文 | 氨基觀察
自2024年6月開始，全球所有關(guān)心艾滋病預(yù)防的學(xué)者，都把目光聚焦在吉利德的抗病毒藥物lenacapavir身上。
當(dāng)時(shí)，吉利德公布了lenacapavir開展的PURPOSE 1試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：
在頭對(duì)頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實(shí)現(xiàn)了0感染。
這意味著，在疫苗研發(fā)不利的情況下，lenacapavir有望以其預(yù)防超持久的特性，代替疫苗的預(yù)防作用。
當(dāng)然，PURPOSE1的試驗(yàn)結(jié)果是偶然還是必然？沒(méi)有人能給出答案。
但在9月份，吉利德繼續(xù)給出的PURPOSE 2試驗(yàn)數(shù)據(jù)，向外界表明必然的可能性更大。結(jié)果顯示：
Lenacapavir組99.9%的參與者沒(méi)有感染HIV，相較于安慰劑組感染風(fēng)險(xiǎn)下降了96%。
這或許預(yù)示著，人類高效預(yù)防艾滋病的時(shí)代，可能越來(lái)越近了。
/ 01 / 屢戰(zhàn)屢敗的疫苗
人類與艾滋病的斗爭(zhēng)，可以追溯到上世紀(jì)80年代。
1983年，來(lái)自美國(guó)、法國(guó)的兩位學(xué)者分別獨(dú)立分離出艾滋病的病原體HIV，也讓世人開始了解到這種邪惡的病毒。
艾滋病病毒會(huì)進(jìn)攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細(xì)胞。只是俘虜還不夠，HIV還會(huì)利用CD4細(xì)胞做自己的老巢，繁衍出無(wú)數(shù)病毒。
最終導(dǎo)致能夠發(fā)揮作用的CD4越來(lái)越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細(xì)菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念球菌感染，往往一場(chǎng)小感冒也能使得艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死。
雖然醫(yī)學(xué)界對(duì)于HIV已經(jīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，但目前關(guān)于HIV的防治仍具有較大挑戰(zhàn)：藥物仍不能治愈HIV，疫苗一直沒(méi)能面世。
1984年，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)瑪格理特·海克勒在一場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上宣布，HIV是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂(lè)觀預(yù)測(cè)疫苗在兩年內(nèi)就能面世。
然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費(fèi)用、近百款疫苗，皆未能取得成功。
沒(méi)辦法，HIV太過(guò)原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無(wú)限的變異可能，這也導(dǎo)致了疫苗入局者需要面對(duì)重重挑戰(zhàn)。
去年1月份，在大型3期臨床失利之后，強(qiáng)生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運(yùn)作。在全球HIV疫苗攻堅(jiān)戰(zhàn)中，又一位強(qiáng)力選手接近退出。這似乎也在告訴市場(chǎng)，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎之又慎。
/ 02 / 另一種可能
當(dāng)然，要想預(yù)防艾滋病，并不只有靠疫苗，抗病毒藥物也能起到類似的效果。
30多年來(lái)，口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性，直接扭轉(zhuǎn)了艾滋病毒流行最初的悲慘進(jìn)程。
就目前而言，不管是暴露前的“預(yù)防”，還是暴露后的“阻斷”，都有了明確的指南。
例如，對(duì)于HIV陰性個(gè)體，推薦的暴露后預(yù)防方案，包括在HIV暴露后72小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用兩種或三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。
不過(guò)，依從性是暴露后預(yù)防的極大挑戰(zhàn)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露后預(yù)防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。
