文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
一直以來，IL-17A靶點(diǎn)被視為自免藥物的重磅細(xì)分賽道，只是過去5年，這一賽道卻被進(jìn)口產(chǎn)品所壟斷。
近日，中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了兩款國產(chǎn)IL-17A單抗藥物，智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗上市，它們的適應(yīng)癥均為重度斑塊狀銀屑病。兩款同領(lǐng)域、同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥藥物一天之內(nèi)同時(shí)獲批，必將打破進(jìn)口藥品在IL-17A治療領(lǐng)域的獨(dú)占地位。
免疫領(lǐng)域是一個(gè)重磅藥物頻出的熱門賽道，圍繞相同靶點(diǎn)的競爭從來沒停止過。伴隨著國產(chǎn)新藥的獲批，以及近10款處于臨床3期國產(chǎn)藥物的蓄勢待發(fā)，未來這個(gè)細(xì)分市場將迎來MNC、Biotech和本土Pharma的三方對(duì)弈。
國產(chǎn)突圍意義重大
諾華司庫奇尤單抗在國內(nèi)銀屑病治療領(lǐng)域一枝獨(dú)秀的時(shí)代終將被打破。
銀屑病治療的核心目標(biāo)在于控制癥狀和提升患者的生活質(zhì)量，對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳的患者來說，靶向生物制劑治療成為一個(gè)更優(yōu)的選擇。經(jīng)過多年的發(fā)展，IL類抑制劑開始逐漸取代TNF-α成為主流用藥。特別是IL-17藥物已成為臨床上重要的治療方法。
IL-17代表藥物諾華的司庫奇尤單抗和禮來的依奇珠單抗在2023年全球銷售額分別達(dá)到49.8億美元和27.6億美元。
在國內(nèi)市場，司庫奇尤單抗在2018年獲批上市，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。依奇珠單抗緊隨其后，于2019年在國內(nèi)獲批。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，這兩款進(jìn)口藥物在國內(nèi)的銷售額從2022年的20.8億元和2.3億元，增長到2023年的27.5億元和3.7億元。
中國銀屑病市場的高速增長催生了IL-17單抗藥物的快速發(fā)展。
據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，國內(nèi)銀屑病藥物市場近些年呈現(xiàn)出快速增長勢頭，市場規(guī)模從2018年的6.04億美元迅速增長至2022年的14.36億美元，年復(fù)合增長率達(dá)24.2%。預(yù)計(jì)在未來幾年，這一市場規(guī)模還將繼續(xù)擴(kuò)大，到2025年有望達(dá)到32.55億美元。此外，生物類似藥在銀屑病藥物市場的份額也在穩(wěn)步提升，預(yù)計(jì)占比將從2021年的不足30%提升到2030年的超50%。
正是因?yàn)槭袌鰧?duì)這類藥物需求的不斷增長，以及IL-17靶點(diǎn)還存在治療腫瘤的想象空間，眾多藥企自然接踵而至。
今年7月，優(yōu)時(shí)比的比奇珠單抗在中國獲批，是全球首款針對(duì)IL-17A和IL-17F雙靶點(diǎn)的抑制劑，只是此次獲批的適應(yīng)癥為強(qiáng)直性脊柱炎，在國外獲批的銀屑病并未包含其中。緊接著便是智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗的獲批，國內(nèi)市場將正式迎來本土選手的參與。
從之前的臨床數(shù)據(jù)來看，賽立奇單抗在第12周時(shí)銀屑病患者PASI評(píng)分75的患者比例達(dá)到90.7%，PASI 90的患者比例為74.4%，且到52周時(shí)PASI 75/90應(yīng)答率穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率僅0.4%，顯示出長期療效的穩(wěn)定性。不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度或中度，最常見的包括上呼吸道感染、高脂血癥和注射部位反應(yīng)。
