文｜MedTrend醫(yī)趨勢

9月9日開盤，中國創(chuàng)新藥企康方生物股價(jià)即漲停。截至收盤，漲幅超15%。

消息面上，9月8日，一直備受腫瘤行業(yè)期待的康方生物/Summit的AK112–303（依沃西單抗）ivonescimab擊敗Keytruda的數(shù)據(jù)終于出爐了。

消息發(fā)布后，康方生物及其合作伙伴Summit Therapeutics都應(yīng)聲股價(jià)大漲。依沃西于今年5月24日獲批上市，據(jù)康方半年報(bào)顯示：在約一個(gè)月的銷售時(shí)間內(nèi)，依沃西實(shí)現(xiàn)了1.03億元的收入。

這項(xiàng)僅限中國的研究數(shù)據(jù)令人矚目，預(yù)示著PD-1/VEGF雙特異性抗體作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）新標(biāo)準(zhǔn)治療方案的潛力。

• 在康方針對(duì)中國未經(jīng)治療、PD-L1陽性的NSCLC患者進(jìn)行的3期HARMONi-2研究中，ivonescimab將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅降低了49%。這一數(shù)據(jù)在2024年世界肺癌大會(huì)上公布，具有很高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
• 與默沙東Keytruda相比，ivonescimab將患者無腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間延長了5.32個(gè)月，達(dá)到11.14個(gè)月。在HARMONi-2的關(guān)鍵亞組中，ivonescimab的無進(jìn)展生存期（PFS）改善幅度一致，包括鱗狀腫瘤患者（50%）、非鱗狀腫瘤患者（45%）、PD-L1高表達(dá)患者（TPS評(píng)分至少50%，52%）、PD-L1低表達(dá)患者（46%），以及腦轉(zhuǎn)移患者（45%）、非吸煙者（61%）以及當(dāng)前吸煙者（49%）和曾經(jīng)吸煙者（43%）。

“這些結(jié)果突顯了ivonescimab作為一線PD-L1陽性NSCLC新標(biāo)準(zhǔn)治療方案的潛力，”周彩存教授在WCLC大會(huì)上介紹了HARMONi-2的數(shù)據(jù)時(shí)表示。

• 周教授是國際肺癌研究協(xié)會(huì)的當(dāng)選主席，該協(xié)會(huì)是WCLC的組織者。

雙重靶向PD-1/L1和腫瘤血管的概念并不新鮮。但是其安全性問題尤為突出，比如肺出血風(fēng)險(xiǎn)增加，即咯血等。然而，在研究中，雙特異性抗體ivonescimab似乎沒有這些問題。

• HARMONi-2研究中ivonescimab組的出血發(fā)生率為14.7%，包括1%的3級(jí)，無更嚴(yán)重病例。Keytruda組的相應(yīng)比例為11.1%和0.5%。ivonescimab報(bào)告的3級(jí)出血病例實(shí)際上發(fā)生在非鱗狀患者中。

康方生物首席財(cái)務(wù)官王秉中博士將ivonescimab能夠在沒有嚴(yán)重出血問題的情況下發(fā)揮抗VEGF機(jī)制的能力歸因于兩個(gè)因素。

• 首先，雙特異性抗體的PD-1成分有助于將整個(gè)抗體錨定在腫瘤表面，而單獨(dú)的VEGF藥物會(huì)在血液中游離。
• 其次，康方專有的Tetrabody技術(shù)，可以產(chǎn)生具有四個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體，從而形成非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)“協(xié)同結(jié)合”，進(jìn)一步提高PD-1和VEGF的結(jié)合特異性。

但是，在ivonescimab成為新的癌癥免疫療法之王之前，當(dāng)前的試驗(yàn)中有幾個(gè)重要的考慮因素需要解答。

1、中國研究結(jié)果能否在歐美重復(fù)？

2、OS數(shù)據(jù)如何？ 

中國研究結(jié)果能否在歐美重復(fù)？

首先，HARMONi-2僅在中國進(jìn)行，因此可能無法支持向FDA提交申請(qǐng)，后者要求全球研究。但王秉中表示，康方生物在HARMONi - 2中沒有發(fā)現(xiàn)任何可能使依沃西單抗在中國的結(jié)果具有在全球3期研究中難以復(fù)制的因素。

