文 | 動脈網(wǎng)
一直以來，IL-17A靶點被視為自免藥物的重磅細分賽道，只是過去5年，這一賽道卻被進口產(chǎn)品所壟斷。
近日，中國國家藥監(jiān)局批準了兩款國產(chǎn)IL-17A單抗藥物，智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗上市，它們的適應癥均為重度斑塊狀銀屑病。兩款同領(lǐng)域、同靶點、同適應癥藥物一天之內(nèi)同時獲批，必將打破進口藥品在IL-17A治療領(lǐng)域的獨占地位。
免疫領(lǐng)域是一個重磅藥物頻出的熱門賽道，圍繞相同靶點的競爭從來沒停止過。伴隨著國產(chǎn)新藥的獲批，以及近10款處于臨床3期國產(chǎn)藥物的蓄勢待發(fā)，未來這個細分市場將迎來MNC、Biotech和本土Pharma的三方對弈。
國產(chǎn)突圍意義重大
諾華司庫奇尤單抗在國內(nèi)銀屑病治療領(lǐng)域一枝獨秀的時代終將被打破。
銀屑病治療的核心目標在于控制癥狀和提升患者的生活質(zhì)量，對于傳統(tǒng)藥物治療反應不佳的患者來說，靶向生物制劑治療成為一個更優(yōu)的選擇。經(jīng)過多年的發(fā)展，IL類抑制劑開始逐漸取代TNF-α成為主流用藥。特別是IL-17藥物已成為臨床上重要的治療方法。
IL-17代表藥物諾華的司庫奇尤單抗和禮來的依奇珠單抗在2023年全球銷售額分別達到49.8億美元和27.6億美元。
在國內(nèi)市場，司庫奇尤單抗在2018年獲批上市，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。依奇珠單抗緊隨其后，于2019年在國內(nèi)獲批。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，這兩款進口藥物在國內(nèi)的銷售額從2022年的20.8億元和2.3億元，增長到2023年的27.5億元和3.7億元。
中國銀屑病市場的高速增長催生了IL-17單抗藥物的快速發(fā)展。
據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，國內(nèi)銀屑病藥物市場近些年呈現(xiàn)出快速增長勢頭，市場規(guī)模從2018年的6.04億美元迅速增長至2022年的14.36億美元，年復合增長率達24.2%。預計在未來幾年，這一市場規(guī)模還將繼續(xù)擴大，到2025年有望達到32.55億美元。此外，生物類似藥在銀屑病藥物市場的份額也在穩(wěn)步提升，預計占比將從2021年的不足30%提升到2030年的超50%。
正是因為市場對這類藥物需求的不斷增長，以及IL-17靶點還存在治療腫瘤的想象空間，眾多藥企自然接踵而至。
今年7月，優(yōu)時比的比奇珠單抗在中國獲批，是全球首款針對IL-17A和IL-17F雙靶點的抑制劑，只是此次獲批的適應癥為強直性脊柱炎，在國外獲批的銀屑病并未包含其中。緊接著便是智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗的獲批，國內(nèi)市場將正式迎來本土選手的參與。
從之前的臨床數(shù)據(jù)來看，賽立奇單抗在第12周時銀屑病患者PASI評分75的患者比例達到90.7%，PASI 90的患者比例為74.4%，且到52周時PASI 75/90應答率穩(wěn)定，復發(fā)率僅0.4%，顯示出長期療效的穩(wěn)定性。不良反應大多數(shù)為輕度或中度，最常見的包括上呼吸道感染、高脂血癥和注射部位反應。
另一款獲批的夫那奇珠單抗，作為恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的IL-17A抑制劑，其臨床3期數(shù)據(jù)也顯示出對中重度斑塊狀銀屑病具有顯著的改善效果，且長期治療的安全性、耐受性良好。
對于兩款國產(chǎn)新藥來說，獲批只是開始，從之前公開的申報信息來看，它們的上市時間較計劃延后了一些，也就是說，接下來既要面對前有先發(fā)優(yōu)勢競爭對手的阻攔，還要面對后有多家“追兵”的困境。
多只黃雀在后，競爭持續(xù)加碼
扎堆立項，或?qū)ⅰ岸滤馈边@個細分賽道。
諾華司庫奇尤單抗在商業(yè)化層面的優(yōu)異表現(xiàn)，成功拉升了IL-17A靶點在銀屑病領(lǐng)域的關(guān)注度，引來了眾多參與者。
目前，國內(nèi)有四款進口產(chǎn)品獲批，分別是諾華的司庫奇尤單抗，禮來的依奇珠單抗、協(xié)和麒麟的布羅利尤單抗，以及優(yōu)時比的比奇珠單抗，再加上新獲批的兩款國產(chǎn)新藥，競爭已然很激烈。只是在它們身后，還有10余家企業(yè)緊追不舍。
國內(nèi)部分研發(fā)進度靠前的IL-17靶點藥物，據(jù)企業(yè)公開信息整理
