文|氨基觀察
BCMA CAR-T產(chǎn)品的發(fā)展前景備受矚目，其在血液腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用正逐步成為現(xiàn)實，同時在自身免疫疾病治療中的創(chuàng)新嘗試也為市場描繪了新的增長藍圖。
然而，盡管市場對BCMA CAR-T產(chǎn)品的未來充滿期待，但目前尚難以預(yù)測哪款產(chǎn)品能夠最終成為行業(yè)“天花板”。
療效和安全性是評估這些產(chǎn)品的關(guān)鍵指標，不同產(chǎn)品在這些方面的表現(xiàn)存在差異。這就意味著，市場的競爭格局將由產(chǎn)品的臨床試驗結(jié)果和患者反饋來決定。
誰能在這一市場中最終稱霸，尚需時間來揭示。就目前來看，國內(nèi)涌現(xiàn)了諸多實力玩家，具備較大贏面。
以馴鹿生物為例，上市一周年以來，隨著臨床數(shù)據(jù)的持續(xù)公布，其產(chǎn)品伊基奧侖賽正逐漸展現(xiàn)出作為潛在“同類最佳”(Best-in-Class, BIC)選手的潛質(zhì)。
01 療效深入且持久
CAR-T產(chǎn)品最核心的競爭力，無疑是療效足夠突出。就目標來說，涉及兩個方面：快速、深度的緩解及持久的療效。簡單解釋，既要治療效果好，又要保持時間長。這也正是伊基奧侖賽的特點。
1）快速、深度的緩解效果
緩解方面，最核心的觀察指標，是CR（完全緩解）率與MRD（微小殘留病灶）陰性率的結(jié)合。
CR被定義為血清和尿液免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓（BM）穿刺液中漿細胞< 5%。顧名思義，CR率越高，意味著治療效果越顯著。
而MRD，指的是微小殘留病灶。癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)殘留的惡性腫瘤細胞含量或許微乎其微，但仍有可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。因此，MRD陰性意味著治療效果達到了非常深入的響應(yīng)。
無論是CR還是MRD，它們都直接預(yù)示著患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。尤其是MRD，4月份在FDA召開的今年第3場腫瘤咨詢委員會（ODAC）討論會上，腫瘤學(xué)專家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準的替代終點的數(shù)據(jù)后，12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點，以加速批準多發(fā)性骨髓瘤的新療法。
具體到伊基奧侖賽，無論是CR率還是MRD陰性率，其在全球范圍內(nèi)都表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。
伊基奧侖賽注冊性臨床FUMANBA-1最新數(shù)據(jù)顯示：截至2022年12月31日，103例療效可評估受試者中，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為77.7%。
就全球已上市CAR-T產(chǎn)品來看，該數(shù)值已經(jīng)位居第一。但實際上，F(xiàn)UMANBA-1臨床中，納入了過往接受過CAR-T治療的患者。如果剔除該群體，91例既往無CAR-T治療史的受試者中， sCR/CR率達到 82.4%。
并且，伊基奧侖賽治療后MRD陰性率指標同樣行業(yè)領(lǐng)先：91例既往無CAR-T治療史的受試者MRD陰性率達到97.8% ，完全緩解的患者100%都達到了MRD陰性狀態(tài)，意味著更顯著的PFS獲益趨勢。
更值得一提的是，伊基奧侖賽的給藥劑量較低，但中位達緩解時間（TTR）僅15天，中位達CR時間（TTCR）僅95天，起效和達完全緩解時間均短于其他同類產(chǎn)品。
這些數(shù)據(jù)無疑展示了伊基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤治療中快速強效殺瘤的療效優(yōu)勢。
2）持久的療效
除了關(guān)注深入的緩解，我們還需要關(guān)注的維度是：療效是否足夠持久。
當前，多發(fā)性骨髓瘤仍然不可治愈，現(xiàn)有藥物存在治療持久性不夠、副作用大、需長期服藥等局限性。以抗癌神藥出現(xiàn)的CAR-T產(chǎn)品，自然也需要在療效層面更持久，這是競爭力的根本。
就療效持久性層面，不可替代的金標準自然是PFS和OS。但問題是，標準治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，中位OS大于10年。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS的統(tǒng)計學(xué)差異，加上入組時間和隨訪時間，甚至?xí)^10年。
由于CAR-T產(chǎn)品面世時間不長，加上不同CAR-T產(chǎn)品的臨床進展不同，因此缺乏長期的PFS和OS數(shù)據(jù)。對此，我們可以通過特定周期的PFS率和OS率，來做相應(yīng)的觀察。
