文|氨基觀察 蔡九
低迷的環(huán)境中，創(chuàng)新藥行業(yè)往往會(huì)出現(xiàn)一些出人意料的故事。
以榮昌生物為例，該公司近期成為市場(chǎng)的焦點(diǎn)。
一方面，公司經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)符合預(yù)期。在今日的投資者電話會(huì)議上，榮昌生物透露，銷售勢(shì)頭良好，符合公司的預(yù)期，此外，公司保持了一定規(guī)模的現(xiàn)金儲(chǔ)備，并且銀行授信額度充足，不存在資金流動(dòng)性風(fēng)險(xiǎn)。
然而，另一方面，市場(chǎng)對(duì)榮昌生物的焦慮情緒似乎過度。7月8日和9日，公司股價(jià)經(jīng)歷了顯著波動(dòng)，背后是部分投資者對(duì)公司前景的擔(dān)憂。
波動(dòng)源于市場(chǎng)疑慮公司主打產(chǎn)品泰它西普能否如期實(shí)現(xiàn)其海外市場(chǎng)價(jià)值，在一些未經(jīng)證實(shí)的專利問題等因素的影響下，市場(chǎng)對(duì)公司的評(píng)估出現(xiàn)了分歧。
那么，榮昌生物的真實(shí)情況如何呢？
01 高預(yù)期的泰它西普
一直以來，市場(chǎng)對(duì)泰它西普擁有較高的預(yù)期。核心在于，泰它西普是自免市場(chǎng)的潛力超新星。
大家知道，因?yàn)榛颊咭?guī)模大、用藥周期長(zhǎng)等諸多因素，自免市場(chǎng)蘊(yùn)藏著巨大機(jī)遇。
當(dāng)下，自免市場(chǎng)的潛力，仍在持續(xù)釋放。邏輯是，大部分自免疾病尚無有效治療手段，而存在有效治療手段的疾病，又面臨覆蓋面有限、復(fù)發(fā)和耐藥性等諸多難題。
隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)自身免疫疾病了解的深入，高精準(zhǔn)、新機(jī)制藥物不斷推出，這一領(lǐng)域正不斷上演“長(zhǎng)江后浪推前浪”的故事。
而泰它西普，正是“后浪”中的佼佼者。
1）平衡安全性和療效的分子
作為雙靶向融合蛋白，泰它西普能夠同時(shí)靶向BLyS（B細(xì)胞刺激因子）和APRIL（增殖誘導(dǎo)配體），BLyS和APRIL是B細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)控因子。
作為人體免疫系統(tǒng)的重要成員，B細(xì)胞的異?；罨瘜?duì)自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著推波助瀾的作用，明確的機(jī)制使其備受關(guān)注。
B細(xì)胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgA腎病、干燥綜合征、重癥肌無力等疾病，因此泰它西普潛力巨大。
當(dāng)然，看似簡(jiǎn)單的機(jī)制背后，實(shí)際存在諸多講究。
泰它西普的核心成分是Blys和April受體TACI的胞外片段，如何達(dá)到更好的穩(wěn)定性、更長(zhǎng)的半衰期？榮昌生物的策略是將來自人類IgG1的Fc片段作為泰它西普的成份之一，以有效提高藥物分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性和半衰期。
為了保證TACI有較好的生物學(xué)活性，榮昌生物對(duì)對(duì)TACI片段進(jìn)行了優(yōu)化截取，保留大部分TACI胞外區(qū)的分子序列，因而對(duì)于BLyS和APRIL及其同源/異源三聚體具有天然的高度親和力，保證了治療效果。
與此同時(shí)，TACI、IgG1的免疫原性也是問題。對(duì)此，泰它西普通過技術(shù)平臺(tái)，采用接近全人源的TACI和全人源化的IgG1 Fc設(shè)計(jì)，有效降低泰它西普潛在的免疫原性，從而提高產(chǎn)品安全性。
得益于這些構(gòu)思，泰它西普分子最終取得了安全性和有效性的平衡。目前榮昌生物加速推進(jìn)的臨床探索，也讓其價(jià)值逐漸浮出水面。
2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）藥物市場(chǎng)大有可為
在紅斑狼瘡治療市場(chǎng)中，泰它西普憑借其顯著的療效和良好的安全性在全球范圍內(nèi)展現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)力。
具體來看，在療效方面，第52周時(shí)SRI-4應(yīng)答率在泰它西普治療組達(dá)到82.6%，而安慰劑組為38.1%。所有敏感性分析結(jié)果均顯示，泰它西普組的SRI-4應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。
如圖所示，在已上市的生物制劑中，泰它西普的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)最為優(yōu)異。
在安全性方面，泰它西普的臨床試驗(yàn)中大多數(shù)不良事件為輕度或中度，與安慰劑組相似，這為藥物的長(zhǎng)期使用提供了安全保障。
在臨床端，泰它西普同樣備受認(rèn)可。
國(guó)家皮膚病與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任委員、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰教授表示，泰它西普開啟了系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的“雙靶時(shí)代”，將為無數(shù)飽受復(fù)發(fā)困擾的患者帶來顯著的臨床獲益，切實(shí)改善患者預(yù)后，提升他們的生活質(zhì)量。