Keytruda在HARMONi-2中的PFS表現(xiàn)為中位數(shù)5.82個(gè)月，與過去對(duì)該藥物的經(jīng)驗(yàn)大致一致。在3期KEYNOTE-042試驗(yàn)的中國擴(kuò)展部分中，一線PD-L1陽性NSCLC的Keytruda單藥治療顯示中位PFS為6.3個(gè)月，與全球試驗(yàn)人群的6.4個(gè)月相符。

與HARMONi-2相比，默沙東的這項(xiàng)研究及其中國部分招募了稍高比例的PD-L1高表達(dá)患者，這些患者通常對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)更好。王秉中承認(rèn)，亞洲NSCLC患者的預(yù)后往往比非亞洲患者好。

因此，中位PFS可能不是解釋ivonescimab療效的最佳方式。然而，他指出，至少與化療相比，PD-1/L1抑制劑的治療效果在亞洲和非亞洲患者之間往往相似。他引用2019年FDA發(fā)布的一項(xiàng)分析。這就是為什么與Keytruda相比，ivonescimab在降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)方面降低了49%，使康方充滿信心：這是在相同患者群體中ivonescimab與Keytruda之間的相對(duì)比較。

基于HARMONi-2的研究結(jié)果，康方的合作伙伴Summit計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)全球3期試驗(yàn)，將ivonescimab與Keytruda在一線PD-L1高表達(dá)NSCLC中進(jìn)行比較，Summit首席執(zhí)行官M(fèi)aky Zanganeh表示。“關(guān)鍵是愿意與Keytruda正面交鋒并取得優(yōu)勢；這需要勇氣，但別無選擇，”Summit執(zhí)行主席Bob Duggan表示。“我們將在四到五年的時(shí)間里悄悄趕上他們。”

然而，盡管ivonescimab的療效更好，但Keytruda與化療的各種組合已成為能夠耐受它們的患者的真正標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其是在PD-L1低表達(dá)或陰性疾病患者中，而非Keytruda單藥治療。

Summit正在進(jìn)行一項(xiàng)3期試驗(yàn)HARMONi-3，將ivonescimab與化療聯(lián)合用于一線鱗狀NSCLC，以Keytruda和化療作為對(duì)照。Summit之所以從鱗狀開始，“不是因?yàn)閷?duì)非鱗狀缺乏信心，而是對(duì)鱗狀患者群體的極高信心，”Summit首席商務(wù)與戰(zhàn)略官Dave Gancarz表示。ivonescimab目前的數(shù)據(jù)為其與Keytrxdc和化療的潛在對(duì)決奠定了良好的基礎(chǔ)，盡管ivonescimab無需單獨(dú)面對(duì)Keytruda-化療。

實(shí)際上，ivonescimab單藥在廣泛患者群體中的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.14個(gè)月，與Keytruda和化療在PD-L1高表達(dá)非鱗狀NSCLC患者中的11.1個(gè)月相當(dāng)，這一數(shù)據(jù)來自KEYNOTE-189試驗(yàn)的最新分析。這是一個(gè)很高的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镵eytruda和化療在PD-L1低表達(dá)或鱗狀患者中的中位PFS時(shí)間歷來明顯較短。然而，由于患者特征不同，這種跨試驗(yàn)比較應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。例如，在全球KEYNOTE-189試驗(yàn)中招募的日本患者亞組中，Keytruda-化療方案的中位PFS達(dá)到了16.5個(gè)月。 

OS（總生存期）數(shù)據(jù)如何？

其次，除了是一項(xiàng)單國研究外，HARMONi-2尚未報(bào)告ivonescimab是否能延長患者生命的數(shù)據(jù)。由于當(dāng)前PFS分析是在僅8.67個(gè)月的中位隨訪后進(jìn)行的，因此這一數(shù)據(jù)點(diǎn)尚不成熟。在KEYNOTE-042中，Keytruda顯示中位總生存期為16.7個(gè)月，中國擴(kuò)展部分為20.2個(gè)月。

