文 | 氨基觀察
創(chuàng)新藥世界，最不缺的就是顛覆的故事。
從百濟神州超越恒瑞醫(yī)藥，成了創(chuàng)新藥一哥，再到國產(chǎn)CAR-T、ADC的強勢崛起，顛覆不斷。
在創(chuàng)新藥陣營，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。這，可能才是顛覆的。
比如去年底橫空出世的百利天恒，以83以美元的交易總額，創(chuàng)下ADC全球第一大BD。人們詫異，四川一家小仿制藥企也能做出全球獨一份的管線？
再比如，最近被熱捧的香雪制藥，其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為首個上市的TCR-T。香雪制藥也從一個老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司，只是炒作下的暴漲來得快去得也快。
創(chuàng)新藥領(lǐng)域有很多不可思議的人、想法和技術(shù)，也還有一大堆炒作。正因此，割裂與顛覆感也與日俱增。
只不過，炒作歸炒作，行業(yè)歸行業(yè)，香雪制藥們到底是怎么煉成的？在這背后，我們又該如何看待“創(chuàng)新”？
01 創(chuàng)新藥最顛覆
當(dāng)創(chuàng)新成為產(chǎn)業(yè)主旋律，轉(zhuǎn)型成了所有傳統(tǒng)藥企的當(dāng)務(wù)之急。
然而，傳統(tǒng)與創(chuàng)新的對立，仿制與原創(chuàng)的鴻溝，大多數(shù)人認為，傳統(tǒng)藥企已經(jīng)掉隊，無論企業(yè)大小，包括老大哥恒瑞醫(yī)藥都難逃致命一問：一個做仿制藥的怎么做得出創(chuàng)新藥？
尤其是，2018年國產(chǎn)的PD-1的上市和兩大交易所對未盈利生物藥企的開口，整個資本和產(chǎn)業(yè)端，一起將創(chuàng)新藥行業(yè)推向最頂峰，創(chuàng)新藥領(lǐng)域一時風(fēng)光無兩，而傳統(tǒng)藥企一度成了最落寞的存在。
實際上，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，傳統(tǒng)藥企慢了一拍，但并不意味徹底失去機會。
因此，隨著時間的發(fā)展，一些大藥企的轉(zhuǎn)型，比如恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥與石藥集團等這些老牌勁旅，雖并非一帆風(fēng)順，但卻順理成章，因為他們有錢有人有資源。
顛覆則始于，百濟神州超越恒瑞，成了創(chuàng)新藥一哥。
2022年，前者的創(chuàng)新藥收入首度超過后者。這意味著，國內(nèi)創(chuàng)新藥市場的龍頭老大易主了。年輕的百濟神州，還在飆進，或許很快整體營收就將超越恒瑞醫(yī)藥。
一批biotech新面孔也開始嶄露頭角。比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領(lǐng)域，成立于2021年的舶望制藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，共同開發(fā)多款心血管siRNA藥物；
2020年成立的宜聯(lián)生物，則憑借其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達成合作。
新一代biotech的研發(fā)成果開始出現(xiàn)，在市場預(yù)料之中，因為它們本就是為創(chuàng)新而生。
真正的顛覆或許是，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。
前有2023年橫空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時美施貴寶。
這不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價的紀錄。
百利天恒是誰？在此之前，它的標(biāo)簽更多是“一家四川仿制藥企”。
后有A股新晉細胞療法龍頭香雪制藥，借著海外首款TCR-T療法上市的東風(fēng)，11個交易日漲幅達227.5%。
其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單，有望成為中國首款上市的TCR-T細胞治療藥物。
香雪制藥是誰？在此之前，它的標(biāo)簽更多是“抗感染中成藥企”。但這一次，香雪的邏輯變了，從一個老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司。
回過頭來看，香雪制藥們到底是怎么煉成的？
02 香雪們是怎么煉成的
先來看香雪制藥。
作為一家老牌中藥企業(yè)，它既沒有其他大藥企雄厚的體制內(nèi)資源，也沒有任性買買買的家底，一個靠中藥材和口服液的公司，是如何摘得首個國產(chǎn)TCR-T療法桂冠的？
