文｜動(dòng)脈網(wǎng)
談到紫杉烷類(lèi)，或許很多專(zhuān)業(yè)人士都知道其是明星抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額長(zhǎng)期保持在10億美元。但少有人知的是，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的紫杉烷類(lèi)藥物，約80%都來(lái)自福建的一個(gè)小縣城——明溪縣。
官方數(shù)據(jù)顯示：明溪縣明星企業(yè)南方制藥與紫杉園生物生產(chǎn)的“紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物”占據(jù)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的80%、全球市場(chǎng)的30%。截止目前，明溪縣已成為國(guó)內(nèi)最大的紫杉烷類(lèi)化合物生產(chǎn)基地。
明溪，一個(gè)位于武夷山脈東南側(cè)的山區(qū)小縣城，是如何發(fā)展成國(guó)內(nèi)最大的紫杉烷類(lèi)化合物生產(chǎn)基地的？其在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展路上做對(duì)了哪些事？另外，紫杉醇合成生物技術(shù)突破后，明溪將如何應(yīng)對(duì)、規(guī)劃？
山區(qū)小縣，30年征戰(zhàn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)
目前，明溪縣已成為國(guó)內(nèi)重要的原料藥基地。但在30年前，其還只是一個(gè)經(jīng)濟(jì)體量小、人口數(shù)量少、資源稟賦有限的山區(qū)小縣。
從發(fā)展歷程看，明溪縣的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展可分為三個(gè)階段。
■ 第一階段：種樹(shù)
1992年，明溪縣決定發(fā)展紅豆杉種植與紫杉醇提取產(chǎn)業(yè)。
一方面，天然紫杉醇已在多年研究中被證明是一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，可被用于多種癌癥的治療。而且，紫杉醇于1992年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。因此，發(fā)展紫杉醇產(chǎn)業(yè)，前景廣闊，且具有較強(qiáng)的確定性。
另一方面，天然紫杉醇僅能從紅豆杉中提取，而明溪縣是野生南方紅豆杉較為富集的產(chǎn)區(qū)之一，具有發(fā)展紅豆杉與紫杉醇產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)。
理想很豐滿(mǎn)，現(xiàn)實(shí)很骨感。發(fā)展紅豆杉與紫杉醇產(chǎn)業(yè)，明溪縣首先要解決第一個(gè)問(wèn)題。
當(dāng)時(shí)，天然紫杉醇需要通過(guò)紅豆杉樹(shù)皮提?。?shù)皮剝脫后樹(shù)木就會(huì)死亡），一位癌癥患者完整療程的用藥，需要消耗約300顆紅豆杉的樹(shù)皮。由于市場(chǎng)對(duì)紫杉醇的需求量巨大，藥企對(duì)上游紅豆杉的需求量也極大。
但是，野生紅豆杉生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育困難，數(shù)量也極為稀少，而紅豆杉的人工育苗、產(chǎn)業(yè)化育苗也尚未被突破。一時(shí)間，天然紫杉醇產(chǎn)量因紅豆杉而受限。
找到核心問(wèn)題的明溪縣，于1992年開(kāi)始攻關(guān)研究紅豆杉的人工育苗。在逐一解決發(fā)芽、施肥、遮陰、病蟲(chóng)害防治等育苗技術(shù)難題后，明溪縣終于在1996年人工培育出2.5萬(wàn)株南方紅豆杉樹(shù)苗，并在此后持續(xù)鼓勵(lì)農(nóng)民參與紅豆杉基地建設(shè)，逐年改進(jìn)種植技術(shù)，擴(kuò)大種植規(guī)模。目前，明溪縣已建成全國(guó)最大的紅豆杉種植基地6.24萬(wàn)畝，其中藥用原料林基地1.16萬(wàn)畝，景觀苗木及觀賞盆景1.43萬(wàn)畝，用材林3.65萬(wàn)畝。
