文 | 動脈網
當全球生物3D打印市場狂飆突進之時，一個隱秘的賽道被帶火了！
這個賽道是生物3D打印材料（又稱“生物墨水”）——通過選用合適的生物墨水，3D打印技術可以制造人體組織和器官的代替物，并在人體內發(fā)揮作用。
也就是說，基于生物墨水的創(chuàng)新，3D生物打印可以在再生醫(yī)學、藥物測試、醫(yī)學研究等領域創(chuàng)造出巨大的應用空間。
目前，生物墨水在科研端正引起極大研究興趣。自2016年以來，相關科研院所對生物墨水的科研工作正在快速增加，期刊發(fā)文數和專利出版物持續(xù)上升，這將助力行業(yè)的大發(fā)展。
2003—2023年期間，生物墨水領域每年期刊發(fā)文數量和專利出版物數量，圖源：《2024年未來健康：新興生物材料》報告
同時，生物墨水賽道已經涌進眾多創(chuàng)新企業(yè)，它們的加入正為行業(yè)的大規(guī)模產業(yè)化鋪路。以美國為例，在當地，生物3D打印領域共有130多家實體服務商，其中41家是生物墨水研發(fā)企業(yè)。而在中國，已有博恩生物、華夏司印、捷諾飛、藍光英諾、邁普醫(yī)學、上普生物、蘇州永沁泉智能設備（按企業(yè)簡稱首字母排序）等創(chuàng)新企業(yè)發(fā)力生物墨水賽道，且多家企業(yè)拿到融資。同時，來自瑞典的生物墨水研發(fā)企業(yè)BICO（原Cellink）已成功在納斯達克IPO。
更重要的是，在市場需求端，盡管目前市面上尚無權威的生物墨水市場規(guī)模統(tǒng)計報告，但從全球生物3D打印市場保持21.91%（《中國生物3D打印行業(yè)報告》數據）的年增長率來看，生物墨水的需求量勢必水漲船高。
從科研到產業(yè)的供給激增，再到市場端的巨大需求，生物墨水賽道已然走到爆發(fā)前夜。
生物墨水，正在崛起的藍海賽道
生物墨水的進展與生物3D打印行業(yè)的發(fā)展密切相關。
你可以想象一下，若要打印出一個人體器官，至少需要3D打印機、活細胞和生物材料三樣東西，這個材料就是生物墨水。
從成分上看，生物墨水主要材料是聚合物（包括天然聚合物、合成聚合物等），有時還會在生物3D打印時負載活細胞，以及加入細胞因子或其他生物分子。
需要注意的是，在動脈網的訪談中，當下關于生物墨水的定義業(yè)界尚無統(tǒng)一共識，特別是生物材料是否需要負載細胞這一點。一部分觀點認為，生物墨水一定要負載細胞，沒有細胞就不能再生；另一部分觀點則表示，只要是用了生物材料（天然或合成聚合物），就可以認定為是生物墨水。
但不管怎樣，作為最后能被打印成人體器官的生物墨水，核心要具備三大要素，分別是可打印性、生物相容性、力學性能。
● 可打印性主要是指生物墨水的成形性能，即材料黏度可調可控、可打印工藝參數窗口寬等；
● 生物相容性是看生物墨水模擬細胞外基質的能力，要求生物墨水盡可能地接近所打印細胞在體內的微環(huán)境，促進細胞的增殖和分化并最終實現彼此間通信；同時，好的生物相容性也反映了該生物墨水的低免疫原性；
● 力學性能則要求生物墨水有足夠的強度來支持后續(xù)的培養(yǎng)及體內植入過程。
只有滿足上述條件，生物墨水才能真正用于科研或臨床端。
接下來看組成生物墨水的重要材料——合成聚合物、天然聚合物。合成聚合物包括聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和聚己內酯（PCL）等。其中，聚乙二醇是合成聚合物中最主要的物質之一，其具有良好的生物相容性，并且能在可編程生物材料中以多種不同方式使用，例如用作可編程水凝膠的基礎。
天然聚合物則是生物墨水中最大的一類材料，該材料可細分為多糖材料和蛋白質材料：多糖材料又可細分為海藻酸鹽、纖維素、透明質酸、殼聚糖和瓊脂糖等；蛋白質材料則包括明膠、膠原蛋白、肽、蠶絲蛋白、纖維蛋白和纖維蛋白原等。此外，許多天然聚合物可以形成水凝膠，其可使細胞自由遷移，創(chuàng)造一個類似于細胞外基質的微環(huán)境。所以，由天然聚合物配方組成的水凝膠已成為生物3D打印不可或缺的組成部分。
“天然的生物材料能模擬體內的微環(huán)境，特別有利于細胞的增殖、分化和再生?！比A夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士告訴動脈網，“同時，天然生物3D打印，可以精密呈現體內空間結構，且通過調控天然生物材料的相關特性，還能更好地模擬體內的力學性能?！?/p>