北京協(xié)和醫(yī)院前內(nèi)科學(xué)系主任張奉春教授則認(rèn)為，泰它西普不僅在療效上取得了令人鼓舞的結(jié)果，在安全性方面的表現(xiàn)也同樣出色，有希望引領(lǐng)我國(guó)乃至全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域的治療實(shí)踐。
專家、患者的認(rèn)可，也在泰它西普的銷量層面得到了體現(xiàn)。2023年，其銷量超過78萬支，同比增長(zhǎng)59.37%。
這讓泰它西普在全球SLE治療領(lǐng)域備受期待。目前，泰它西普治療SLE的美國(guó)臨床，已進(jìn)入3期階段。確證的臨床優(yōu)勢(shì)，進(jìn)度的領(lǐng)先，使得泰它西普在海外看點(diǎn)十足。
一方面，SLE患者群體龐大。根據(jù)海通國(guó)際研究報(bào)告，全球紅斑狼瘡患者總數(shù)約為780萬，僅美國(guó)就有超過30萬患者。
另一方面，現(xiàn)有治療方法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足治療需求。目前，糖皮質(zhì)激素是SLE治療的基礎(chǔ)用藥，但以激素為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)療法存在反應(yīng)率不足、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、副作用明顯等問題。
而生物制劑的使用，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上能顯著提高患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、復(fù)發(fā)率，并減少激素用量。
因此，整體市場(chǎng)前景看好。2023年，葛蘭素史克的貝利尤單抗銷售額達(dá)到13.49億英鎊，其在財(cái)報(bào)表示，紅斑狼瘡適應(yīng)癥的需求仍在強(qiáng)勁增長(zhǎng)。
而阿伏利尤單抗，在第二個(gè)完整商業(yè)化年度（2023年）的銷售額，也達(dá)到了2.8億美元。
總體來看，展現(xiàn)出更積極數(shù)據(jù)的泰它西普，無疑在海外市場(chǎng)擁有更高的增長(zhǎng)預(yù)期。
至于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的擔(dān)憂，可能是多余的。因?yàn)镾LE的研發(fā)難度較大，過去60年僅有3款創(chuàng)新生物藥獲批上市，泰它西普的競(jìng)爭(zhēng)格局預(yù)計(jì)將長(zhǎng)期保持良好狀態(tài)。
3）重癥肌無力（MG）市場(chǎng)的進(jìn)擊
除了紅斑狼瘡，在重癥肌無力市場(chǎng)，泰它西普也在加速推進(jìn)。
泰它西普治療重癥肌無力患者的2期臨床數(shù)據(jù)顯示出極為優(yōu)異的療效。一方面，治療起效迅速且效果顯著，第12周時(shí)QMG評(píng)分平均降低9.5分，在第24周，泰它西普240 mg組的QMG評(píng)分平均降低9.6分。在臨床上，QMG評(píng)分降低3分即視為有效應(yīng)答，降低5分則視為顯著應(yīng)答。
另一方面，泰它西普的療效覆蓋面廣。在第24周，240 mg組患者獲得QMG臨床意義應(yīng)答（評(píng)分下降3分及以上）的累積百分比達(dá)到100%，獲得QMG顯著應(yīng)答（評(píng)分下降5分及以上）的累積百分比為86.7%。相比之下，近2年出現(xiàn)的其他重磅生物藥物，QMG應(yīng)答率僅為63%（評(píng)分下降3分及以上）。
正是基于這些優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，泰它西普已獲得美國(guó)FDA的孤兒藥認(rèn)定和快速通道資格，目前在中國(guó)和美國(guó)正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)也在積極開展。
如果最終的臨床結(jié)果積極，泰它西普在重癥肌無力市場(chǎng)的潛力將非常巨大。艾加莫德僅憑借針對(duì)MG的適應(yīng)癥，上市兩年后，到2023年的銷售額就達(dá)到了12億美元。泰它西普的機(jī)會(huì)可見一斑。
4）干燥綜合征（pSS）嶄露頭角
泰它西普的特點(diǎn)在于，其有望在多個(gè)領(lǐng)域成為FIC。干燥綜合征就是其中之一。
干燥綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，從輕度癥狀如干眼癥、口干癥及腮腺腫大等典型干燥癥狀，到可能涉及多器官系統(tǒng)的嚴(yán)重全身性癥狀，包括關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、肺部疾病、消化道疾病、神經(jīng)疾病及淋巴瘤。目前，尚未有針對(duì)該適應(yīng)癥的生物制劑獲批上市。
泰它西普有望成為該治療領(lǐng)域的領(lǐng)先藥物。一方面，其在美國(guó)的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲批，進(jìn)度處于行業(yè)領(lǐng)先地位；另一方面，其臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于當(dāng)前唯一的生物制劑競(jìng)品VAY736。
