(jīng)很暢銷的產(chǎn)品形成競(jìng)爭(zhēng)之勢(shì)，而這款產(chǎn)品利潤(rùn)豐厚，且還剩數(shù)年才過專利保護(hù)期。
最終，替爾泊肽比原計(jì)劃提前兩年在藥房上架。禮來CEO戴文睿甚至直言：“我非?？隙ǎ谖衣殬I(yè)生涯的后期階段，我再也不會(huì)研究比替爾泊肽還重要的藥物了，我為此深感自豪?！?/p>
對(duì)于像替爾泊肽這樣的藥物來說，擴(kuò)展適應(yīng)癥的過程，就是一款藥物獲得更大發(fā)展空間的過程。一般來說，如果能將適應(yīng)癥從治療糖尿病，擴(kuò)展到減重領(lǐng)域，成為“減肥神藥”，就意味著大大擴(kuò)展了市場(chǎng)空間，諾和諾德和禮來都是基于這個(gè)邏輯而獲得了市值暴漲。禮來甚至在與沃爾瑪接洽，以期讓消費(fèi)者可以在沃爾瑪藥房，憑處方購(gòu)買GLP-1藥物。
“我們每做一個(gè)項(xiàng)目，都會(huì)看看競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手做了什么，看看誰做得最快，然后制定一個(gè)更快的目標(biāo)。”禮來首席科學(xué)及醫(yī)療官丹尼爾·斯科夫隆斯基在接受WSJ采訪時(shí)說，“速度成為了激勵(lì)我們的頭號(hào)因素，但做到這一點(diǎn)很難，因?yàn)樗婕捌髽I(yè)文化的轉(zhuǎn)變?！?/p>
2021年，諾和諾德帶著司美格魯肽，打響了GLP-1入華的第一槍。而在6月25日，諾和諾德剛剛獲批了司美格魯肽用于超重和肥胖癥患者，正式打開減肥適應(yīng)癥。
而2023年，在尚未獲批減肥適應(yīng)癥的情況下（指在政策上，該藥還不能用于減肥），諾和諾德在大中華地區(qū)的每周注射劑銷售額就實(shí)現(xiàn)翻番，達(dá)到了6.98億美元。在獲批了減重適應(yīng)癥之后，想必還會(huì)有更高的銷售增長(zhǎng)，這也使諾和諾德的股價(jià)創(chuàng)了新高。
至此，司美格魯肽已經(jīng)很好地向市場(chǎng)講述了一個(gè)，如何用減肥藥打開百億市場(chǎng)的故事。
而一個(gè)月前，禮來的替爾泊肽獲批上市，批準(zhǔn)了糖尿病適應(yīng)癥，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖，減重適應(yīng)癥仍在等待批準(zhǔn)中，這是諾和諾德司美格魯肽走過的道路。
預(yù)計(jì)很快，占據(jù)了GLP-1約90%市場(chǎng)份額的兩款“減肥神藥”，終將狹路相逢。失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)的替爾泊肽，作為“升級(jí)版”減肥神藥，能否在中國(guó)市場(chǎng)打破司美格魯肽的霸主地位，拭目以待。
References
1、WSJ：The ‘King Kong’ of Weight-Loss Drugs Is Coming
2、WSJ：Lilly’s Weight-Loss Drug Is a Huge Hit. Its CEO Wants to Replace It ASAP.
3、中郵證券：GLP-1RA開啟降糖減重治療新周期，創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)引領(lǐng)全產(chǎn)業(yè)鏈高景氣發(fā)展
4、國(guó)海證券：減重藥深度報(bào)告：GLP-1為最熱靶點(diǎn)，滲透率和適應(yīng)癥空間廣闊
5、天風(fēng)證券：多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈－推陳出新，未來可期
6、民生證券：GLP－1藥物蓬勃發(fā)展，產(chǎn)業(yè)鏈機(jī)遇全景梳理