此后，明溪縣持續(xù)引進(jìn)紅豆杉相關(guān)企業(yè)，選用、優(yōu)化新品種，發(fā)展藥用、材用和觀賞利用的紅豆杉，并成立明溪紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所，支持紅豆杉產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
■ 第二階段：打造紫杉醇生產(chǎn)基地
紅豆杉的人工種植問(wèn)題解決后，明溪縣將發(fā)展紫杉醇產(chǎn)業(yè)提上日程。1998年，明溪縣邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程系的學(xué)者與縣城專(zhuān)家聯(lián)合研發(fā)人工種植紅豆杉和提取紫杉醇技術(shù)。1999年，復(fù)旦大學(xué)環(huán)境系陳建民教授團(tuán)隊(duì)成功利用紅豆杉枝葉提取出高純度紫杉醇，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)的突破。在此之前，國(guó)內(nèi)沒(méi)有掌握紫杉醇提取技術(shù)，只能向國(guó)外出口紅豆杉原料。
經(jīng)過(guò)多年精心準(zhǔn)備，明溪縣終于在2001年成立南方生物有限公司（福建南方制藥股份有限公司的前身），并引進(jìn)復(fù)旦大學(xué)紫杉醇提取技術(shù)進(jìn)行紫杉醇生產(chǎn)。南方制藥的出現(xiàn)，使明溪縣的紅豆杉產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)升級(jí)。
除了南方制藥，明溪縣還于2008年引進(jìn)了福建紫杉園生物有限公司。據(jù)介紹，紫杉園生物是一家國(guó)家級(jí)高新技術(shù)企業(yè)，主要從事天然紫杉醇、紅杉醇、三尖杉寧堿等物質(zhì)的提取與純化，半合成紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他賽等抗腫瘤藥物及其中間體的研發(fā)和生產(chǎn)。隨著紫杉園生物的落地，明溪縣擁有了從紅豆杉源頭到紫杉醇終端產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)鏈。
截至目前，南方制藥與紫杉園生物生產(chǎn)的“紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物”占據(jù)了國(guó)內(nèi)80%的市場(chǎng)、全球30%的市場(chǎng)。明溪縣也成為國(guó)內(nèi)最大的紫杉烷類(lèi)化合物生產(chǎn)基地。
■ 第三階段：發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)
在培育、引進(jìn)了南方制藥、紫杉園生物后，明溪縣計(jì)劃加大力度發(fā)展生物制藥產(chǎn)業(yè)。為從眾多競(jìng)爭(zhēng)者中脫穎而出，明溪縣重點(diǎn)瞄準(zhǔn)原料藥及醫(yī)藥中間體細(xì)分領(lǐng)域，借助南方制藥等企業(yè)的龍頭地位，通過(guò)產(chǎn)業(yè)鏈招商、以商招商等方式吸引企業(yè)落地。
截止目前，明溪縣已引進(jìn)博悅生物、瑞博奧、福瑞明德等25家生物醫(yī)藥企業(yè)。其中，博悅生物是一家以技術(shù)開(kāi)發(fā)為核心的創(chuàng)新型醫(yī)藥公司，專(zhuān)注于創(chuàng)新藥研發(fā)、高端仿制藥研發(fā)以及高端原料藥的生產(chǎn)，為國(guó)內(nèi)外藥企提供新藥研發(fā)技術(shù)服務(wù)。在明溪縣，博悅生物搭建了GSP認(rèn)證的藥品經(jīng)營(yíng)平臺(tái)和原料藥生產(chǎn)基地。
瑞博奧則是一家從事核糖、核苷類(lèi)原料藥和醫(yī)藥中間體研發(fā)、生產(chǎn)及銷(xiāo)售的生物科技公司，于2019年被引入明溪。據(jù)悉，瑞博奧投資建設(shè)的明溪瑞博奧脫氧核糖及衍生物生產(chǎn)項(xiàng)目，總投資額約為1.5億元。
福瑞明德是一家綜合性現(xiàn)代化醫(yī)藥化工企業(yè)，主要聚焦于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，為國(guó)內(nèi)外藥企提供高級(jí)醫(yī)藥中間體及藥用輔料等。2022年，福瑞明德與明溪縣簽訂合作協(xié)議，計(jì)劃在明溪投資5.5億元建設(shè)高端靶向藥物原料藥生產(chǎn)項(xiàng)目，主要生產(chǎn)卵巢癌靶向新藥、抗精神分裂癥藥物等10個(gè)產(chǎn)品。項(xiàng)目建成后，其將實(shí)現(xiàn)從醫(yī)藥中間體向原料藥及制劑全產(chǎn)業(yè)鏈的拓展。