也就是說(shuō)，雖然大部分個(gè)體在暴露后會(huì)想到阻斷療法，但真正堅(jiān)持到療程結(jié)束的個(gè)體不到6成。
這種情況下，在暴露前持續(xù)用藥，更是不大現(xiàn)實(shí)。這無(wú)疑給艾滋病的防治工作帶來(lái)了挑戰(zhàn)。
而之所以存在這一問(wèn)題，核心在于該治療方案需要每日用藥，一方面繁瑣會(huì)造成忘記用藥，導(dǎo)致阻斷中止；另一方面則是因?yàn)轭l繁給藥帶來(lái)的副作用問(wèn)題導(dǎo)致停藥。
綜合因素導(dǎo)致，市場(chǎng)對(duì)于更長(zhǎng)效的HIV藥物有著極為迫切的需求。也正因此，市場(chǎng)對(duì)于lenacapavir有所期待。
如今，隨著2項(xiàng)3期臨床數(shù)據(jù)的公布，一步步驗(yàn)證著lenacapavir的潛力。
PURPOSE 1試驗(yàn)，在南非和烏干達(dá)招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對(duì)照組為每日口服PrEP藥物Descovy或Truvada。
最終結(jié)果顯示，在lenacapavir組的2000多名女性中，在試驗(yàn)期間沒(méi)有發(fā)生感染，而Descovy組的發(fā)病率為每100人年2.02例，Truvada組為1.69例。
也就是說(shuō)，每年2針的情況下，lenacapavir能夠?qū)崿F(xiàn)艾滋病0感染。而PURPOSE 2試驗(yàn)則是PURPOSE 1試驗(yàn)的補(bǔ)充，納入的受試者群體更豐富。
在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國(guó)和美國(guó)等國(guó)家，PURPOSE 2試驗(yàn)納入了男性行為者、跨性別男性和女性群體。
雖然lenacapavir組有2名患者感染艾滋病，但總體而言相較于對(duì)照組依然降低了96%的風(fēng)險(xiǎn)。
這也預(yù)示著，lenacapavir確實(shí)有兩把刷子。
/ 03 / 潛在的“游戲規(guī)則改變者”
“令人興奮的HIV預(yù)防游戲規(guī)則改變者”。
隨著PURPOSE 2試驗(yàn)結(jié)果的公布，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授Ethel Weld表示。
確實(shí)，lenacapavir具有很高的療效，降低了個(gè)人一生中為保護(hù)自己而必須做的事情，更接近其他預(yù)防范式（如疫苗接種）的領(lǐng)域。
當(dāng)然，lenacapavir能否成為真正的游戲規(guī)則改變者，還不得而知。一方面，lenacapavir預(yù)防艾滋病的適應(yīng)癥，需要獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。
按照吉利德的說(shuō)法，這兩項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將用于支持一系列全球監(jiān)管申報(bào)，預(yù)計(jì)申請(qǐng)將于2024 年底開始，如果順利獲批時(shí)間可能會(huì)在2025年。
不過(guò)，除了是否能夠順利獲得批準(zhǔn)，價(jià)格也將會(huì)是lenacapavir能否成為規(guī)則改變者的關(guān)鍵。目前，lenacapavir 在美國(guó)的HIV治療費(fèi)用為，首年4.2萬(wàn)美元，此后每年3.9萬(wàn)美元。而其專利保護(hù)還將持續(xù)近20年之久。
對(duì)于欠發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)，患者顯然難以負(fù)擔(dān)這樣高額的費(fèi)用。根據(jù)第24屆國(guó)際艾滋病大會(huì)上提交的一項(xiàng)分析，南非每位患者的PrEP藥物費(fèi)用需要低于每年54美元才能負(fù)擔(dān)得起。
而lenacapavir 的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，口服PrEP因?yàn)閷＠呀?jīng)到期因素，每月的費(fèi)用可能不到4美元。巨大的差距面前，lenacapavir能否如期惠及更多高危人群還有待觀察。
因此，海外各界人士呼吁吉利德降低最新長(zhǎng)效針劑lenacapavir價(jià)格，在富裕國(guó)家推出的同時(shí)，也要保證低收入和中等收入國(guó)家的HIV感染者或高風(fēng)險(xiǎn)人群能同步獲得lenacapavir，比如通過(guò)藥品專利共享池合作，許可生產(chǎn)仿制藥。
吉利德公司發(fā)言人此前表示，公司的戰(zhàn)略是向最需要的國(guó)家提供高質(zhì)量、低成本的lenacapavir。
或許，未來(lái)我們會(huì)見證一個(gè)游戲規(guī)則改變者的誕生。