而此前默沙東CMO正是針對(duì)這一點(diǎn)進(jìn)行了質(zhì)疑。

康方和Summit對(duì)于目前總生存期（OS）數(shù)據(jù)的狀況或其成熟度都保持沉默。但王秉中指出，PFS改善超過40%將使一些醫(yī)生對(duì)ivonescimab的實(shí)力有信心。由于Keytruda基于OS改善獲得了各種NSCLC適應(yīng)癥，ivonescimab可能需要OS結(jié)果來贏得FDA和醫(yī)生的認(rèn)可。

• 花旗分析師Yigal Nochomovitz博士在7月份對(duì)過去的研究進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，NSCLC免疫腫瘤試驗(yàn)中超過30%的PFS改善“非常有可能”轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)上顯著的OS益處?；ㄆ旆治鰩焀angbin Zhou在另一項(xiàng)計(jì)算中指出，當(dāng)后續(xù)治療可能模糊一線治療效果時(shí)，展示OS成果的挑戰(zhàn)，他認(rèn)為PFS優(yōu)勢約為40%可能會(huì)為ivonescimab帶來“臨床意義”的OS益處，且優(yōu)于20%。
• 默沙東此前曾嘗試通過與衛(wèi)材合作的VEGFR抑制劑Lenvima在一線PD-L1陽性NSCLC中改進(jìn)Keytruda。在3期LEAP-007試驗(yàn)中，這一組合使PFS顯著提高了22%，但與單獨(dú)使用Keytruda相比，可能導(dǎo)致OS減少了10%。

康方生物首席執(zhí)行官夏瑜博士在接受采訪時(shí)指出，不良副作用在Keytruda-Lenvima組合的OS負(fù)面結(jié)果中起了作用。一種藥物可能在縮小腫瘤方面有效，但毒性——以及患者能在多長時(shí)間內(nèi)繼續(xù)使用該藥物——在將抗腫瘤效果轉(zhuǎn)化為良好的OS方面非常重要。在HARMONi-2中，治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致ivonescimab組的停藥率為1.5%，死亡率為0.5%，而Keytruda組分別為3%和1%。在LEAP-007中，Keytruda-Lenvima的治療相關(guān)停藥率為29.1%，Keytrauer組為11.2%。 

打造“基石藥物”

康方的目標(biāo)是將ivonescimab打造成“下一代I-O基石藥物”，夏瑜表示。這家中國生物科技公司已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)ivonescimab與其他內(nèi)部分子的組合研究，包括其PD-1/CTLA-4雙特異性抗體cadonilimab和其CD47抗體ligufaliumab，并且已經(jīng)看到了可接受的安全性概況。

得益于中國HARMONi-A試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)，ivonescimab于今年5月在國內(nèi)獲得了初步批準(zhǔn)，作為與化療聯(lián)合用于先前治療的EGFR突變NSCLC的一部分。

與此同時(shí)，Summit正在進(jìn)行國際3期HARMONi試驗(yàn)，評(píng)估ivonescimab加化療在經(jīng)過第三代EGFR抑制劑（如阿斯利康的Tagrisso）治療后進(jìn)展的NSCLC患者中的應(yīng)用。該試驗(yàn)將包括符合描述的HARMONi-A患者。2022年底，Summit獲得了ivonescimab在美國、加拿大、歐洲和日本的權(quán)利。當(dāng)時(shí)，5億美元的首付款和高達(dá)50億美元的潛在交易額讓許多人感到震驚。

現(xiàn)在，隨著ivonescimab成為首個(gè)在頭對(duì)頭3期試驗(yàn)中擊敗Keytruda的藥物，Summit作為唯一擁有ivonescimab資產(chǎn)的公司，是否是管理該藥物以對(duì)抗去年創(chuàng)造了250億美元銷售額的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的最佳公司，這可能會(huì)引發(fā)質(zhì)疑?！霸诎倜踪惻苤校覀儸F(xiàn)在處于10米的位置，”Bob Duggan在接受采訪時(shí)說?！拔覀儗⒓铀伲皇菧p速。我們有資金和人才，他們和任何大型制藥公司一樣優(yōu)秀，甚至更好，我們?nèi)σ愿??！敝劣赟ummit是否會(huì)尋求大公司的幫助，Bob Duggan說：“我們將優(yōu)化患者利益，不需要資金。我們本質(zhì)上不需要合作伙伴，而需要專注于我們的業(yè)務(wù)?！?/p>