例如，12個月PFS率就是一個觀察指標。該指標指的是在1年時間內(nèi)，患者未出現(xiàn)疾病進展的比例。根據(jù)FUMANBA-1臨床，伊基奧侖賽12個月PFS率高達85.5%。
除了PFS率，特定時間的MRD陰性率也為我們提供了一個很好的觀察窗口。正如上文所說，MRD是反應(yīng)腫瘤復(fù)發(fā)情況的指標。長周期的保持MRD陰性率，意味著CAR-T產(chǎn)品的效果極為持久。
從伊基奧侖賽的臨床數(shù)據(jù)來看，PFS率與MRD陰性率是高度吻合的，該產(chǎn)品12個月持續(xù)MRD陰性率達到81.7%。
這些數(shù)據(jù)為伊基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的競爭力提供了有力的支持。當然，需要注意的是，除了PFS和MRD陰性率，長期生存率同樣是評價治療效果的重要指標。未來的長期隨訪數(shù)據(jù)將進一步驗證伊基奧侖賽的療效和安全性，為患者和醫(yī)療專業(yè)人士提供更全面的決策依據(jù)。
3）對難治患者的深度應(yīng)答
深入的緩解及持久的療效，無疑是所有CAR-T產(chǎn)品的治療目標。但除此之外，我們還需要觀察，CAR-T產(chǎn)品的普適性，即能否為更多患者帶來治療效果。
核心原因在于，部分患者因為客觀因素，導(dǎo)致CAR-T產(chǎn)品的治療效果有限，被稱之為“難治患者”。
例如，腫瘤負荷會影響CAR-T的治療效果。在骨髓瘤患者中，游離BCMA（sBCMA）的累積可能與骨髓瘤細胞表面BCMA產(chǎn)生“競爭”，進而降低包括BCMA CAR-T在內(nèi)的BCMA靶向治療對骨髓瘤細胞的殺傷作用，同時影響B(tài)CMA CAR-T的藥代和藥效動力學(xué)，如增加BCMA CAR-T 的耗竭。目前已獲FDA批準的CAR-T產(chǎn)品均有報道基線高sBCMA水平影響其治療療效，PFS顯著降低，和/或完全緩解率顯著降低。
就目前來看，并非所有CAR-T產(chǎn)品，都會受到相應(yīng)的影響。在2024年第50屆歐洲血液與骨髓移植學(xué)會（EBMT）年會上，伊基奧侖賽就展示了其不受到sBCMA水平影響的數(shù)據(jù)。
如上圖所示，基線sBCMA高水平與低水平組回輸后總緩解率(ORR)、完全緩解率（CR）、總?cè)巳褐形⑿埩舨。∕RD）陰性率和18個月無進展生存率（PFS）均無顯著差異。
對此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的邱錄貴教授和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院李春蕊教授表示，伊基奧侖賽能夠克服基線sBCMA所帶來的影響，為患者帶來更為顯著且持久的緩解，包括基線sBCMA水平較高以及使用其他BCMA CAR-T或BCMA靶向治療療效受sBCMA影響的患者，是所有多發(fā)性骨髓瘤患者更普適性的選擇。
事實上，根據(jù)2023年ASH年會數(shù)據(jù)，其它基線特征與整個 FUMANBA-1 人群相似，這進一步預(yù)示了伊基奧侖賽具有更高普適性的可能。
02 安全性遙遙領(lǐng)先
在CAR-T產(chǎn)品的競爭中，安全性是一個至關(guān)重要的因素。對于BCMA CAR-T產(chǎn)品而言，安全性的重要性在兩個方面得到體現(xiàn)。
一方面，是前線治療的可行性。在腫瘤治療領(lǐng)域，BCMA CAR-T產(chǎn)品的安全性將直接影響其是否能作為前線治療選項。
另一方面，是自身免疫疾病治療的立足點。對于自身免疫疾病，患者的治療周期往往較長，這就要求療法不僅要有效，還要有持續(xù)的安全性和耐受性，以確保患者可以長期受益而不受嚴重副作用的影響。
除了療效方面兼具深度、廣度和持久性，伊基奧侖賽在安全性方面也是遙遙領(lǐng)先。
1）更低比例的3級以上CRS、ICANS
衡量CAR-T產(chǎn)品安全性的重要指標，是3級以上CRS（細胞因子釋放綜合征）、ICANS（免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）的比例。
由于CAR-T細胞對腫瘤細胞的清除過程中，伴隨著大量細胞因子的釋放，會引發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)被強烈激活，由此極易引發(fā)CRS。
與此同時，如果出現(xiàn)腦部CRS或者CAR-T細胞在腦脊液中異常擴增等情形，還容易引發(fā)ICANS。
CRS、ICANS是CAR-T細胞療法最容易出現(xiàn)的毒副作用反應(yīng)，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。
雖然臨床發(fā)現(xiàn)及時、盡早干預(yù)可以避免悲劇的發(fā)生，但難點在于如何保證發(fā)現(xiàn)及時、盡早干預(yù)，因為這對醫(yī)護條件要求極高。一款具有更低比例的3級以上CRS、ICANS的CAR-T產(chǎn)品，才能更具競爭力。事實上，更低比例的3級以上CRS、ICANS，正是伊基奧侖賽的特點。
