文 | 動(dòng)脈網(wǎng)

近期曝光的“盜賣遺體案”無疑再次證明了資本的危險(xiǎn)性。根據(jù)公開報(bào)道，涉事公司非法購(gòu)買遺體，是為了生產(chǎn)“同種異體骨”等產(chǎn)品。

同種異體骨是一種骨缺損修復(fù)材料，用于治療超出骨骼自愈能力的骨缺損。在我國(guó)，每年有超600萬(wàn)骨缺損或功能障礙的患者，治療需求龐大。

據(jù)悉，治療骨缺損的修復(fù)材料可分為自體骨、天然骨修復(fù)材料和人工骨修復(fù)材料三大類。近年來，天然骨修復(fù)材料占據(jù)了我國(guó)骨科骨缺損修復(fù)材料行業(yè)三分之二的市場(chǎng)份額。其中，同種異體骨占天然骨修復(fù)材料90%以上的份額。

這意味著我國(guó)整個(gè)骨缺損修復(fù)材料市場(chǎng)中，同種異體骨占據(jù)約55%市場(chǎng)份額。

從來源上說，同種異體骨是取自死亡或被截肢的人體的骨組織。公開報(bào)道顯示，這些骨組織主要來自經(jīng)過嚴(yán)格篩選的捐獻(xiàn)者或從活體取下（比如一些截肢手術(shù)）。

需要說明的是，在醫(yī)療捐贈(zèng)（獻(xiàn)血、捐贈(zèng)器官等）方面，國(guó)內(nèi)的捐贈(zèng)意識(shí)一直不強(qiáng)。與歐美國(guó)家相比，中國(guó)的遺體和器官捐贈(zèng)文化尚未完全普及。截至今年5月，我國(guó)公民逝世后遺體器官捐獻(xiàn)累計(jì)達(dá)到5萬(wàn)余例。而這個(gè)數(shù)字，美國(guó)只需兩年即可達(dá)到。

同時(shí)，我國(guó)通過截肢等手術(shù)等獲取的骨組織也較為稀少。有醫(yī)生表示：“在國(guó)內(nèi)，手術(shù)中大量可以加工成同種異體骨的骨頭都被當(dāng)作醫(yī)療垃圾處理掉了。因?yàn)獒t(yī)院建立‘骨庫(kù)’需要走復(fù)雜的流程，個(gè)人需承擔(dān)繁瑣的額外勞動(dòng)，還要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，十分費(fèi)力不討好?！倍?，國(guó)內(nèi)的骨庫(kù)數(shù)量也較為稀少。

除此之外，剩下的骨組織就是其他來源渠道了。

臨床上，同種異體骨為什么占據(jù)主流？是否有其他可代替的產(chǎn)品？能否從資本角度直接削弱同種異體骨行業(yè)從業(yè)者的動(dòng)機(jī)，讓盜賣無利可圖，從而盡可能避免盜賣事件？

為什么同種異體骨占據(jù)主要市場(chǎng)？

骨缺損是指骨的結(jié)構(gòu)完整性被破壞，腫瘤、外傷、壞死、先天畸形等一系列疾病均可導(dǎo)致大體積的骨缺損產(chǎn)生。

對(duì)于較大體積的骨缺損（直徑大于 8mm），骨組織無法自愈。在臨床上，骨移植是治療骨缺損的主要方法。而骨移植使用的骨修復(fù)材料一直是世界性的難題。

1668年，動(dòng)物來源的異種骨被用于骨移植。不過，動(dòng)物來源的骨組織雖然具有良好的骨傳導(dǎo)能力，但也存在免疫排斥反應(yīng)、傳播疾病、延遲愈合、感染等風(fēng)險(xiǎn)。如今，相關(guān)企業(yè)已能通過高溫煅燒等方式去除免疫原性，但這也會(huì)導(dǎo)致生物可降解性下降，臨床應(yīng)用占比不高。

1820年，自體骨首次被用于骨移植。自體骨，即取自患者自身的骨組織，具有良好的生物相容性、優(yōu)異的骨傳導(dǎo)能力和骨誘導(dǎo)能力，在20世紀(jì)初就已得到廣泛應(yīng)用，目前已是臨床應(yīng)用的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

根據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：2017年我國(guó)自體骨的臨床使用比例約為62%，并呈持續(xù)下降趨勢(shì)；醫(yī)療技術(shù)水平更高的美國(guó)在2017年自體骨臨床使用比例為45.51%，也呈下降趨勢(shì)。

自體骨的應(yīng)用量持續(xù)減少，一方面是自體骨本身存在局限性，如其供應(yīng)量受患者自身骨骼的限制，有時(shí)無法滿足骨移植需求；取用自體骨需要額外的手術(shù)，會(huì)造成患者的額外失血與創(chuàng)傷，增加手術(shù)難度與復(fù)雜度；取骨部分存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。另一方面是因?yàn)楣切迯?fù)材料的發(fā)展，天然骨修復(fù)材料與人工骨修復(fù)材料快速應(yīng)用于臨床。

