文 | 氨基觀察

研發(fā)出全球第一款獲批上市的RNAi藥物，驗證了RNAi技術路線；手握5款上市的RNAi藥物，銷售額持續(xù)攀升；股價一路高歌猛進，市值接近300億美元，成功完成階級躍遷。

這是RNAi賽道領頭羊Alnylam，過去幾年的故事。

然而，作為RNAi賽道的老二，Arrowhead的發(fā)展可謂時運不濟，成立時間最長，至今卻沒有一個管線走向商業(yè)化。

尤其是當整個賽道經歷高開低走，再度爆發(fā)之際，Arrowhead的處境卻不容樂觀。

賬上資金捉襟見肘，在今年4月份低價融資之前，只能維持一年的運營；

股價持續(xù)低迷，即使核心管線之一臨床成功，申報上市在即……

技術沒有問題，但Arrowhead卻得不到市場的認可。表面看，是因為其腰包里的錢撐不起偉大的夢想。

究其根本，則揭示了Arrowhead在戰(zhàn)略層面上的“失誤”。自2019年以來，公司轉變資本策略，不再向市場融資，而是靠BD來維持運營；身處逆境、寒冬，公司依舊選擇擴張。

比起研發(fā)失敗的風險，在市場眼中，這種“失誤”可能更為致命。這也再次提醒我們，技術的進步與創(chuàng)新固然重要，但同樣關鍵的是，如何在復雜多變的市場環(huán)境中制定并執(zhí)行穩(wěn)健的資本策略，以應對各種不確定性。

01 有夢想的野心家

RNAi的好處很多，首先機理研究明確，從上游著手降解mRNA，并且有類似催化的效應；其次根據堿基互保配對原則，RNAi藥品開發(fā)類似編程，相比小分子開發(fā)成功率高；再次修飾后的RNA降解時間長，降低依從性。

RNAi技術原理清晰且獲得過諾貝爾獎，在早期收獲了眾多公司的看好與押注，可惜由于遞送、穩(wěn)定性等問題長期不能成藥，大多數公司都選擇了放棄。

在行業(yè)艱難之際，Arrowhead通過收購羅氏、諾華的siRNA資產，獲得關鍵專利技術儲備，為其日后發(fā)展奠定了基礎。

同時，Arrowhead通過繞過Alnylam的專利限制，形成了專屬的TRiM平臺。在RNAi領域，遞送問題是決勝關鍵。目前在RNAi領域常用的遞送技術是Alnylam公司開發(fā)的GalNAc，但由于無法靶向肝臟以外的組織，限制了RNAi療法的應用。

Arrowhead的TRiM平臺的肝外遞送能力則已經被初步驗證，顯示出應用于多個組織的潛力，如肺、肌肉、中樞神經系統等?；诖?，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神經系統的研發(fā)管線，目前擁有16款在研管線，其中3款已進入臨床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。

在RNAi領域，一個共性就在于，由于藥物呈現出平臺化的特點。就像ADC、mRNA技術平臺那樣，經過驗證后，能夠源源不斷孵化新的管線。

在Arrowhead公司CEO看來，只做一款藥物是在賭博，要運用RNAi平臺優(yōu)勢，多做藥物，爭取突破。

所以，不管是Alnylam還是Arrowhead，管線都是10個起步。前者提出了“p5×25”戰(zhàn)略，計劃在2025年前擁有超過20個臨床項目，Arrowhead則提出了“20 in 25”發(fā)展戰(zhàn)略，計劃在2025年將有20種合作或全資擁有的藥物進入臨床試驗或上市。

大家都是有夢想的野心家。而不同于Alnylam，已經手握5款獲批上市的RNAi藥物，Arrowhead還在證明自己的路上。

02 戰(zhàn)略性“失誤”

對于管線豐富的biotech來說，夢想極其昂貴。

技術固然重要，但更重要的是，根據技術平臺選擇合適的適應癥并高效推進臨床，才有可能獲得一線生機。這一切的前提是，錢。

每開啟一項臨床試驗，就是開啟一臺燒錢機器。因此，支撐biotech臨床開展，以及最終躍遷成為biopharma需要大量的資金支撐。

而在這個過程中，Arrowhead卻犯了一個戰(zhàn)略性“錯誤”。

在發(fā)展過程中，Arrowhead經歷過兩次危機，第一次是2011年的全行業(yè)危機，第二次是2016年乙肝管線ARC-520的II期臨床，因安全性問題被FDA叫停。

這樣的危機使得Arrowhead喊出“活下去”，裁員1/3、回歸研發(fā)。此前，Arrowhead最頻繁的動作一是剝離資產，二是融資。而經歷危機，自2019年開始，Arrowhead便舍棄了原有股權融資的方式，開啟靠BD維持企業(yè)運營的時期，合作企業(yè)包括強生、GSK、安進、武田等MNC。