根據(jù)Fumanba-1研究，僅1%的患者出現(xiàn)3級以上CRS，該數(shù)據(jù)處于目前已上市同類產(chǎn)品的最低水準；并且，伊基奧侖賽只有2名患者出現(xiàn)ICANS反應(yīng)，且強度均低于3級。
這表明在安全性方面伊基奧侖賽具有顯著優(yōu)勢，可能會成為醫(yī)生和患者的優(yōu)先治療選擇。
2）“0”罕見并發(fā)癥
對于BCMA CAR-T產(chǎn)品，除了治療過程中出現(xiàn)的相關(guān)毒副作用，還有一些需要長期跟蹤的罕見并發(fā)癥。就真實世界研究來看，有兩類現(xiàn)象需要長期關(guān)注。
第一，是否有治療相關(guān)的運動/神經(jīng)副作用，特別是帕金森病。在真實世界研究中，目前已上市的BCMA CAR-T產(chǎn)品中觀察到了誘發(fā)帕金森病的案例。
第二，是否有發(fā)生治療相關(guān)繼發(fā)腫瘤。CAR-T產(chǎn)品可能產(chǎn)生繼發(fā)腫瘤并非新鮮事。去年11月份，F(xiàn)DA宣布正在調(diào)查已上市的CAR-T產(chǎn)品，是否會在極少數(shù)情況下導(dǎo)致T細胞惡性腫瘤，更是讓市場陷入恐慌。
當然，就目前來看，并非所有CAR-T產(chǎn)品，都會產(chǎn)生上述罕見病例。例如，在注冊研究的中國人群受試者中，伊基奧侖賽未發(fā)現(xiàn)運動/認知障礙，且未發(fā)現(xiàn)帕金森病，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。
上述積極結(jié)果表明，伊基奧侖賽是一個潛在的更安全的治療選擇。
03 出生決定命運
不管是在安全性方面還是治療效果層面，伊基奧侖賽均展現(xiàn)了極為突出的優(yōu)勢，這并不讓人感到意外。不同CAR-T產(chǎn)品之間，存在性能差異是必然性事件。
正所謂，出生決定命運，從全球范圍來看，不同企業(yè)的技術(shù)水平差異導(dǎo)致了他們在序列設(shè)計上的差別，這直接影響了他們的核心競爭力。
從分子結(jié)構(gòu)來看，在MAIC分析中展現(xiàn)優(yōu)勢的伊基奧侖賽，具有三大突破性結(jié)構(gòu)優(yōu)勢。
第一，其采取的輕鏈抗體和重鏈抗體相互協(xié)同的全表位抗體設(shè)計與人體天然抗體一致，可形成更穩(wěn)定和緊密的胞外抗體結(jié)構(gòu)，特異性并緊密地結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的BCMA抗原，并介導(dǎo)細胞信號的快速激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)更強腫瘤殺傷能力。
第二，解離動力學(xué)與健康人T細胞受體（TCR）的解離動力學(xué)非常接近（6分鐘）， 這種與正常人體高度相似的行為在提升殺瘤效率和緩解深度的同時，還降低了自身耗竭，這有利于伊基奧侖賽在體內(nèi)快速、徹底殺瘤且持久地發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
相比之下，其他BCMA CAR-T如澤沃基奧侖賽的解離常數(shù)較低，導(dǎo)致其解離時間較長（約為45分鐘）。這種過長的結(jié)合時間可能會抑制單個CAR-T細胞的連續(xù)殺傷作用，影響殺瘤效率，并可能導(dǎo)致CAR-T細胞進一步耗竭甚至死亡，縮短了在患者體內(nèi)續(xù)存時間，或降低其緩解深度和長期療效。
這或許能解釋為什么澤沃基奧侖賽給藥劑量是伊基奧侖賽的兩倍左右，但后者在中國患者人群表現(xiàn)出的高CR率和高PFS率，體現(xiàn)出單個伊基奧侖賽細胞優(yōu)秀的殺瘤能力和長期療效。
第三，選用低免疫原性的全人源抗體，回輸后不易在體內(nèi)產(chǎn)生影響CAR-T細胞長期存活的抗藥抗體。伊基奧侖賽回輸至受試者體內(nèi)3個月時抗藥抗體（ADA）僅為1.3%，低免疫原性預(yù)示了具有持久續(xù)存的特點。
數(shù)據(jù)顯示，伊基奧侖賽患者體內(nèi)中位續(xù)存時間為419天，且超過被證實可顯著提升多發(fā)性骨髓瘤患者OS率的CAR-T體內(nèi)續(xù)存臨界值280天。
也正是分子設(shè)計的優(yōu)勢，讓伊基奧侖賽在腫瘤領(lǐng)域，看上去更能打，并且成為全球范圍內(nèi)最早應(yīng)用于自免疾病的細胞治療產(chǎn)品。在武漢同濟醫(yī)院針對神經(jīng)性自免疾病開展的包括重癥肌無力在內(nèi)的四個適應(yīng)癥的臨床試驗中，突破性地使晚期自免患者達到治愈性療效，脫離常規(guī)激素等的藥物治療。
盡管伊基奧侖賽在BCMA CAR-T產(chǎn)品的長期市場地位仍有待觀察，但其已經(jīng)向市場展示了在技術(shù)革新時代，深入技術(shù)層面的重要性。未來，能夠在BCMA CAR-T領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位的企業(yè)，必然是那些在技術(shù)創(chuàng)新上持續(xù)投入、擁有核心技術(shù)優(yōu)勢的公司。