2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)安慰劑調(diào)整的最小二乘法分析，泰它西普160mg組在第24周的ESSDAI評(píng)分較基線變化值為-4.3，而VAY736的相應(yīng)變化值為-1.92。
據(jù)中泰證券的研究報(bào)告預(yù)測(cè)，全球干燥綜合征患者發(fā)病人數(shù)在2025年將達(dá)到409.28萬人。顯然，在這一領(lǐng)域，泰它西普的市場(chǎng)潛力非常巨大。
5）更多領(lǐng)域正在突圍
上述適應(yīng)癥只是泰它西普潛力的冰山一角，目前其正在探索的適應(yīng)癥總共達(dá)到8個(gè)，且都顯示出進(jìn)度和療效上的優(yōu)勢(shì)。
例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）適應(yīng)癥方面，泰它西普的臨床預(yù)期正在加速實(shí)現(xiàn)。2023年11月15日，公司在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）年會(huì)上公布了泰它西普治療RA的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在24周時(shí)，與安慰劑組相比，泰它西普組的ACR20應(yīng)答率達(dá)到60%，較安慰劑組的26.9%有顯著提高，最終數(shù)值實(shí)際上與藥物修美樂（59%）相媲美。
在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病領(lǐng)域，全球已有四款創(chuàng)新生物藥上市，包括針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的C5靶向藥、針對(duì)B細(xì)胞的CD19單抗伊布利珠單抗、IL6R單抗薩特利珠單抗。泰它西普目前處于國(guó)內(nèi)3期臨床階段，以其機(jī)制創(chuàng)新和進(jìn)度位于行業(yè)第一梯隊(duì)。
在備受關(guān)注的IgA腎病領(lǐng)域，泰它西普同樣是一個(gè)有潛力的競(jìng)爭(zhēng)者。2期臨床數(shù)據(jù)顯示，240mg泰它西普，每周一次，共計(jì)24周的治療，可以使IgA腎病患者的平均尿蛋白定量下降49%，這一下降比例在目前在研藥物中屬于領(lǐng)先水平。
展望未來，泰它西普的適應(yīng)癥有望繼續(xù)擴(kuò)展。
雖然泰它西普的首個(gè)專利預(yù)期2028年6月到期，但泰它西普有一系列的專利，有的已授權(quán)，有的正在申報(bào)過程中。因此，評(píng)價(jià)泰它西普的專利保護(hù)期不能用第一個(gè)專利的到期時(shí)間作為標(biāo)準(zhǔn)。
更為重要的是，創(chuàng)新藥關(guān)鍵的知識(shí)產(chǎn)權(quán)不僅是專利，更包括藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)（RDP）。比如最早實(shí)行RDP制度的美國(guó)，其規(guī)定自生物創(chuàng)新藥上市日起，12年內(nèi)FDA不得批準(zhǔn)仿制藥的上市申請(qǐng)。
因此，專利問題并不是影響泰它西普價(jià)值的關(guān)鍵。簡(jiǎn)單來說，在海外歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)，即便仿制藥企熬的過泰它西普的專利，但也躲不過RDP。就目前而言，泰它西普所面臨的任務(wù)，是逐步將這些預(yù)期轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。
02 符合預(yù)期的經(jīng)營(yíng)與市場(chǎng)的過度焦慮
當(dāng)然，因?yàn)槟壳疤幱谪?cái)報(bào)發(fā)布前的信息真空期，加上低迷的市場(chǎng)，投資者對(duì)榮昌生物有所焦慮也不奇怪。但就目前來看，在經(jīng)營(yíng)層面，榮昌生物的表現(xiàn)是符合預(yù)期的。
在今日的電話會(huì)議上，榮昌生物表示，公司的資金儲(chǔ)備仍然足夠。
根據(jù)公司透露，目前賬上還有相當(dāng)數(shù)量的現(xiàn)金儲(chǔ)備，并且公司還有充足的銀行授信；另外，公司還有新的銀行合作在啟動(dòng)。充分考慮公司明年和后年的財(cái)務(wù)規(guī)劃，公司整體安全邊際較高。
與此同時(shí)，公司的商業(yè)化進(jìn)展順利，雖然半年報(bào)尚未披露，但公司表示目前的營(yíng)收符合預(yù)期。
未來，榮昌生物的商業(yè)化有望進(jìn)入快車道：
第一，目前公司的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)效率在大幅提升；
第二，市場(chǎng)準(zhǔn)入難度在降低；
第三，醫(yī)生、患者的教育都已經(jīng)非常充分。
換句話說，公司此前資源的積累，將會(huì)在未來持續(xù)變現(xiàn)。在這一背景下，市場(chǎng)對(duì)于榮昌生物資金的焦慮，可能是過度的。
至于市場(chǎng)關(guān)注的BD落地問題，是既要、還要的問題。一方面，企業(yè)需要尋找合適的合作伙伴，以最大化分子藥物的價(jià)值；另一方面，企業(yè)也要爭(zhēng)取獲得足夠高的權(quán)益，以確保企業(yè)價(jià)值的最大化。
因此，在預(yù)期與落地之間，需要公司不斷去溝通與談判。目前，公司仍在積極爭(zhēng)取BD項(xiàng)目的達(dá)成。
榮昌生物是否真如二級(jí)市場(chǎng)預(yù)期中那么悲觀，可能要讓子彈再飛一會(huì)。