文|氨基觀察

過去兩年，我們見證了諸如AD、MASH等大病種治療的重大突破，這不僅為患者帶來了新的希望，也激發(fā)了行業(yè)內(nèi)的創(chuàng)新熱潮。

然而，對于這些致力于攻克重大疾病的藥企來說，僅僅在療效上取得突破是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，診斷環(huán)節(jié)的重要性也不容忽視。

核心在于，盡管針對這些疾病已有一定的診斷工具，但現(xiàn)有的“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷方法，往往存在操作復(fù)雜、成本高昂、患者依從性差等問題，這些問題會嚴(yán)重影響藥物的商業(yè)化前景。

例如，阿爾茨海默病的確診通常依賴于神經(jīng)影像學(xué)檢查和腦脊液檢測，這些方法或昂貴，或依從性不高，限制了其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。

對于MASH藥物來說，同樣需要更加便捷、經(jīng)濟(jì)且可靠的診斷技術(shù)。

因此，對于在大病領(lǐng)域取得突破的“藥王”企業(yè)來說，還有一個(gè)終極考驗(yàn)在于，如何更快開發(fā)出與創(chuàng)新療法相匹配的診斷工具。

某種程度上，只有通過將診斷與治療緊密結(jié)合，形成“診斷-治療”一體化的解決方案，藥企才能更好地服務(wù)于患者，進(jìn)而徹底打開自己的想象空間。

這不僅關(guān)乎技術(shù)的迭代與革新，更是一場關(guān)乎患者福祉、企業(yè)愿景與行業(yè)進(jìn)步的深刻變革。

01 診斷工具bug多

雖然在治療領(lǐng)域，藥企的臨床研發(fā)已經(jīng)帶來了諸多突破。但在診斷環(huán)節(jié)，還有待進(jìn)一步突破。

核心在于，當(dāng)前不少疾病雖然有成熟的診斷手段，但仍然存在諸多考驗(yàn)。

最典型的就是阿爾茲海默癥。目前，CSF（腦脊液）和PET（正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯

像）是早期AD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，兩者都有一定的痛點(diǎn)。

首先來看CSF。在臨床中，對患者腦脊液的抽取往往采用腰椎穿刺術(shù)，因此需要進(jìn)行穿刺手術(shù)，不僅侵入性明顯，還存在一定的副作用，因此依從性較差。

再來看PET。PET是目前核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最高水平的臨床檢查影像技術(shù)，其大致方法是：將短半衰期的放射性核素（如18F，11C等）標(biāo)記到各種生命必需的化合物、代謝產(chǎn)物或類似物上而不改變它們的生物活性，通過影像學(xué)來判斷患者Aβ蛋白以及Tau蛋白變性情況， 從而判斷患者腦部病變情況，各個(gè)標(biāo)志物用于鑒別AD性能差異。

PET雖然解決了依從性問題，但在價(jià)格層面存在硬傷，單次檢測價(jià)格在1萬元左右。對于國內(nèi)患者來說，負(fù)擔(dān)可謂不小。

阿爾茲海默癥患者還有得選，對于MASH患者來說，面臨的診斷挑戰(zhàn)更大。

目前，MASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，只有肝活檢，不僅成本昂貴、具有侵入性，可能導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥，而且取樣部位和病理分析人員的不同，都會導(dǎo)致同一患者的結(jié)果出現(xiàn)差異。可以說，MASH的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，在依從性、有效性、價(jià)格、安全性等方面，均存在著明顯的bug。

對于任何一種疾病來說，診斷與治療都是一體兩面、相輔相成的關(guān)系。沒有治療作為基礎(chǔ)的診斷，就如同空中樓閣，缺乏實(shí)際意義與價(jià)值。

反之，若僅有治療手段而缺乏有效的診斷工具，也同樣難以取得理想的效果。

02 全面的限制

在現(xiàn)實(shí)世界中，診斷工具的bug，對于藥物的研發(fā)和商業(yè)化都會造成一系列的挑戰(zhàn)。

例如，在研發(fā)環(huán)節(jié)，MASH就曾因?yàn)樵\斷工具的問題，使得研發(fā)難度升級。FDA嚴(yán)格規(guī)定MASH藥物III期臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)必須采用肝活檢，該方式昂貴且具有侵入性，增加了臨床試驗(yàn)的成本。

