文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
2023年7月，韓國(guó)生物醫(yī)藥公司SK Biopharmaceuticals提出了新的戰(zhàn)略規(guī)劃，其中包括建設(shè)放射性藥物療法（RPT）的模式和平臺(tái)，爭(zhēng)取成為亞洲和美國(guó)的主要RPT公司之一。
整整一年后，SK Biopharmaceuticals與一家中國(guó)核藥Biotech——輻聯(lián)科技，達(dá)成了交易總額為5.715億美元的合作。輻聯(lián)科技授予SK Biopharmaceuticals對(duì)于FL-091放射性藥物在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，針對(duì)靶向神經(jīng)降壓素受體1型（NTSR1）陽(yáng)性的癌癥，SK公司還對(duì)輻聯(lián)科技其他預(yù)選的RDC項(xiàng)目擁有優(yōu)先談判權(quán)。
今年以來(lái)，全球范圍內(nèi)的核藥合作與交易不斷，以MNC與Biotech達(dá)成的收購(gòu)、投資或共同開(kāi)發(fā)為主，或是國(guó)內(nèi)核藥公司之間的合作，而輻聯(lián)與SK Biopharmaceuticals的BD，則是中國(guó)核藥公司的首次license-out。
輻聯(lián)雖然成立時(shí)間不算久，卻早已是一家全球性公司。除本土之外，輻聯(lián)扎根歐洲，在這個(gè)核藥政策最完善、產(chǎn)業(yè)鏈最成熟的地區(qū)快速生長(zhǎng)，搭建了包括早研、采購(gòu)、物流、臨床開(kāi)發(fā)在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)，對(duì)全球的研發(fā)、臨床和供應(yīng)鏈進(jìn)行了布局。
2022年底，輻聯(lián)曾以2.45億美元的價(jià)格收購(gòu)位于美國(guó)新澤西州的Focus-X Therapeutics，以補(bǔ)充在多肽領(lǐng)域的技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品管線，其中就包括潛在可用于治療胰腺癌的神經(jīng)降壓素受體1型（NTSR1）靶向肽——這正是此次liccense-out的主角。NTSR1可調(diào)節(jié)神經(jīng)肽激素神經(jīng)緊張素在胃腸系統(tǒng)中的作用，NTSR1的過(guò)度表達(dá)與結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌以及頭頸癌等有關(guān)，使其成為一個(gè)在診斷成像和放射性配體治療方面具有前景的靶點(diǎn)。
完成收購(gòu)后，F(xiàn)ocus-X Therapeutics的創(chuàng)始人劉發(fā)博士成為輻聯(lián)科技首席科學(xué)官。今年6月，劉發(fā)博士在2024年SNMMI（核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)會(huì)）年會(huì)匯報(bào)了NTSR1（FL-091）的積極臨床前數(shù)據(jù)。該螯合放射性同位素的載體展現(xiàn)出了良好的生物分布特性和優(yōu)異的抗腫瘤活性。研究表明不同適應(yīng)癥的 NTSR1 陽(yáng)性率從 10.71% 到 54.29% 不等，其中頭頸癌的陽(yáng)性率最高，結(jié)直腸癌的H評(píng)分最高。
來(lái)源：輻聯(lián)科技官網(wǎng)
目前國(guó)內(nèi)在研核藥管線前三靶點(diǎn)（PSMA、FAP、HER2）占比較高，適應(yīng)癥大多局限在前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。輻聯(lián)的FL-091顯然具有差異化優(yōu)勢(shì)，且根據(jù)輻聯(lián)展示的數(shù)據(jù)，F(xiàn)L-091與另一款NTSR1靶向放射性配體（3B Pharmaceuticals的3BP-227）進(jìn)行了對(duì)比，表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的NTSR1結(jié)合親和力，拮抗活性更高。因此，不難理解想要大力發(fā)展RPT的SK Biopharmaceuticals迅速相中這款臨床前產(chǎn)品。