如今，明溪縣已引入了博悅生物、瑞博奧、旻和醫(yī)藥、福瑞明德、海斯福、海西聯(lián)合藥業(yè)等多家原料藥、醫(yī)藥中間體領(lǐng)域企業(yè)，形成涵蓋醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑等領(lǐng)域的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群。借助含氟醫(yī)藥、紫杉烷類(lèi)中間體原料藥、核酸藥物核心原料等特色產(chǎn)業(yè)，明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群已被列入福建省中小企業(yè)特色產(chǎn)業(yè)集群。
另外，明溪縣還被認(rèn)定為福建省原料藥及中間體重點(diǎn)布局區(qū)域、與省藥監(jiān)局合作共建的省級(jí)原料藥綠色生產(chǎn)基地。
取得如此成就后，明溪依然沒(méi)有停下腳步。2024年，其還在加大發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，全力打造以醫(yī)藥中間體為基礎(chǔ)、以抗腫瘤系列產(chǎn)品和綠色原料藥為特色的“福建藥谷”。
人才與技術(shù)難題，如何解？
從山區(qū)小城到國(guó)內(nèi)重要的原料藥生產(chǎn)基地，一切好似順理成章、水到渠成。但是，產(chǎn)業(yè)發(fā)展之路常常是荊棘遍布、困難重重。明溪縣的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也不例外。
首先，明溪縣紅豆杉的紫杉醇含量極低，提取成本較高。為解決這一問(wèn)題，明溪縣支持南方制藥尋找更好的紅豆杉品種。經(jīng)過(guò)幾萬(wàn)次試驗(yàn)，“南方一號(hào)”脫穎而出，其紫杉醇含量較原有品種高出10倍以上。同時(shí)，在明溪縣的支持下，南方制藥打造紅豆杉藥用原料林基地，解決成本、供貨等問(wèn)題。目前，“南方一號(hào)”紅豆杉已種植3000畝，覆蓋明溪縣5個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)。
其次，企業(yè)的生產(chǎn)工藝與技術(shù)較為落后。如南方制藥最初需要從樹(shù)根與樹(shù)皮中提取紫杉醇，且每5年才能采收一次；最初其提取一公斤紫杉醇需要30-40噸原料。對(duì)此，明溪縣支持企業(yè)發(fā)展創(chuàng)新技術(shù)，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，以科技的力量支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
在創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的指導(dǎo)原則下，南方制藥聯(lián)合多個(gè)高校發(fā)展創(chuàng)新技術(shù)。通過(guò)突破生產(chǎn)工藝、優(yōu)選紅豆杉品種，南方制藥實(shí)現(xiàn)直接從紅豆杉樹(shù)葉中提取紫杉醇，而無(wú)需使用樹(shù)皮與樹(shù)根，不僅提升紫杉醇的提取效率，還可每年采收。同時(shí)，南方制藥還與高?？蒲袌F(tuán)隊(duì)合作，逐步掌握“半合成紫杉醇”工藝，實(shí)現(xiàn)了1噸紅豆杉原料可提取出3公斤左右紫杉醇。
目前，南方制藥通過(guò)自主研發(fā)與聯(lián)合研發(fā)，已能夠從紅豆杉中提取出天然紫杉醇、半合成紫杉醇、多西他賽等紫杉烷類(lèi)化合物及其他醫(yī)藥中間體，其產(chǎn)品線(xiàn)也從單一的紫杉醇逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥。
另外，在加強(qiáng)創(chuàng)新的引導(dǎo)下，明溪縣2023年規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入達(dá)1.28億元，獲得專(zhuān)利63件，高技術(shù)產(chǎn)業(yè)增加值占規(guī)上工業(yè)增加值比重連續(xù)8年位居全市第一。其紫杉園、科順入選全省創(chuàng)新型民營(yíng)企業(yè)百?gòu)?qiáng)，康墨、瑞博奧、格林韋爾等6家企業(yè)獲評(píng)省級(jí)專(zhuān)精特新中小企業(yè)，海西聯(lián)合藥業(yè)技術(shù)中心入選省企業(yè)技術(shù)中心。