天然聚合物與合成聚合物的分類情況 動脈網制圖
在聚合物之上負載活細胞也成為行業(yè)嘗試的方向。根據CAS西湖大學近期發(fā)布的《2024年未來健康：新興生物材料報告》顯示，活細胞能夠增殖、分化，并與周圍環(huán)境相互作用，且可以模仿自然組織的行為。因此，將活細胞融入生物墨水中可以構造功能性組織。
從活細胞的來源看，當下主要有干細胞、內皮細胞和組織特異性細胞。其中，由于干細胞具有多種分化能力和再生組織與器官的潛能，所以在行業(yè)使用最為廣泛，這里面囊括了間充質干細胞、誘導多能干細胞、神經干細胞和造血干細胞等。
但光有活細胞遠遠不夠，還需要添加生長因子來刺激特定的細胞行為。舉個例子，當用生物打印的方式打印出一塊皮膚，并把它貼在患者創(chuàng)口表面后，生長因子就會發(fā)揮出其化學誘導的作用，讓更多的自體細胞向缺損部分聚集，最終讓生物打印的皮膚與自身皮膚組織融為一體。從這個維度，就可以看出生長因子的重要性。
在業(yè)內，常用的生長因子有轉化生長因子β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。
正是得益于在材料上的持續(xù)深耕，生物墨水現取得不小突破，且實現商業(yè)化。據了解，市面上已有基于明膠的水凝膠生物墨水，如Gel4Cell （Amerigo Scientific）、BioInk （RegenHU）；基于甲基丙烯酰的生物墨水，如GelMA（SBP）、BioGel（Biobot）、Tissue Fab（Aldrich）；基于海藻酸鹽的CELLINK（CELLINK101）、基于鈣磷酸鹽的OsteoInk （RegenHu）等等。
不過，當下銷售的生物墨水和基于生物墨水的產品，絕大多數仍用于研究目的或設計中試實驗，臨床端的市場尚處于藍海階段。
面對巨大的窗口，生物墨水研發(fā)企業(yè)開始沖刺，意欲搶得行業(yè)先機。
創(chuàng)新勢力持續(xù)涌入，生物墨水賽道“大角逐”
在生物墨水賽道，各個國家的科研機構都在加碼沖刺，意欲搶占先機。
以一定程度上代表了各國在生物墨水研究領域進展的期刊發(fā)文和專利申請為例，據《2024年未來健康：新興生物材料》報告顯示，在商業(yè)實體和非商業(yè)實體專利權人的地理分布上，美國（USA）和韓國（KOR）在商業(yè)和非商業(yè)領域都占主導地位。中國（CHN）目前在非商業(yè)領域中排名全球前三。
2003—2023年期間生物墨水專利權人的地理分布，圖源：《2024年未來健康：新興生物材料》報告
比如在2021年，清華大學團隊就宣布研發(fā)出一款具有異質組織微環(huán)境的載細胞微凝膠雙相生物墨水，其能更好地模擬天然組織和器官的結構復雜性和異質性；2022年，北大運動醫(yī)學研究所余家闊教授團隊與華夏司印合作發(fā)表有關《脫模法制備精細3D打印互穿水凝膠支架促進軟骨分化》的文章；等等。
此外，在2023年國家兒童醫(yī)學中心（上海）、上海兒童醫(yī)學中心聯合東華大學團隊共同研發(fā)了一款新型生物墨水，該生物墨水具有抑菌性、形狀保真、適合 3D 生物打印和細胞凍存保護等一系列特性，生物醫(yī)學應用前景廣闊。
除科研機構外，各地相關企業(yè)的進展也是重中之重。比如在實體專利權人商業(yè)領域中排名全球前三的瑞典，就誕生了BICO這一業(yè)內第一家上市的生物墨水研發(fā)企業(yè)。
BICO成立于2016年，前身為Cellink，其在2016年發(fā)布了首個即用型生物墨水，一舉成名。該款即用型生物墨水是由納米纖維素為基礎的水凝膠，其提供了與細胞外基質相似的結構性質，細胞與墨水混合打印，這樣打印機只要一個噴嘴，打印完的結構再進行交聯，就變得易處理且耐沖擊。由于該款生物墨水改變了科研人員使用生物墨水的方式，同時降低了成本，因此在3D生物打印領域發(fā)揮了重要作用。
隨后在發(fā)展中，BICO不斷推陳出新。據公司官網，BICO的生物墨水已有裝在即用型墨水囊中的標準生物墨水、醫(yī)療級生物墨水，以及優(yōu)化特定細胞增殖和分化的組織特異性配方生物墨水、用于光基生物打印的生物墨水四種。同時，針對不同的生物打印方式，BICO在每一類生物墨水中也劃分了多樣的產品。
Cellink旗下各類即用型生物墨水 圖片來源：企業(yè)官網