奧精醫(yī)療招股書顯示，2018年，天然骨修復(fù)材料已占據(jù)我國(guó)骨科骨缺損修復(fù)材料行業(yè)三分之二的市場(chǎng)份額。天然骨修復(fù)材料主要分為同種異體骨、異種骨、脫鈣骨基質(zhì)。

相較于自體骨，同種異體骨的來源更為廣泛，并保留了骨骼的自然結(jié)構(gòu)、形狀和強(qiáng)度，能夠促進(jìn)新骨生長(zhǎng)?；谶@些優(yōu)勢(shì)，同種異體骨已成為自體骨的有效替代品，2018年其在天然骨修復(fù)材料中的臨床應(yīng)用比例超90%。

但是，同種異體骨的來源始終存在法律與倫理問題。脫鈣骨基質(zhì)是取自同種異體骨，由膠原蛋白、非膠原蛋白、生長(zhǎng)因子、少量磷酸鈣及細(xì)胞碎片等組成的骨修復(fù)材料。該產(chǎn)品與同種異體骨一樣，來源有限且存在法律與倫理問題。另外，脫鈣骨基質(zhì)還存在機(jī)械強(qiáng)度差、批次間質(zhì)量差異大、免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)高等問題。

除了同種異體骨為代表的天然骨修復(fù)材料，人工骨修復(fù)材料也在高速發(fā)展。根據(jù)材料性質(zhì)，人工骨修復(fù)材料可分為金屬材料、無機(jī)非金屬材料、高分子材料、復(fù)合材料、組織工程材料等。

20世紀(jì)50年代開始，人工骨修復(fù)材料逐漸受到臨床關(guān)注，并從20世紀(jì)80年代開始得到快速發(fā)展。據(jù)悉，該時(shí)間節(jié)點(diǎn)之后，人工骨修復(fù)材料的仿生程度逐漸提高，出現(xiàn)了更豐富的材料，如多孔鈦及鈦合金、鈦鎳合金、鉭金屬等金屬材料；生物陶瓷、硫酸鈣骨水泥、生物玻璃等無機(jī)非金屬材料；膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖等高分子材料以及復(fù)合材料、組織工程材料。

隨著人工骨修復(fù)材料的技術(shù)水平和臨床效果不斷上升，其臨床應(yīng)用占比也持續(xù)提升。2018年，人工骨修復(fù)材料已占據(jù)我國(guó)骨科骨缺損修復(fù)材料行業(yè)約三分之一的市場(chǎng)份額，相關(guān)企業(yè)包括奧精醫(yī)療、瑞邦生物、九源基因、國(guó)納科技、貝奧路生物等國(guó)內(nèi)企業(yè)及百賽、Wright、強(qiáng)生等海外企業(yè)。

雖然人工骨修復(fù)材料行業(yè)在快速推進(jìn)，但截至目前，市場(chǎng)上仍未出現(xiàn)一種在臨床應(yīng)用療效方面可以取代自體骨的骨修復(fù)材料。如金屬材料存在可能產(chǎn)生毒副作用、對(duì)周圍組織形成磨損、可塑性差等問題；無機(jī)非金屬材料通常具有機(jī)械強(qiáng)度較差、不適用于承重部位、不利于新骨成長(zhǎng)等問題……

總的來看，現(xiàn)階段，同種異體骨仍是應(yīng)用最廣泛的骨科骨缺損修復(fù)材料。一方面，同種異體骨的臨床療效接近自體骨、臨床應(yīng)用歷史較長(zhǎng)（1880年以來）、醫(yī)生形成一定的使用習(xí)慣；另一方面，市場(chǎng)上未出現(xiàn)療效媲美自體骨的人工骨修復(fù)材料，且產(chǎn)品以人工骨修復(fù)材料為主的國(guó)外企業(yè)在市場(chǎng)推廣和臨床教育方面投入較小，未占據(jù)行業(yè)主導(dǎo)地位。

唯一值得慶幸的是，近幾年，市場(chǎng)上出現(xiàn)了高分子材料、復(fù)合材料、組織工程材料，讓媲美自體骨的人工骨修復(fù)材料出現(xiàn)成為可能。而隨著同種異體骨等天然骨修復(fù)材料暴露出來源問題，人工骨修復(fù)材料或?qū)⒓铀賾?yīng)用。