故事還要從2012年說起。當(dāng)年，細胞免疫治療領(lǐng)域的大牛李懿回國，加入中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，建立了研究平臺，但仍需要找企業(yè)落地。
李懿在牛津大學(xué)創(chuàng)立的Avidex任職時，發(fā)明了TCR的引導(dǎo)進化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出了全球第一個人源高親和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向臨床的關(guān)卡。得益于這一關(guān)鍵技術(shù)突破，TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學(xué)孵化的一家早期生物技術(shù)公司發(fā)展為擁有多個臨床階段產(chǎn)品的公司。
回國后，在機緣巧合下，李懿結(jié)識了香雪制藥董事長王永輝，二人商定在香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，聯(lián)合建立實驗室。
從2013年開始，香雪制藥拉來以李懿和龔海平為首的科學(xué)家，這才有了后來做TCR-T的香雪生命科學(xué)。
在外界報道中，香雪制藥付出的代價是，5年1.8億資金用于TCR-T項目的推進。其中，TAEST16001進展最快，根據(jù)其在今年ASCO會上展示的壁報數(shù)據(jù)，截至2024年4月，8名受試者者入選TAEST16001的II期臨床試驗，最佳緩解率為50%，中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月。
從行業(yè)層面看，TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進全球首個TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科學(xué)，這三家的研發(fā)團隊在10多年前其實是一家，也就是李懿供職過的Avidex。
從這個角度來說，目前走在一線的幾款TCR-T產(chǎn)品，都只是當(dāng)時從學(xué)界轉(zhuǎn)化出來的幾項技術(shù)在不同的國家和企業(yè)同時走向落地。
所謂TCR-T，從機制看與CAR-T大同小異。而相比于CAR-T，TCR因為更類似于人體中的天然T細胞（CAR只是片段），不僅安全性更好，并且通過TCR-CD3復(fù)合物向胞內(nèi)傳遞刺激信號，因此，TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原，更能夠識別腫瘤內(nèi)部的抗原。也是因此，TCR-T更適合應(yīng)用于實體瘤治療。
即使是前景廣闊的領(lǐng)域，也需要實際成果來證明其價值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市，開啟了細胞治療的新時代。
TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒有真正在市場上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。
回到12年前，不是很多企業(yè)愿意拿出上億的資金，并且每年持續(xù)輸血，去押注一個未來不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價也不小，目前公司超過70%的負債率，與濟川藥業(yè)等同行20%左右的負債率相比，要高出不少。
再來看百利天恒。
其發(fā)展歷史可以追溯至1996年，做仿制藥起家。當(dāng)年百利天恒的前身百利藥業(yè)成立，在創(chuàng)始人朱義的帶領(lǐng)下，推出了首款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為大單品。
朱義的職業(yè)生涯也“不同尋常”，本科學(xué)的無線電，后來是復(fù)旦大學(xué)生物物理碩士、川大企業(yè)金融博士。做過房地產(chǎn)，成立百利藥業(yè)走仿制藥路線后，帶著銷售隊伍在一線拼殺。
而在藥品帶量采購、一致性評價等的影響下，公司仿制藥業(yè)務(wù)營收逐年下滑，虧損更是不斷加大。沒人會相信這樣的仿制藥企會在創(chuàng)新藥領(lǐng)域闖出名堂。以至于，其與BMS的交易宣布后，還有人問，百利天恒是誰？
而早在2008年，朱義已開始涉足創(chuàng)新藥。遺憾的是，折騰幾年后，多個項目全部宣告失敗。
但他并沒有放棄做創(chuàng)新藥，2014年，其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企——Systimmune.LTD，并組建研發(fā)團隊。
