界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月2日，跨國藥企禮來（Lilly）宣布，其阿爾茨海默?。ˋD）新藥Donanemab（商品名：Kisunla）獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。該藥也成為FDA批準(zhǔn)的第二款減緩AD進(jìn)展的藥物。

AD領(lǐng)域向來被稱為“研發(fā)墳場(chǎng)”。Donanemab對(duì)標(biāo)的是渤健/衛(wèi)材的同類新藥Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi、樂意保）。后者于2023年1月獲FDA加速批準(zhǔn)，7月獲FDA完全批準(zhǔn)，成為近20年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。

在此之下，Donanemab同樣備受關(guān)注。不過，這兩款藥物雖然均以AD領(lǐng)域主流的Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說為基礎(chǔ)，均為抗Aβ單抗，但作用機(jī)制有所不同。

Aβ假說認(rèn)為，AD患者腦部Aβ異常沉積，可能引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激等系列反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受損，繼而癡呆。因此阻止Aβ沉積被認(rèn)為是可靠的治療策略。

在人體中，Aβ經(jīng)過不斷聚集，會(huì)以單體、寡聚體、纖維等不同階段狀態(tài)存在，最終形成斑塊。其中，寡聚體Aβ被認(rèn)為是導(dǎo)致AD中認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退變的重要因素。

由此，該領(lǐng)域藥物開發(fā)也靶向了不同階段的Aβ。其中，Lecanemab高度結(jié)合可溶性Aβ原纖維，Donanemab則靶向結(jié)合N端焦谷氨酸化修飾的Aβ斑塊。

本次獲批，禮來提到，Donanemab是首個(gè)且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法。當(dāng)患者達(dá)到一定的淀粉樣斑塊清除率，即可停止用藥。這也被認(rèn)為可以減輕AD的治療負(fù)擔(dān)。Lecanemab則沒有相關(guān)停藥方案。

不過，Donanemab的上市過程并不順利。2023年1月，F(xiàn)DA拒絕加速批準(zhǔn)Donanemab。原因即是因?yàn)橥Ｋ?，禮來遞交的2期臨床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12個(gè)月Donanemab持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)有限。

4個(gè)月后，禮來于同年5月獲得該藥3期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的陽性結(jié)果，并在6月再次遞交上市申請(qǐng)。不過此后，該藥又遭遇2次監(jiān)管審批延期。今年6月，F(xiàn)DA還針對(duì)該藥召開了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)（PCNS）會(huì)議。

TRAILBLAZER-ALZ 2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組1736名受試者。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為AD綜合評(píng)定量表（iADRS）評(píng)分變化，次要終點(diǎn)包括臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）評(píng)分變化。兩者均用于評(píng)估患者的認(rèn)知能力和生活自理能力。

結(jié)果顯示，在全人群中，相比于安慰劑組，Donanemab治療組在iADRS和CDR-SB評(píng)分上的惡化速度分別減緩22%、29%。在低/中tau蛋白水平患者即主要分析人群中，Donanemab治療組則將前述兩個(gè)評(píng)分上的惡化速度分別減緩35%、36%。此外，在全人群中，該藥相比安慰劑可以降低37%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

不過安全性方面，Donanemab被認(rèn)為遜色于Lecanemab。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab治療組和安慰劑組的死亡率分別為1.9%、1.1%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為17.4%、15.8%。

此外，淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）是同類藥物常見的副作用。Donanemab治療組在淀粉樣蛋白相關(guān)腦水腫（ARIA-E）和淀粉樣蛋白相關(guān)微出血（ARIA-H）上的發(fā)生率分別為24%、19.7%，而這兩個(gè)數(shù)據(jù)在安慰劑組分別為1.9%和7.4%。

Lecanemab的3期臨床Clarity AD研究結(jié)果則顯示，Lecanemab組和安慰劑組分別有0.7%和0.8%的參與者死亡，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為14.0%、11.3%。Lecanemab組ARIA-E、ARIA-H的發(fā)生率分別為12.5%、17.0%，安慰劑組分別為1.7%、8.7%。

價(jià)格方面，Donanemab價(jià)格為695.65美元/瓶，其6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月治療費(fèi)用分別為1.25萬美元、3.2萬美元、4.87萬美元。 禮來稱，在接受該藥物治療的人群中，基于淀粉樣斑塊的清除率，分別有17%、47%、69%的患者在6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月完成治療。相比之下，Lecanemab在美國的年治療費(fèi)用為2.65萬美元。

除Donanemab，禮來還有一款同靶點(diǎn)的抗體療法Remternetug在研，在全球和國內(nèi)均處于臨床3期階段。

國內(nèi)方面，Donanemab的新藥上市申請(qǐng)已于2023年10月獲國家藥監(jiān)局（NMPA）受理。2024年1月，Lecanemab已在國內(nèi)獲批。其定價(jià)為2508元/瓶，年治療費(fèi)用約為18萬元。