人工骨修復(fù)材料，取代同種異體骨的希望

通過上述分析可以看到，自體骨雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但供應(yīng)量小，難以滿足市場(chǎng)需求；同種異體骨為代表的天然骨修復(fù)材料雖有較好的臨床療效，但存在來源有限及法律和倫理問題；人工骨修復(fù)材料則在技術(shù)突破、高速發(fā)展的背景下，有望取代自體骨與同種異體骨。

行業(yè)也預(yù)計(jì)：隨著骨科骨缺損修復(fù)材料行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大、臨床應(yīng)用需求持續(xù)增加，預(yù)計(jì)人工骨修復(fù)材料的市場(chǎng)占有率將進(jìn)一步提高。

而行業(yè)對(duì)人工骨修復(fù)材料的信心，主要來自高分子材料、復(fù)合材料及組織工程材料的突破與發(fā)展。

● 一、高分子材料

高分子材料來源廣泛，既包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖等天然高分子材料，也包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等合成高分子材料。

近些年，醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展，已推動(dòng)多種醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展。如高分子瓣膜、可吸收縫合線、可降解支架等。

骨修復(fù)領(lǐng)域，高分子材料也得到快速應(yīng)用。例如，基于醫(yī)用高分子材料的良好生物相容性、骨傳導(dǎo)能力及可調(diào)節(jié)的理化特性和力學(xué)特性，其用于骨科植入物制造后，相關(guān)產(chǎn)品的機(jī)械強(qiáng)度、耐疲勞性、生物相容性等性能均得到一定程度的優(yōu)化。

以高分子材料PEEK為例，2022年，聚生醫(yī)療獲批了國(guó)內(nèi)首款醫(yī)用植入級(jí)PEEK材料。據(jù)悉，聚生醫(yī)療已圍繞PEEK材料開發(fā)出了PEEK顱骨修補(bǔ)系統(tǒng)。與傳統(tǒng)顱骨重建材料相比，使用PEEK材料進(jìn)行顱骨修補(bǔ)具有更低的并發(fā)癥以及更好的美觀效果。同時(shí)，基于CT或MRI的掃描數(shù)據(jù)，顱骨外科醫(yī)生還可利用CAD/CAM系統(tǒng)進(jìn)行個(gè)性化假體設(shè)計(jì)，從而設(shè)計(jì)出與患者顱骨精準(zhǔn)匹配的PEEK植入體。

目前，聚生醫(yī)療正圍繞骨修復(fù)領(lǐng)域持續(xù)開發(fā)新的PEEK材料植入產(chǎn)品，應(yīng)用范圍已從顱面修補(bǔ)拓展到四肢全部位的骨骼修復(fù)。

此外，工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2023年聯(lián)合開展生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥工作，將醫(yī)用高分子材料作為三大重點(diǎn)攻關(guān)方向之一。

根據(jù)公布的《生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥（第一批）入圍揭榜單位》，共有20家單位（高?；蚱髽I(yè)）揭榜攻關(guān)醫(yī)用高分子材料，包括北京化工大學(xué)、穩(wěn)健醫(yī)療、尼倫化學(xué)、阿邁特、華安生物、科惠醫(yī)療、琳盛高分子、華爾康等。

其中，琳盛高分子牽頭開展“醫(yī)用聚醚醚酮材料及其內(nèi)窺鏡、骨科植介入管棒產(chǎn)品的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目。截至目前，琳盛高分子研發(fā)的各種尺寸的單腔管、多腔管、特種材料管等產(chǎn)品已廣泛應(yīng)用于骨科、心血管、放射科、麻醉科等科室的植介入器械。

● 二、復(fù)合材料

復(fù)合材料由兩種或兩種以上材料復(fù)合而成，一般是指無機(jī)材料與高分子材料復(fù)合形成的材料。相較于單一成分材料，復(fù)合材料在微觀結(jié)構(gòu)、生物可降解性、生物活性等方面具有更優(yōu)良的性能。

現(xiàn)階段，衛(wèi)達(dá)生物、立心科學(xué)、佰傲再生等國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)已突破復(fù)合材料，并將其應(yīng)用于骨修復(fù)領(lǐng)域。

例如，2024年8月1日，衛(wèi)達(dá)生物自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首款棉花狀可吸收復(fù)合材料人工骨獲批上市。該產(chǎn)品由醫(yī)用級(jí)有機(jī)高分子與磷酸鈣鹽類復(fù)合而成，形成了白色柔性團(tuán)狀纖維，呈棉花狀，具有可塑性強(qiáng)、機(jī)械強(qiáng)度大、孔隙率高、可降解等優(yōu)勢(shì)。

此前，立心科學(xué)推出的可塑形吸收性骨修復(fù)材料（可吸收再生骨）于2023年2月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