當(dāng)時，朱義寫了一份公司未來十年規(guī)劃的手稿：雙抗、多抗、ADC藥物。當(dāng)時，TDM1上市并未引起業(yè)界的關(guān)注，ADC藥物在美國正處于低谷，而他卻提出要去做雙抗ADC。
大家認為，單抗ADC毒性問題都暫時沒有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會更高。但朱義認為，技術(shù)問題是可以解決的，無非是需要時間和投入：如果出現(xiàn)了風(fēng)險，就去加強風(fēng)險承受能力；資源不夠，那就再去思考怎么把資源找回來。
2023年6月，百利天恒在ASCO會上匯報BL-B01D1的首個人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。
結(jié)果顯示，在可進行療效評估的139例患者中，中位隨訪4.1個月時，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。
正是這樣的數(shù)據(jù)，促成了其與BMS的合作。
03 撕掉“標(biāo)簽”
在市場眼中，中國仿制藥企轉(zhuǎn)型，真正順暢的路徑，或許只有一個。
那就是，做成一個巨無霸，在擁有非常多的資源之后，去并購一個已經(jīng)成型的創(chuàng)新藥體系，或者license in真正的創(chuàng)新藥，但絕大多數(shù)仿制藥企的體量都不夠。
而質(zhì)疑規(guī)模較小的傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型，最大的論據(jù)就是，國外新藥研制動輒耗時十年，花費十億美金，一個仿制藥企，一年利潤只有幾千萬人民幣，憑什么去做真正的創(chuàng)新藥？
客觀來說，這樣的質(zhì)疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式，增加了創(chuàng)新藥領(lǐng)域的割裂感和顛覆感。
比如，無論香雪制藥還是百利天恒，都讓我們看到，不入流的藥企，居然也能做出創(chuàng)新藥了。
不可否認，香雪制藥的股價大漲背后是一波基于預(yù)期的炒作，之后臨床結(jié)果如何，尚不可知，炒作的暴漲更是來得快去得也快。實際上，其臨床數(shù)據(jù)也遭到了部分業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑，比如樣本量為何這么少？8名患者又是如何篩選的？在海外樣本量增加的前提下又能否復(fù)現(xiàn)一樣亮眼的數(shù)據(jù)？
一切還有待時間的驗證。
百利天恒此前公布臨床數(shù)據(jù)后，也曾被質(zhì)疑。而當(dāng)其與BMS達成合作后，又被視作國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一匹“黑馬”。同樣是一款藥，在獲得大藥企背書后，市場的態(tài)度迅速發(fā)生轉(zhuǎn)變。
這背后，更多是“標(biāo)簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價值，不如看看是誰做的、誰投的、誰買的，基于這樣的“標(biāo)簽”更易得出新的、被認可的結(jié)論。
盡管誰做的、誰買的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無法違背行業(yè)的客觀規(guī)律；頂級的跨國藥企，也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。
或許，我們是時候去“標(biāo)簽”化思考，正確看待“創(chuàng)新”這件事了。
在所有領(lǐng)域，很多時候別人覺得做不到的事情，真正下定決心去做，也不一定有想象中那么困難。就像今年奧運會打破歐美人壟斷的運動員們，游泳界的潘展樂、網(wǎng)球queen鄭欽文等。
同樣的道理也適用于創(chuàng)新藥領(lǐng)域。這里沒有想當(dāng)然，也沒有不可能，更多是必然與偶然的結(jié)合。
回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯，當(dāng)下香雪制藥、百利天恒所呈現(xiàn)出來的成績，本質(zhì)上，更多的是10年前開始創(chuàng)新布局的一個結(jié)果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當(dāng)下的布局與投入。
無論biotech還是傳統(tǒng)大藥企、小藥企，沒有人能隨隨便便成功，既需要錢、人和策略，更需要前進與堅持。更何況，創(chuàng)新本就是一場發(fā)散性競爭。
藥品研發(fā)并沒有絕對的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線，沒人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。
因為，藥無定數(shù)。