過去兩年，Arrowhead每年都能獲得將近2億美元的首付款。2023年財報顯示，全年收入2.41億美元，其中絕大部分收入來自于大藥企的合作收入。

這樣穩(wěn)定的“現金流”，對于一般的biotech來說或許足夠，因為它們往往主攻1-2款核心管線，但對于野心家Arrowhead并不夠。

過去兩年，Arrowhead的經營開支都在4億美元以上。截至2023財年，賬上現金只有4億美元，盡管公司在財報中表示，總資產支撐接下來12個月的運營綽綽有余。

但在迎來真正的商業(yè)化成功之前，這樣岌岌可危的財務儲備，顯然難以獲得市場認可，股價一直徘徊在30美元左右。

盡管CEO對于公司自2019年開始就沒有融資的事情，頗為自豪，但事實上，對于biotech來說，在真正上岸之前，這并不是值得吹噓的事情，反而是戰(zhàn)略性失誤。

因為藥品上市需要時間，而藥品上市以后還需要很多年銷售爬坡才能盈虧平衡。參考吉利德、安進、福泰制藥等企業(yè)，迎來首款商業(yè)化藥物可能需要10年時間，而要想實現穩(wěn)定的盈利，可能需要20年之久。

這期間必須保證源源不斷的資本活水，來維持高額的研發(fā)投入，否則Biopharma的夢想將是天方夜譚。換句話說，所有biotech都應該在實現自我造血之前，積極搞錢、儲備糧草。

03 逆勢擴張需謹慎

與Arrowhead形成鮮明對比的是Alnylam。盡管自2018年開始，后者實現了幾乎每年一款新藥獲批上市，且5款產品銷售額增長迅速，正往盈虧平衡的方向發(fā)展。但融資、合作、授權，凡是能搞錢的途徑，Alnylam都不放過。

在2020年醫(yī)藥市場最火爆，融資最容易的時候，Alnylam表示要開始明確的規(guī)劃未來收支平衡時間表，開始盈利。

這種積極搞錢的態(tài)度與“保守”的規(guī)劃，使得在技術退潮期，Alnylam現金流仍然充足，2022年底賬上現金接近22億美元；2023年底，這一數字超過24億美元。

這種經營戰(zhàn)略層面的迥異，或許也是產品、商業(yè)化因素之外，Alnylam拉開與Arrowhead市值差距的關鍵因素之一。目前，Alnylam市值接近300億美元，Arrowhead則為35億美元。

過去兩年來，Arrowhead股價一直徘徊在低位。盡管公司給出了一系列催化劑，但股價依舊低迷。

今年6月，其核心管線之一Plozasiran如期公布了三期研究的頂線結果。這是一款針對APOC3基因的RNAi藥物，用于治療家族性乳糜瀉綜合癥(FCS)。

結果顯示，在第10個月，Plozasiran在統計學上顯著地實現了甘油三酯中位數下降高達80%，APOC3的平均降幅高達94%；且與安慰劑相比，顯著降低了急性胰腺炎的發(fā)病率；安全性表現也良好，Arrowhead計劃四季度遞交上市申請。

這樣的消息并未提振Arrowhead股價，一方面FCS作為超罕見的遺傳疾病，市場規(guī)模小，Plozasiran真正看點在于后續(xù)高甘油三酯血癥等適應癥的擴張；另一方面，薄弱的財務儲備，對應鋪得極大的管線與公司的逆勢擴張，也影響著市場信心。

今年2月份，Betaville發(fā)布的一份“不成熟”信息顯示，Arrowhead拒絕了每股45美元左右的初步收購報價，彼時其股價在30美元左右。

在逆勢中，Arrowhead依舊不愿放棄自己的野心。畢竟，公司的技術沒有問題。在2023年財報中，其更是喊出了“20 in 25”的戰(zhàn)略，要繼續(xù)推進越來越多的臨床項目；與此同時，公司還要擴建試驗室，建立生產基地。

這意味著，與大多數創(chuàng)新藥企積極降本增效的選擇不同，Arrowhead仍在逆勢擴張。當所有人都在簡衣縮食，代表著行業(yè)深陷逆境，想辦法“活下去”才能迎來下一輪繁榮。

逆勢下，擴張必須謹慎。而上一家走通技術后，開始瘋狂拓管線的是Moderna和BioNTech，它們的共同點在于，子彈充足，賬上躺著百億美元現金。

無論Moderna還是BioNTech，發(fā)展軌跡都難以復制。而絕大多數biotech的核心生存之道，就是在能融資的時候融資，多多益善，而不是需要錢的時候才想起來融資。因為當你需要錢的時候可能沒有融資窗口，或者只能被迫低價融資：

4月份，Arrowhead宣布完成了一輪4.5億美元的增發(fā)融資，增發(fā)價28.5美元/股。