更重要的是，增加了臨床的復(fù)雜性。在入組階段，肝活檢會降低受試者的參與意愿，對較大范圍的受試者直接進(jìn)行肝活檢的入組成功率更低。因此，這在某種程度上，增加了企業(yè)的研發(fā)難度。

而在商業(yè)化環(huán)節(jié)，診斷工具的局限性，則會帶來更多的限制，直接影響藥物的天花板。

最關(guān)鍵的就是初診環(huán)節(jié)。在初級診斷中，由于工具的限制，直接帶來的結(jié)果是，檢測率偏低，患者雖然存在，但無法成為用藥群體。

例如，我國AD患者就診率極低，71.4%的AD患者從未因癡呆癥就診過，97.2%的輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者沒有接受診療。

診斷工具的局限性不僅影響了初診的準(zhǔn)確性與效率，還在后續(xù)的藥物效果評估與治療監(jiān)測中造成了顯著的障礙。在治療過程中，醫(yī)生需要依據(jù)患者的具體病情調(diào)整治療方案，而這一過程依賴于定期的病情評估與監(jiān)測。

然而，如果診斷工具的精度不夠，或是監(jiān)測手段有限，將直接影響到醫(yī)生對治療效果的判斷，可能導(dǎo)致無效治療的延續(xù)或錯(cuò)過最佳調(diào)整治療方案的時(shí)機(jī)。而對于患者來說，若是沒有直觀效果的感受，可能也會出現(xiàn)停藥現(xiàn)象。

因此，在商業(yè)化環(huán)節(jié)，一款優(yōu)秀的診斷工具，可以讓更多患者接受治療，并且接受持續(xù)的治療。

而在達(dá)成這些成就之前，一款“神藥”的終極價(jià)值，很難被充分釋放。

03 另一場突圍賽

事實(shí)上，越多越多的藥企，已經(jīng)意識到了這一點(diǎn)，在研發(fā)創(chuàng)新藥的同時(shí)，加入了另一場突圍賽：升級診斷工具。

診斷工具痛點(diǎn)明確，因此改進(jìn)思路也十分清晰。例如，MASH的診斷技術(shù)，正在往無創(chuàng)檢測技術(shù)發(fā)展，核心是通過各種標(biāo)志物的檢測，希望達(dá)到與金標(biāo)準(zhǔn)相近的效果。

市場對無創(chuàng)檢測技術(shù)的迫切需求，吸引了眾多診斷公司進(jìn)入MASH領(lǐng)域。目前知名度較高的商業(yè)化MASH診斷產(chǎn)品包括福瑞股份子的FibroScan、西門子醫(yī)療的ELF、 Genfit/Labcorp的NIS4、OWL的OWLiver Panel、Nordic的PRO-C3、Perspectum的LiverMultiScan等。

阿爾茲海默癥領(lǐng)域也是如此。

盡管美國尚未有獲得FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥血液IVD產(chǎn)品，但是醫(yī)療診斷和檢測服務(wù)公司Quanterix、C2N和羅氏診斷等公司，已經(jīng)開發(fā)了基于質(zhì)譜和Simoa技術(shù)的血液檢測方法，并且正用LDT的方式提供檢測服務(wù)。根據(jù)ALZpath官網(wǎng)，公司正在建立混合多種老年綜合癥的獨(dú)立臨床隊(duì)列中評估（前瞻性研究），以促進(jìn)更具有臨床意義的IVD診斷試劑獲批上市。

衛(wèi)材則預(yù)計(jì)，到2024年血液檢測會作為PET前的分流檢測，篩除Aβ陰性病人，預(yù)計(jì)2026年血液檢測可能會代替PET/CSF可用于處方。

在這場診斷技術(shù)的競技場上，藥企同樣不甘落后。

例如，為了提高臨床效率，藥企通過合作、資產(chǎn)交易的方式實(shí)現(xiàn)在MASH診斷領(lǐng)域的技術(shù)儲備。2015-2023年間，全球MASH領(lǐng)域的資產(chǎn)交易中有9%是藥企與診斷公司之間的交易。其中，諾和諾德與Echosens、Hepion與診斷公司HepQuant、Sagimet與診斷公司OWL、GSK與PathAI均形成了藥物-診斷合作關(guān)系。

未來，隨著更多MASH藥物的上市，這種合作關(guān)系還將持續(xù)，目的則將由加快臨床進(jìn)程轉(zhuǎn)變?yōu)榇蛲ㄋ幬锏纳虡I(yè)化流程。

可以說，另一場突圍賽打響了。