另一款獲批的夫那奇珠單抗，作為恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的IL-17A抑制劑，其臨床3期數(shù)據(jù)也顯示出對(duì)中重度斑塊狀銀屑病具有顯著的改善效果，且長期治療的安全性、耐受性良好。
對(duì)于兩款國產(chǎn)新藥來說，獲批只是開始，從之前公開的申報(bào)信息來看，它們的上市時(shí)間較計(jì)劃延后了一些，也就是說，接下來既要面對(duì)前有先發(fā)優(yōu)勢競爭對(duì)手的阻攔，還要面對(duì)后有多家“追兵”的困境。
多只黃雀在后，競爭持續(xù)加碼
扎堆立項(xiàng)，或?qū)ⅰ岸滤馈边@個(gè)細(xì)分賽道。
諾華司庫奇尤單抗在商業(yè)化層面的優(yōu)異表現(xiàn)，成功拉升了IL-17A靶點(diǎn)在銀屑病領(lǐng)域的關(guān)注度，引來了眾多參與者。
目前，國內(nèi)有四款進(jìn)口產(chǎn)品獲批，分別是諾華的司庫奇尤單抗，禮來的依奇珠單抗、協(xié)和麒麟的布羅利尤單抗，以及優(yōu)時(shí)比的比奇珠單抗，再加上新獲批的兩款國產(chǎn)新藥，競爭已然很激烈。只是在它們身后，還有10余家企業(yè)緊追不舍。
國內(nèi)部分研發(fā)進(jìn)度靠前的IL-17靶點(diǎn)藥物，據(jù)企業(yè)公開信息整理
包括康方生物、三生國健、麗珠醫(yī)藥、君實(shí)生物等多家藥企，它們的IL-17A單抗都處于臨床3期狀態(tài)。更為關(guān)鍵的是，進(jìn)口原研藥的專利即將到期，市場還會(huì)迎來一大批仿制藥的沖擊。
以司庫奇尤單抗為例，它在國內(nèi)的核心專利于2012年獲得，保護(hù)期將于2025年到期，依奇珠單抗的專利保護(hù)期也將在2026年到期。目前，已有石藥、百奧泰、博銳生物等藥企布局，其中百奧泰進(jìn)展最快，已推進(jìn)至臨床3期階段。
根據(jù)臨床信息可以推算出國內(nèi)藥企的新藥基本都?jí)涸谠兴帉＠狡谇?年左右的時(shí)間上市，整個(gè)窗口期并不長。他們不僅要解決如何同擁有先發(fā)優(yōu)勢對(duì)手的競爭問題，還要面臨后續(xù)仿制藥的沖擊。
“企業(yè)立項(xiàng)能力特別關(guān)鍵?！币晃煌顿Y人向動(dòng)脈網(wǎng)表示：“在當(dāng)前的大環(huán)境下，企業(yè)立項(xiàng)要么足夠快，能做到First in Class；要么足夠新，不僅能急臨床所需，而且能吸引MNC買單。同時(shí)市場規(guī)模還要有保證，只有市場足夠大，即使項(xiàng)目慢了一些或是對(duì)手多了一些，也能通過商業(yè)策略快速落地?！?/p>
只是站在國內(nèi)企業(yè)的角度來看，扎堆IL-17也是無奈之舉。
銀屑病生物制劑可以大致分為以TNF-a抑制劑(阿達(dá)木單抗)和IL-12/L-23抑制劑(烏司奴單抗)為代表的第一代藥物，以及包括IL-17通路抑制劑(司庫奇龍單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗、比美奇珠單抗)和IL-23p19抑制劑(古塞奇尤單抗、利生珠單抗)為代表的第二代藥物。
值得注意的是，在之前多個(gè)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，IL-17對(duì)比TNF-a、IL-12/L-23及IL-23p19都有極佳的成績。同時(shí)IL-17細(xì)胞因子家族中的IL-17A和IL-17F都和炎癥相關(guān)，因此既能做單靶也能做雙靶，還能和其他細(xì)胞因子組合雙靶。再加上IL-17在自免之外還能參與腫瘤治療，想象空間巨大，藥企自然趨之如騖。
從時(shí)間節(jié)點(diǎn)來看，隨著2015年~2019年間第二代藥物的陸續(xù)上市，MNC已經(jīng)打好了樣，成藥風(fēng)險(xiǎn)并不大，因此國內(nèi)藥企陸續(xù)上馬。只是如今IL-17堪比PD-1內(nèi)卷的狀態(tài)，未來商業(yè)化該如何去做也是個(gè)問題，或許能從司庫奇尤單抗的商業(yè)化道路上取得一些啟示。
司庫奇尤單抗的一馬當(dāng)先
國產(chǎn)IL-17A靶點(diǎn)藥物臨床數(shù)據(jù)與進(jìn)口藥物相當(dāng)，這奠定了競爭的基礎(chǔ)。