過(guò)去幾年的ADC出海為中國(guó)Biotech開(kāi)啟了新的篇章，有了輻聯(lián)的這一license-out交易，RDC出海也開(kāi)始令人企盼，但RDC和ADC，可能是完全不同的故事。
核藥，為什么要去韓國(guó)？
SK Biopharmaceuticals著力發(fā)展RPT是有跡可循的。事實(shí)上，韓國(guó)的核醫(yī)學(xué)起步很早，1990年代末至2000年代初，韓國(guó)政府就開(kāi)始投資核醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施和人才培養(yǎng)，2005年國(guó)民健康保險(xiǎn)開(kāi)始覆蓋PET/CT癌癥診斷，極大促進(jìn)了市場(chǎng)發(fā)展。根據(jù)國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)（IAEA）的數(shù)據(jù)，韓國(guó)在2019年時(shí)每百萬(wàn)人口擁有的PET/CT設(shè)備就已達(dá)到約4.8臺(tái)，對(duì)比之下，中國(guó)預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字約為2.43臺(tái)。
2010年代起，韓國(guó)開(kāi)始自主研發(fā)新型放射性藥物，并開(kāi)始向海外出口放射性藥物和相關(guān)技術(shù)，出口地或授權(quán)地包括日本、美國(guó)、俄羅斯，以及中國(guó)。2018年，韓國(guó)最大的放射性藥物公司DuChemBio與東誠(chéng)藥業(yè)簽署協(xié)議，后者在中國(guó)開(kāi)展協(xié)議許可產(chǎn)品“[18F]氟丙基甲酯基托烷注射液”的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、制造和銷(xiāo)售。
不過(guò)，韓國(guó)的核藥發(fā)展雖久，但長(zhǎng)期著重于診斷性核藥，直到近幾年大力增加治療性核藥的投入，并給予政策支持：2019年，韓國(guó)食品藥品安全部（MFDS）引入了針對(duì)創(chuàng)新治療性核藥的快速審批通道，對(duì)于被認(rèn)定為突破性治療的核藥，審批時(shí)間可以從標(biāo)準(zhǔn)的12個(gè)月縮短到最快6個(gè)月。同時(shí)，韓國(guó)加強(qiáng)了與美國(guó)FDA、歐洲EMA等機(jī)構(gòu)的合作，在特定情況下承認(rèn)其他主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)結(jié)果。
2020年，韓國(guó)MFDS批準(zhǔn)了首款治療性核藥Lutathera，并于2022年3月開(kāi)始由醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋，用于不可切除和高分化生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NET）的成年患者三線治療。2024年5月，韓國(guó)MFDS批準(zhǔn)了Pluvicto上市。
某種程度上看，國(guó)內(nèi)核藥發(fā)展和韓國(guó)有相同處境：進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的國(guó)內(nèi)企業(yè)的核藥項(xiàng)目數(shù)量不多，并多為分子功能顯像的診斷用途，治療性核藥項(xiàng)目較少。但一大差別是，Lutathera、Pluvicto這兩款重要的核藥一直未能進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
國(guó)內(nèi)的另一大限制因素是醫(yī)用同位素的生產(chǎn)。這是核藥最重要的原料，主要通過(guò)反應(yīng)堆或加速器輻照后，經(jīng)過(guò)一系列放化分離手段獲得。國(guó)內(nèi)，除少量I-131和Lu-177外，大部分反應(yīng)堆輻照獲得的醫(yī)用同位素都依賴(lài)于進(jìn)口。
而對(duì)比看，韓國(guó)能夠主要生產(chǎn)的醫(yī)用同位素包括Tc-99m、F-18、I-131、Lu-177等，韓國(guó)原子能研究院（KAERI）還開(kāi)發(fā)了不使用高濃縮鈾的Mo-99生產(chǎn)技術(shù)。這種自主生產(chǎn)能力為韓國(guó)核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了重要支撐，也增強(qiáng)了韓國(guó)在國(guó)際核醫(yī)學(xué)市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力。此外，韓國(guó)也與美國(guó)、加拿大等國(guó)家有同位素供應(yīng)相關(guān)的合作協(xié)議。