除了支持企業(yè)發(fā)展創(chuàng)新技術(shù)，明溪縣還加強(qiáng)科技平臺(tái)建設(shè)，增強(qiáng)企業(yè)的科技創(chuàng)新能力。如明溪縣持續(xù)完善博士后工作站及實(shí)踐基地、南方制藥省級(jí)抗腫瘤藥物研發(fā)中心、省級(jí)氣動(dòng)工具產(chǎn)品質(zhì)檢中心、紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所等平臺(tái)建設(shè)，增強(qiáng)服務(wù)能力。
最后，受區(qū)位交通條件、工作生活環(huán)境、薪資待遇等因素影響，明溪縣存在人才“引進(jìn)難、留住難”現(xiàn)象。針對(duì)這一問(wèn)題，明溪縣通過(guò)多種方式彌補(bǔ)短板，打造人才高地。
第一，明溪縣不斷加強(qiáng)與北京大學(xué)、清華大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、福建中醫(yī)藥大學(xué)、福建農(nóng)林大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、中科院江蘇植物研究所等高校、科研院所在生態(tài)保護(hù)、生物醫(yī)藥、高分子生物材料等領(lǐng)域的合作。
例如，2022年，明溪縣與福建省科技廳簽訂合作協(xié)議，推動(dòng)明溪企業(yè)與中科院有關(guān)院所開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研合作。在明溪縣的幫助下，瑞博奧、格林韋爾、錦浪科技等企業(yè)已分別與中科院北京化學(xué)所、福建物構(gòu)所開(kāi)展合作并實(shí)現(xiàn)STS科技計(jì)劃項(xiàng)目立項(xiàng)。
第二，明溪縣借助滬明合作契機(jī)，大力打造滬明人才飛地。具體來(lái)說(shuō)，明溪縣依托福建南方制藥與上海博悅生物科技兩地企業(yè)優(yōu)質(zhì)資源，在上海市金領(lǐng)谷科技產(chǎn)業(yè)園建立滬明合作人才飛地，探索“人才在上海，項(xiàng)目在明溪，科研在上海、產(chǎn)業(yè)在明溪”的引才方式。據(jù)悉，借助“人才飛地”優(yōu)勢(shì)，南方制藥和上海博悅已開(kāi)展10多個(gè)高端原料藥品種CMO業(yè)務(wù)合作，6個(gè)已經(jīng)落地。
2024年第一季度，明溪縣依靠“人才飛地”、對(duì)口合作等引才思路成功集聚了生物醫(yī)藥人才200余名，打造了省級(jí)抗腫瘤原料藥、氟新材料工程技術(shù)研究中心，并與上海有機(jī)所成立了全省首家氟化工院士工作站。
第三，明溪縣先后出臺(tái)多項(xiàng)人才引育配套政策，不斷優(yōu)化人才評(píng)價(jià)和激勵(lì)機(jī)制。如加大“八閩英才”培育工程等計(jì)劃對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)、高層次人才的支持力度；建立明溪籍人才庫(kù)、學(xué)子庫(kù)，回引廈大優(yōu)秀畢業(yè)生，探索基層企業(yè)與總部人才互通交流機(jī)制，柔性引進(jìn)高端專(zhuān)家人才。
截至2022年8月，明溪縣成功借助人才庫(kù)、學(xué)子庫(kù)等政策招引本科以上生物醫(yī)藥人才78人、碩士生3人。
除此之外，明溪縣還通過(guò)建設(shè)高質(zhì)量產(chǎn)業(yè)園、引進(jìn)產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)基金和社會(huì)資本、優(yōu)化營(yíng)商環(huán)境等舉措支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。例如，在當(dāng)前投融資市場(chǎng)趨冷的環(huán)境下，明溪縣于2023年推動(dòng)產(chǎn)融對(duì)接3.9億元，新增企業(yè)貸款1.1億元，同比增長(zhǎng)6.61%。再如，明溪縣通過(guò)“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發(fā)、住房等方面對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展予以支持。