從臨床數(shù)據(jù)來看，用藥12周后，兩款新獲批的國產(chǎn)IL-17A單抗在有效性上與進(jìn)口藥物相當(dāng)，且在PASI75、PASI90等已披露的部分?jǐn)?shù)據(jù)上甚至優(yōu)于已上市進(jìn)口藥品（非頭對(duì)頭）。但臨床僅是一方面，還要綜合看待司庫奇尤單抗的競爭策略。
國內(nèi)獲批IL-17藥物臨床數(shù)據(jù)（非頭對(duì)頭），據(jù)公開信息整理
起效快是司庫奇尤單抗的一大特點(diǎn)，在與IL-12/IL-23抑制劑烏司奴單抗頭對(duì)頭的臨床3期CLEAR研究中，治療第1周時(shí)司庫奇尤單抗組患者的PASI 75應(yīng)答率即顯著優(yōu)于烏司奴單抗組，并在第2周時(shí)有顯著更高的PASI 90及IGA 0/1應(yīng)答率，第4周時(shí)有顯著更高的PASI 100應(yīng)答率。
因此，即便在與其他IL-23抑制劑如利生奇珠單抗、古塞奇尤單抗的頭對(duì)頭臨床中，長期療效層面弱于對(duì)手，司庫奇尤單抗依然能保有足夠的競爭力。另一方面，諾華也意識(shí)到司庫奇尤單抗在長期療效上的弱勢，采取了拓展適應(yīng)癥的策略。
司庫奇尤單抗自2015年1月獲美國FDA和歐洲批準(zhǔn)，用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者。一年后美國FDA又批準(zhǔn)其用于強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。之后又在2020年和2023年新增中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎兩項(xiàng)適應(yīng)癥。此外，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、肌腱病、風(fēng)濕性多肌痛癥這三項(xiàng)新適應(yīng)癥有望在2025年后逐年遞交上市申請(qǐng)。
正是有了全面的布局，自2015年司庫奇尤單抗上市后首年便實(shí)現(xiàn)全球銷售額2.61億美元，隨后保持高速增長。到了2023年，實(shí)現(xiàn)全球收入49.8億美元，其中在美國實(shí)現(xiàn)收入26.36億美元。與此同時(shí)，司庫奇尤單抗在國內(nèi)的商業(yè)化也取得了成功。
2019年，諾華公布了441位中國患者使用司庫奇尤單抗治療中至重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究。數(shù)據(jù)顯示近九成接受司庫奇尤單抗300毫克治療的患者在16周內(nèi)達(dá)到皮損清除或幾乎清除，且癥狀早在治療開始后第3周即得到迅速緩解。在療效和安全性方面甚至優(yōu)于部分國際臨床數(shù)據(jù)。
獲批上市之后，諾華并沒有將眼光局限于一、二線城市，反而開展“千縣無銀”項(xiàng)目，推動(dòng)市場下沉。僅在2023年上半年，就有超300家縣域醫(yī)院完成流調(diào)，獲得銀屑病專病門診授牌，并且?guī)椭?004位縣域皮膚科醫(yī)生獲得銀屑病基層診療能力提升培訓(xùn)證書。在這個(gè)過程中，諾華也完成了市場教育。此外，諾華借助醫(yī)保、醫(yī)聯(lián)體等持續(xù)拓展下沉渠道，提高了藥物可及性。
價(jià)格方面，司庫奇尤單抗于2019年4月在國內(nèi)上市，當(dāng)時(shí)價(jià)格為2998元/支；2020年司庫奇尤單抗納入國家醫(yī)保目錄，價(jià)格從2998元/支降至1188元/支。2023年司庫奇尤單抗又以870元/支的價(jià)格續(xù)約，價(jià)格進(jìn)一步下降。按此推算，司庫奇尤單抗年治療費(fèi)用約為35640元/年（導(dǎo)入期）、28512元/年（維持期）。為了提高藥物可及性，諾華還與高濟(jì)醫(yī)療合作推出過“一路挺你”福利項(xiàng)目，符合條件的患者可通過此項(xiàng)目對(duì)部分藥費(fèi)進(jìn)行返款。
正是依靠在立項(xiàng)、臨床策略、適應(yīng)癥拓展和商業(yè)化策略等多維度的組合拳，使得司庫奇尤單抗在國內(nèi)的銷售規(guī)模持續(xù)快速增長。
國產(chǎn)同類產(chǎn)品該如何突圍