包括康方生物、三生國健、麗珠醫(yī)藥、君實生物等多家藥企，它們的IL-17A單抗都處于臨床3期狀態(tài)。更為關(guān)鍵的是，進口原研藥的專利即將到期，市場還會迎來一大批仿制藥的沖擊。
以司庫奇尤單抗為例，它在國內(nèi)的核心專利于2012年獲得，保護期將于2025年到期，依奇珠單抗的專利保護期也將在2026年到期。目前，已有石藥、百奧泰、博銳生物等藥企布局，其中百奧泰進展最快，已推進至臨床3期階段。
根據(jù)臨床信息可以推算出國內(nèi)藥企的新藥基本都壓在原研藥專利到期前3年左右的時間上市，整個窗口期并不長。他們不僅要解決如何同擁有先發(fā)優(yōu)勢對手的競爭問題，還要面臨后續(xù)仿制藥的沖擊。
“企業(yè)立項能力特別關(guān)鍵?！币晃煌顿Y人向動脈網(wǎng)表示：“在當前的大環(huán)境下，企業(yè)立項要么足夠快，能做到First in Class；要么足夠新，不僅能急臨床所需，而且能吸引MNC買單。同時市場規(guī)模還要有保證，只有市場足夠大，即使項目慢了一些或是對手多了一些，也能通過商業(yè)策略快速落地?！?/p>
只是站在國內(nèi)企業(yè)的角度來看，扎堆IL-17也是無奈之舉。
銀屑病生物制劑可以大致分為以TNF-a抑制劑(阿達木單抗)和IL-12/L-23抑制劑(烏司奴單抗)為代表的第一代藥物，以及包括IL-17通路抑制劑(司庫奇龍單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗、比美奇珠單抗)和IL-23p19抑制劑(古塞奇尤單抗、利生珠單抗)為代表的第二代藥物。
值得注意的是，在之前多個頭對頭臨床試驗中，IL-17對比TNF-a、IL-12/L-23及IL-23p19都有極佳的成績。同時IL-17細胞因子家族中的IL-17A和IL-17F都和炎癥相關(guān)，因此既能做單靶也能做雙靶，還能和其他細胞因子組合雙靶。再加上IL-17在自免之外還能參與腫瘤治療，想象空間巨大，藥企自然趨之如騖。
從時間節(jié)點來看，隨著2015年~2019年間第二代藥物的陸續(xù)上市，MNC已經(jīng)打好了樣，成藥風險并不大，因此國內(nèi)藥企陸續(xù)上馬。只是如今IL-17堪比PD-1內(nèi)卷的狀態(tài)，未來商業(yè)化該如何去做也是個問題，或許能從司庫奇尤單抗的商業(yè)化道路上取得一些啟示。
司庫奇尤單抗的一馬當先
國產(chǎn)IL-17A靶點藥物臨床數(shù)據(jù)與進口藥物相當，這奠定了競爭的基礎。
從臨床數(shù)據(jù)來看，用藥12周后，兩款新獲批的國產(chǎn)IL-17A單抗在有效性上與進口藥物相當，且在PASI75、PASI90等已披露的部分數(shù)據(jù)上甚至優(yōu)于已上市進口藥品（非頭對頭）。但臨床僅是一方面，還要綜合看待司庫奇尤單抗的競爭策略。
國內(nèi)獲批IL-17藥物臨床數(shù)據(jù)（非頭對頭），據(jù)公開信息整理
起效快是司庫奇尤單抗的一大特點，在與IL-12/IL-23抑制劑烏司奴單抗頭對頭的臨床3期CLEAR研究中，治療第1周時司庫奇尤單抗組患者的PASI 75應答率即顯著優(yōu)于烏司奴單抗組，并在第2周時有顯著更高的PASI 90及IGA 0/1應答率，第4周時有顯著更高的PASI 100應答率。
因此，即便在與其他IL-23抑制劑如利生奇珠單抗、古塞奇尤單抗的頭對頭臨床中，長期療效層面弱于對手，司庫奇尤單抗依然能保有足夠的競爭力。另一方面，諾華也意識到司庫奇尤單抗在長期療效上的弱勢，采取了拓展適應癥的策略。
司庫奇尤單抗自2015年1月獲美國FDA和歐洲批準，用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者。一年后美國FDA又批準其用于強直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。之后又在2020年和2023年新增中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎兩項適應癥。此外，巨細胞動脈炎、肌腱病、風濕性多肌痛癥這三項新適應癥有望在2025年后逐年遞交上市申請。
正是有了全面的布局，自2015年司庫奇尤單抗上市后首年便實現(xiàn)全球銷售額2.61億美元，隨后保持高速增長。到了2023年，實現(xiàn)全球收入49.8億美元，其中在美國實現(xiàn)收入26.36億美元。與此同時，司庫奇尤單抗在國內(nèi)的商業(yè)化也取得了成功。
2019年，諾華公布了441位中國患者使用司庫奇尤單抗治療中至重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究。數(shù)據(jù)顯示近九成接受司庫奇尤單抗300毫克治療的患者在16周內(nèi)達到皮損清除或幾乎清除，且癥狀早在治療開始后第3周即得到迅速緩解。在療效和安全性方面甚至優(yōu)于部分國際臨床數(shù)據(jù)。