SK Biopharmaceuticals的重要投資者、美國(guó)核創(chuàng)新公司TerraPower，擁有生產(chǎn)醫(yī)用同位素Ac-225的技術(shù)。Ac-225是最有前途的放射性核素原料之一，不僅10天的半衰期長(zhǎng)于Lu-177，同時(shí)其釋放的α射線穿透性更弱、殺傷能力更強(qiáng)，如果配體靶向能力得當(dāng)，這意味著相關(guān)藥物具備療效更好、安全性更優(yōu)的可能性，目前Ac-225的需求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出供給。
因此，韓國(guó)發(fā)展核藥的條件可以說(shuō)是更為成熟的。此外，韓國(guó)醫(yī)療體系成熟與規(guī)范程度媲美發(fā)達(dá)市場(chǎng)。從監(jiān)管的分類(lèi)、步驟、要求標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，韓國(guó)的醫(yī)療監(jiān)管體系與日本、美國(guó)最為接近。韓國(guó)的臨床試驗(yàn)也有較高的國(guó)際認(rèn)可度，有利于產(chǎn)品進(jìn)入更廣闊、付費(fèi)能力更強(qiáng)的歐美市場(chǎng)。
RDC，只有出海一條路？
目前市場(chǎng)對(duì)治療性核藥，以及未來(lái)RDC前景的展望主要來(lái)自諾華的兩款核藥Lutathera和Pluvicto的優(yōu)異銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。2024年上半年，這兩款核藥繼續(xù)為諾華貢獻(xiàn)增量：Pluvicto銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)45%達(dá)到6.55億美元，Lutathera銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)16%達(dá)到3.44億美元。
但Pluvicto等核藥的靚麗成績(jī)，需要專(zhuān)門(mén)的運(yùn)輸、流通網(wǎng)絡(luò)配套。Pluvicto本身的保質(zhì)期在5天左右，生產(chǎn)到運(yùn)輸過(guò)程中，任何不確定性都可能帶來(lái)斷供的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)美國(guó)核藥房代表企業(yè)Cardinal Health官網(wǎng)數(shù)據(jù)，其擁有超過(guò)130家核藥房，逾30臺(tái)回旋加速器，能向全美95%以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供3小時(shí)內(nèi)配送服務(wù)的供應(yīng)鏈能力。
國(guó)內(nèi)核藥房仍然十分稀少，主要包括中國(guó)同輻的17家核藥房、東誠(chéng)藥業(yè)的14家核藥房，以及欣科醫(yī)藥也擁有7家核藥房。核藥房建設(shè)需要大量資金，建設(shè)周期基本在3年，單個(gè)核藥房的投資超過(guò)4000萬(wàn)元，年?duì)I收千萬(wàn)元左右才可達(dá)到盈虧平衡。
2022年，智核生物在蘇州建立了一座獲得乙級(jí)資質(zhì)的核藥房，乙級(jí)資質(zhì)的獲取前后耗費(fèi)了一年半的時(shí)間，因?yàn)橐蠛芨撸航ㄖ?dú)棟、不能臨水源、周邊不能有居民、設(shè)計(jì)和審批上也都有一些規(guī)范。目前乙級(jí)資質(zhì)的核藥房已經(jīng)可以滿(mǎn)足公司研發(fā)及部分生產(chǎn)，但是后期治療性藥物上市獲批后，大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)需要甲級(jí)資質(zhì)的核藥房，而甲級(jí)資質(zhì)要求只會(huì)更高。據(jù)了解，目前全國(guó)可能只有四川和浙江兩地有能達(dá)到甲級(jí)要求的放射性藥物生產(chǎn)場(chǎng)地。