合成生物學(xué)的興起，危機(jī)與希望并存
堅(jiān)持奮斗30年，明溪縣終于將原本的山區(qū)縣城發(fā)展為國(guó)內(nèi)重要的原料藥基地。但如今，新的問(wèn)題又?jǐn)[在了明溪縣的面前。
近幾年，合成生物學(xué)熱度極高，不僅在政策上屢獲支持，還在資本市場(chǎng)上頻頻完成融資，發(fā)展速度極快。如2024上半年，國(guó)內(nèi)有超25家合成生物學(xué)企業(yè)完成融資。
紫杉醇作為最具抗癌活性的天然廣譜抗癌藥物之一，市場(chǎng)需求量大，生產(chǎn)方式依賴(lài)紅豆杉，產(chǎn)量較為有限。因此，1980年以來(lái)，許多科學(xué)家都投入到紫杉醇的合成研究中，希望解決紫杉醇的產(chǎn)量與綠色生產(chǎn)問(wèn)題。
截至目前，全球已有上百個(gè)科研團(tuán)隊(duì)研究紫杉醇的合成，且科學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出了11條不同的紫杉醇全合成路線(xiàn)。其中，國(guó)內(nèi)的李闖創(chuàng)課題組以最短路線(xiàn)（21步）完成了紫杉醇的不對(duì)稱(chēng)全合成。
不過(guò)，由于合成路線(xiàn)的步驟太多，合成效率太低，這些合成路線(xiàn)暫時(shí)還無(wú)法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化。如Baran團(tuán)隊(duì)的紫杉醇全合成路線(xiàn)需要24步，合成效率是0.001%。
2024年1月，《科學(xué)（Science）》期刊報(bào)道了閆建斌/雷曉光合作團(tuán)隊(duì)的最新研究成果：其成功發(fā)現(xiàn)了紫杉醇生物合成途徑中最具挑戰(zhàn)的未知酶，闡明了顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的植物含氧四元環(huán)結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制，建立了紫杉醇生產(chǎn)前體巴卡亭?Ⅲ的異源生物合成路線(xiàn)。
該研究成果解決了紫杉醇生物合成的世紀(jì)難題，突破了合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)紫杉醇綠色可持續(xù)生物制造的關(guān)鍵瓶頸，為利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)紫杉醇的綠色可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路。
據(jù)了解，南方制藥等企業(yè)目前主要通過(guò)化學(xué)合成法提取紫杉醇，這需要使用紅豆杉作為原料。而生物合成法可提高紫杉醇的產(chǎn)量、降低對(duì)自然資源（紅豆杉）的依賴(lài)。
毫無(wú)疑問(wèn)，生物合成紫杉醇落地后，將極大地影響明溪縣的紫杉烷類(lèi)化合物生產(chǎn)基地。
對(duì)于這一危機(jī)，明溪縣此前已發(fā)展藥用、材用和觀賞用的紅豆杉，可解決農(nóng)民的后顧之憂(yōu)。同時(shí)，明溪縣于2023年2月順利簽約核苷產(chǎn)研一體化項(xiàng)目，項(xiàng)目計(jì)劃投資1億元，建設(shè)合成生物學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)。
但對(duì)于紫杉醇產(chǎn)業(yè)，明溪縣尚未透露出具體的應(yīng)對(duì)舉措。不過(guò)，其或許可考慮引進(jìn)生物合成紫杉醇項(xiàng)目。據(jù)了解，閆建斌/雷曉光合作團(tuán)隊(duì)是在煙草植物中實(shí)現(xiàn)了紫杉醇生產(chǎn)前體 baccatin ?Ⅲ 的異源生物合成。而明溪縣擁有豐富的煙葉生產(chǎn)資源。根據(jù)官方信息，明溪縣胡坊鎮(zhèn)2024年擬種植煙葉1900畝，計(jì)劃收購(gòu)煙葉4400擔(dān)以上。
同時(shí)，明溪縣擁有豐富的紫杉醇生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，在危機(jī)來(lái)臨之際，其也擁有充足的動(dòng)力發(fā)展合成生物紫杉醇項(xiàng)目。
危險(xiǎn)也是機(jī)遇。至于未來(lái)具體如何演變，還需讓子彈飛一會(huì)兒。