值得一提的是，BICO在2023年推出了旗下首款醫(yī)療級生物墨水CELLINK Vivoink，該款生物墨水主要基于天然聚合物，如透明質酸納米纖維素和藻酸鹽。據官網介紹，CELLINK Vivoink中藻酸鹽與 CaCl2 交聯劑結合使用，可確保離子交聯，從而在整個生物3D打印過程中保持打印結構的機械穩(wěn)定性。
由于上市之后不斷擴張，BICO現已并購多家企業(yè)，業(yè)務范圍繼生物打?。ㄉ锬畬儆谠摌I(yè)務板塊）后，增加了生命科學工具和生物自動化兩大板塊。從財報可以看到，生物打印的收入在2023年達到了6.6億瑞典克朗（約4.4億元人民幣），處于持續(xù)增長中。
再看來自美國的生物墨水研發(fā)企業(yè)Humabiologics，該企業(yè)于2021年推出了世界上第一個天然人造膠原蛋白生物墨水和明膠生物墨水。Humabiologics創(chuàng)始人兼CEOMohammad Albanna博士接受媒體訪談時表示，天然人造膠原蛋白和明膠生物墨水能夠解決行業(yè)當前使用動物源生物墨水的缺點。
國內生物墨水研發(fā)企業(yè)也逐漸涌現，大致與全球處于同一起步階段。例如成立于2018年的創(chuàng)新企業(yè)華夏司印就自主研發(fā)生產了GMP級生物墨水，目前已開發(fā)出十多種，包括甲基丙烯?；髂z（GelMA）、甲基丙烯?；该髻|酸（HAMA）、甲基丙烯酰化I型膠原（Col1MA）、甲基丙烯?；琴|蛋白（KerMA）等。
華夏司印旗下生物墨水（部分） 圖片來源：企業(yè)官網
“我們聚焦光敏天然生物3D打印材料，現研發(fā)生產的生物墨水已經覆蓋90%人體組織器官，且全部采用cGMP生產線進行標準化、規(guī)?；a，并進行了國內首個醫(yī)用級生物墨水的主文檔申報?！比A夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士表示，該企業(yè)參與了中檢院生物墨水行業(yè)標準的制定。此外，華夏司印已與默克旗下知名生命科學品牌Sigma簽約進行科研級生物墨水的OEM（代工生產），開啟了全球化之旅。
又比如位于杭州的捷諾飛，該企業(yè)研發(fā)的系列生物墨水具有良好的可打印性和生物相容性，打印的支架有利于細胞存活、增殖、遷移和分化，可廣泛應用于組織工程、干細胞、腫瘤、藥物篩選等生物醫(yī)學領域的研究。
捷諾飛旗下生物墨水的應用領域 圖片來源：企業(yè)官網
不難發(fā)現，創(chuàng)新企業(yè)們持續(xù)深耕，現已取得重要突破。后續(xù)，得益于更多企業(yè)的進入與新的可能性產生，生物墨水賽道勢必取得更大進展。
挑戰(zhàn)與機遇并存，生物墨水賽道的故事才剛剛起步
在生物墨水賽道創(chuàng)新不斷的當下，行業(yè)仍面臨一些挑戰(zhàn)。
《2024年未來健康：新興生物材料報告》就提到了材料的機械強度不足、細胞活力和相互作用的影響、打印過程的控制以及成本等問題。
例如，一些用于制備生物墨水的合成聚合物和添加劑不具有生物相容性/細胞相容性，因此，在考慮到其生物學性能的基礎上，要設計出獨特的生物墨水面臨著難題。像使用不含細胞外基質成分的合成高分子聚合物制成的水凝膠雖然能夠支持細胞，但不能促進細胞生長，并且會限制細胞間的相互作用，從而形成非天然的微環(huán)境。
要解決這些挑戰(zhàn)，需要跨學科的合作和創(chuàng)新，以實現生物墨水在臨床應用中的更大突破。
“隨著前期近十年的快速積累，生物墨水正從科研端的應用走向臨床端的應用，所以我認為后面3到5年會是生物墨水行業(yè)爆發(fā)的一個階段。”在華夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士看來，作為生物3D打印技術的核心材料，生物墨水的重要性正日益凸顯。
同時，陳慧敏博士也認為，眾人拾柴火焰高，很多的技術突破需要基于全球市場的發(fā)展。因此，加強國際合作，大規(guī)模的臨床應用才能展開，亦能真正促進生物3D打印行業(yè)的躍升。
毫無疑問，材料的持續(xù)突破、科研院所與創(chuàng)新企業(yè)的加速研發(fā)、國際合作的不斷加強，生物墨水市場正積蓄巨大的勢能。
在這個過程中，那些勇于探索、持續(xù)精進的開拓者們，也將享受到豐厚的回報。