在這種高壁壘、高成本的投入下，RDC的價(jià)格必然是高昂的。仍以Pluvicto為例，每劑Pluvicto的價(jià)格在42,000到50,000美元之間，標(biāo)準(zhǔn)療程包括6劑。盡管在美國(guó)Medicare和許多商保都覆蓋Pluvicto，但可能有特定的條件和共付額，例如Medicare Part B之下，患者使用Pluvicto通常需要支付20%的共付額，考慮到Pluvicto的定價(jià)，這個(gè)共付額依然是一筆不小的開(kāi)支。
目前Pluvicto獲批適應(yīng)癥是PMSA陽(yáng)性的雄激素受體通路抑制劑及基于紫杉烷化療治療后的轉(zhuǎn)移性趨勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）。mCRPC治療選擇一直有限，此前的3期VISION臨床試驗(yàn)中，針對(duì)mCRPC患者使用Pluvicto+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為15.3個(gè)月，而對(duì)照組為11.3個(gè)月，中位總生存期延長(zhǎng)4個(gè)月。也就是說(shuō)，Pluvicto解決了一些急切的臨床需求，但臨床獲益情況相對(duì)有限。
“現(xiàn)階段看，RDC的療效并不是治愈性的，在國(guó)內(nèi)對(duì)這種藥物的價(jià)格接受程度上限在10萬(wàn)元人民幣左右，再結(jié)合國(guó)內(nèi)可以提供核素治療病床的數(shù)量，治療性RDC在國(guó)內(nèi)的天花板還是比較低的?！庇型顿Y人表示。
全球現(xiàn)有一百多種診斷和治療用RDC新藥處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)上市階段，尤其以諾華為代表，布局靶點(diǎn)GPCR、FAP、PSMA，靶向整合素α-v、β-3/β-5等，適應(yīng)癥覆蓋乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌等。
國(guó)內(nèi)來(lái)看，診斷用RDC管線仍然占多數(shù)，有少數(shù)公司在開(kāi)發(fā)診療一體化RDC。一般認(rèn)為，RDC的市場(chǎng)想象力在于治療性核藥。
對(duì)于出海熱門(mén)的ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)在ADC研發(fā)流程上是具有明顯優(yōu)勢(shì)的。ADC抗體、、linker三個(gè)部分需要反復(fù)試驗(yàn)平衡，并針對(duì)不同的腫瘤、不同的組織組合，國(guó)內(nèi)企業(yè)可以充分利用積累的經(jīng)驗(yàn)與工程師紅利。MNC期望的技術(shù)平臺(tái)、臨床數(shù)據(jù)，以及在生產(chǎn)制造上的耐心，是國(guó)內(nèi)企業(yè)所擁有與擅長(zhǎng)的。
而在RDC領(lǐng)域，中國(guó)不管是在核藥整體的基礎(chǔ)設(shè)施與上游建設(shè)，還是在藥物開(kāi)發(fā)的突破與探索上，中國(guó)RDC創(chuàng)新都仍處于初級(jí)階段。
因此，RDC出海和ADC出海很難做類(lèi)比。一方面，從MNC尋求的標(biāo)的可以看出，治療用RDC是主要交易對(duì)象，國(guó)內(nèi)的RDC藥物管線供給不會(huì)像ADC那樣充足，短期不會(huì)出現(xiàn)對(duì)外BD交易案例井噴的場(chǎng)面；另一方面，治療用RDC藥物在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用空間暫時(shí)有限，不同于ADC，中國(guó)Biotech的RDC商業(yè)化前景要依靠海外市場(chǎng)，出?？赡苁潜刈叩牡缆贰?/p>
不過(guò)，隨著診斷設(shè)備普及、核素原料生產(chǎn)與技術(shù)水平提升，以及研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布及監(jiān)管政策驅(qū)動(dòng)，還有可以看到恒瑞等國(guó)內(nèi)巨頭躬身入局，諾華在中國(guó)建設(shè)核藥生產(chǎn)基地釋放原研RDC逐步進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的信號(hào)，輻聯(lián)等新銳Biotech崛起，中國(guó)的核藥市場(chǎng)在走向新的階段。到那時(shí)，RDC的中國(guó)故事或許才能真正展開(kāi)。