獲批上市之后，諾華并沒有將眼光局限于一、二線城市，反而開展“千縣無銀”項目，推動市場下沉。僅在2023年上半年，就有超300家縣域醫(yī)院完成流調(diào)，獲得銀屑病專病門診授牌，并且?guī)椭?004位縣域皮膚科醫(yī)生獲得銀屑病基層診療能力提升培訓證書。在這個過程中，諾華也完成了市場教育。此外，諾華借助醫(yī)保、醫(yī)聯(lián)體等持續(xù)拓展下沉渠道，提高了藥物可及性。
價格方面，司庫奇尤單抗于2019年4月在國內(nèi)上市，當時價格為2998元/支；2020年司庫奇尤單抗納入國家醫(yī)保目錄，價格從2998元/支降至1188元/支。2023年司庫奇尤單抗又以870元/支的價格續(xù)約，價格進一步下降。按此推算，司庫奇尤單抗年治療費用約為35640元/年（導入期）、28512元/年（維持期）。為了提高藥物可及性，諾華還與高濟醫(yī)療合作推出過“一路挺你”福利項目，符合條件的患者可通過此項目對部分藥費進行返款。
正是依靠在立項、臨床策略、適應癥拓展和商業(yè)化策略等多維度的組合拳，使得司庫奇尤單抗在國內(nèi)的銷售規(guī)模持續(xù)快速增長。
國產(chǎn)同類產(chǎn)品該如何突圍
摸著司庫奇尤單抗過河，或是國產(chǎn)同類產(chǎn)品的選擇。
以國內(nèi)獲批及在研的藥物為例，可以通過目前所展開的臨床試驗來看他們的發(fā)展方向?？梢钥吹匠算y屑病之外，強直性脊柱炎、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、狼瘡腎炎為主要研發(fā)適應癥。
部分國內(nèi)IL-17臨床研究項目，數(shù)據(jù)源于clinicaltrials、國家藥審中心
國產(chǎn)IL-17為了做出差異化費了不少功夫。智翔金泰的賽立奇單抗采用全人源IgG4類型抗體，親活力更高，活性更強。同一時間獲批的夫那奇珠單抗除了銀屑病之外，還布局了銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、格氏眼病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等多個適應癥。
值得一提的是好幾家藥企布局的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，它主要分為強直性脊柱炎（AS））和放射學陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）。據(jù)一項國內(nèi)流行病學調(diào)查研究結(jié)果顯示，目前axSpA的成人患病率約為0.507%，預估國內(nèi)患者人數(shù)約600萬。只是這個細分賽道也將面臨TNF-α藥物及其仿制藥的競爭。
此外，作為首個國產(chǎn)IL-17A/F雙靶點藥物，麗珠醫(yī)藥和鑫康合生物的LZM012正在開展與司庫奇尤進行頭對頭比對銀屑病療效的臨床3期試驗，主要終點為以第12周時達到銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（PASI）100的受試者比例（PASI100應答率）。據(jù)藥審中心網(wǎng)站公布的信息，目前該研究已經(jīng)全部入組。
從發(fā)展態(tài)勢來看，提高患者依從性是銀屑病治療領(lǐng)域的一個關(guān)鍵，近幾年相關(guān)生物制劑也一直在改善給藥方案。以司庫奇尤單抗為例，國內(nèi)獲批時為預充式注射針，后升級為自感隨心筆，采用隱藏針頭設計，以期減少患者對注射藥物的焦慮。注射筆形式的出現(xiàn)契合了當下給藥便捷化的潮流，減少了對患者精細動作的要求，為患者提供了更優(yōu)質(zhì)的治療體驗。
部分在研口服制劑，根據(jù)公開信息整理
另一方面，許多藥企也意識到注射畢竟不如口服簡單，因此開始研發(fā)口服制劑。如禮來的DC-806和DC-853就是針對IL-17A靶點的口服藥物，目前分別處于臨床2期和1期。國內(nèi)的成都先導也有所布局。不僅僅是IL家族，包括TYK2和PDE4在內(nèi)的小分子靶向藥，同樣在瞄向口服銀屑病領(lǐng)域，且進度靠前，未來IL-17生物制劑也將面臨它們的挑戰(zhàn)。
總的來說，以IL-17為代表的國產(chǎn)自免市場即將迎來激烈的競爭，但參與者的表現(xiàn)卻暫時未能贏得市場的青睞，此次獲批的智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥在二級市場并未引起多少浪花。一方面司庫奇尤單抗的成功顯示出銀屑病藥物的推廣需要強大的渠道能力；另一方面，國產(chǎn)選手的蜂擁而至讓市場無法判斷究竟誰既有實實在在的臨床效果、還具有渠道優(yōu)勢，同時還具有靈活的定價策略及強大的商業(yè)化能力。
未來市場競爭的殘酷已經(jīng)是毋庸置疑的，誰能在這樣的環(huán)境下依靠自身綜合能力脫穎而出，我們拭目以待。