據(jù)了解，可吸收再生骨采用的是“聚乳酸（PLA）+羥基磷灰石（HA）”材料組合。聚乳酸（PLA）疏水性較強(qiáng)，但成骨性能不理想，降解產(chǎn)物偏酸性，在體內(nèi)易引起無菌性炎癥；羥基磷灰石（HA）則具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，在降解過程中可釋放鈣離子促進(jìn)骨組織再生，但其機(jī)械性能較差、骨誘導(dǎo)效率偏低。

立心科學(xué)基于這兩種材料生成了軟硬適中的復(fù)合材料，并減少了材料降解后形成的羧基含量，控制環(huán)境酸性；再通過超分散技術(shù)，讓細(xì)小的羥基磷灰石顆粒均勻分散在聚乳酸材料中，不僅高效中和酸性物質(zhì)，還使羥基磷灰石降解時(shí)鈣離子緩釋，最終使得周圍組織液中鈣離子濃度相對(duì)平衡，利于成骨。

佰傲再生也推出了一種復(fù)合材料制成的骨修復(fù)產(chǎn)品——全國(guó)首款異種牛源性&透明質(zhì)酸骨填充材料。據(jù)悉，佰傲再生將透明質(zhì)酸與牛源性骨顆粒結(jié)合，研制出了具有優(yōu)異性能的骨填充材料。該材料在保留牛源性骨顆粒良好骨結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，利用透明質(zhì)酸的生物活性，提高了材料的生物相容性和骨再生效果，激發(fā)成骨因子的表達(dá)，賦予材料更高的親水性，極大的促進(jìn)了早期成骨。另外，透明質(zhì)酸還具有促進(jìn)傷口愈合、一定程度的抗炎等作用。

● 三、組織工程

組織工程是一門結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)，進(jìn)行體外或體內(nèi)組織或器官構(gòu)建的新興學(xué)科。

根據(jù)國(guó)際生物材料科學(xué)與工程學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)，組織工程被定義為：使用細(xì)胞、生物材料和合適的分子或物理因素，單獨(dú)或組合，修復(fù)或替換組織以改善臨床結(jié)果。

組織工程的核心要素主要是支架材料、種子細(xì)胞、生長(zhǎng)因子。據(jù)了解，復(fù)合材料及納米工程技術(shù)的發(fā)展，為組織工程材料的開發(fā)提供了理想的支架材料。而通過在理想的支架材料上復(fù)合種子細(xì)胞、生長(zhǎng)因子等能夠誘導(dǎo)和促進(jìn)骨組織修復(fù)的活性物質(zhì)，將有望產(chǎn)生臨床療效媲美自體骨的人工骨修復(fù)材料。

值得一提的是，組織工程三要素中，種子細(xì)胞在臨床應(yīng)用上受到較多政策限制；生長(zhǎng)因子在國(guó)外臨床應(yīng)用中曾產(chǎn)生部分問題。因此，人工骨修復(fù)材料的研發(fā)重點(diǎn)將是不斷優(yōu)化支架材料以及重點(diǎn)深入發(fā)展骨組織工程。

現(xiàn)階段，奧精醫(yī)療、復(fù)向醫(yī)療、華邁醫(yī)療、蘇生生物等企業(yè)已推出以組織工程材料制作的人工骨修復(fù)材料。

例如，奧精醫(yī)療自主研發(fā)的仿生礦化膠原骨修復(fù)材料，通過體外仿生礦化技術(shù)使Ⅰ型膠原蛋白及羥基磷灰石有序排列，從而形成成分及微觀結(jié)構(gòu)均與人體天然骨接近的人工骨修復(fù)材料。該種材料具有優(yōu)異的骨傳導(dǎo)性及引導(dǎo)骨再生能力，且免疫原性極低，無毒副作用，安全性較高。另外，該材料在植入體內(nèi)后能夠完全降解，降解速率與新骨再生速率一致。

諾普再生也推出了國(guó)內(nèi)首個(gè)完全自主研發(fā)的生物3D打印再生骨移植物。除了創(chuàng)新企業(yè)外，高校、醫(yī)院等科研單位也在推動(dòng)骨科組織工程材料發(fā)展。例如，2024年2月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院公開了一項(xiàng)骨科組織工程材料專利：摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復(fù)合材料制備方法與應(yīng)用。該專利以“摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復(fù)合材料”為支架結(jié)構(gòu)，有望為骨修復(fù)組織工程材料提供更為理想的支架結(jié)構(gòu)材料。

總的來看，盡管目前市場(chǎng)上仍未出現(xiàn)療效媲美自體骨的人工骨修復(fù)材料，但隨著高分子材料、復(fù)合材料、組織工程材料等技術(shù)的高速發(fā)展，預(yù)計(jì)人工骨修復(fù)材料的療效將逐漸接近甚至達(dá)到自體骨的療效，且其臨床風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥發(fā)生率等將小于同種異體骨，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)自體骨與同種異體骨的取代。