摸著司庫奇尤單抗過河，或是國產(chǎn)同類產(chǎn)品的選擇。
以國內(nèi)獲批及在研的藥物為例，可以通過目前所展開的臨床試驗(yàn)來看他們的發(fā)展方向。可以看到除了銀屑病之外，強(qiáng)直性脊柱炎、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、狼瘡腎炎為主要研發(fā)適應(yīng)癥。
部分國內(nèi)IL-17臨床研究項(xiàng)目，數(shù)據(jù)源于clinicaltrials、國家藥審中心
國產(chǎn)IL-17為了做出差異化費(fèi)了不少功夫。智翔金泰的賽立奇單抗采用全人源IgG4類型抗體，親活力更高，活性更強(qiáng)。同一時(shí)間獲批的夫那奇珠單抗除了銀屑病之外，還布局了銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、格氏眼病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等多個(gè)適應(yīng)癥。
值得一提的是好幾家藥企布局的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，它主要分為強(qiáng)直性脊柱炎（AS））和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）。據(jù)一項(xiàng)國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，目前axSpA的成人患病率約為0.507%，預(yù)估國內(nèi)患者人數(shù)約600萬。只是這個(gè)細(xì)分賽道也將面臨TNF-α藥物及其仿制藥的競爭。
此外，作為首個(gè)國產(chǎn)IL-17A/F雙靶點(diǎn)藥物，麗珠醫(yī)藥和鑫康合生物的LZM012正在開展與司庫奇尤進(jìn)行頭對(duì)頭比對(duì)銀屑病療效的臨床3期試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為以第12周時(shí)達(dá)到銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）100的受試者比例（PASI100應(yīng)答率）。據(jù)藥審中心網(wǎng)站公布的信息，目前該研究已經(jīng)全部入組。
從發(fā)展態(tài)勢來看，提高患者依從性是銀屑病治療領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵，近幾年相關(guān)生物制劑也一直在改善給藥方案。以司庫奇尤單抗為例，國內(nèi)獲批時(shí)為預(yù)充式注射針，后升級(jí)為自感隨心筆，采用隱藏針頭設(shè)計(jì)，以期減少患者對(duì)注射藥物的焦慮。注射筆形式的出現(xiàn)契合了當(dāng)下給藥便捷化的潮流，減少了對(duì)患者精細(xì)動(dòng)作的要求，為患者提供了更優(yōu)質(zhì)的治療體驗(yàn)。
部分在研口服制劑，根據(jù)公開信息整理
另一方面，許多藥企也意識(shí)到注射畢竟不如口服簡單，因此開始研發(fā)口服制劑。如禮來的DC-806和DC-853就是針對(duì)IL-17A靶點(diǎn)的口服藥物，目前分別處于臨床2期和1期。國內(nèi)的成都先導(dǎo)也有所布局。不僅僅是IL家族，包括TYK2和PDE4在內(nèi)的小分子靶向藥，同樣在瞄向口服銀屑病領(lǐng)域，且進(jìn)度靠前，未來IL-17生物制劑也將面臨它們的挑戰(zhàn)。
總的來說，以IL-17為代表的國產(chǎn)自免市場即將迎來激烈的競爭，但參與者的表現(xiàn)卻暫時(shí)未能贏得市場的青睞，此次獲批的智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥在二級(jí)市場并未引起多少浪花。一方面司庫奇尤單抗的成功顯示出銀屑病藥物的推廣需要強(qiáng)大的渠道能力；另一方面，國產(chǎn)選手的蜂擁而至讓市場無法判斷究竟誰既有實(shí)實(shí)在在的臨床效果、還具有渠道優(yōu)勢，同時(shí)還具有靈活的定價(jià)策略及強(qiáng)大的商業(yè)化能力。
未來市場競爭的殘酷已經(jīng)是毋庸置疑的，誰能在這樣的環(huán)境下依靠自身綜合能力脫穎而出，我們拭目以待。